13-sedmična studija subhronične toksičnosti 2-(l-mentoksi)etanola kod F344 pacova Ⅲ

Diskusija

Do danas, JECFA je ocijenila 24 aroma, uključujući 2-(l-mentoksi) etanol, kao supstance strukturalno povezane s mentolom, i svi su navedeni kao "bez zabrinutosti za sigurnost" na trenutnim procijenjenim nivoima unosa1, 11. 2-(lMentoksi)etanol je klasifikovan u podgrupu alicikličnih alkohola ili etera i smatra se da je primarno konjugiran sa glukuronskom kiselinom, nakon čega slijedi izlučivanje urina1. Iako su oralne vrijednosti LD50 ovih tvari kod glodara relativno visoke, podaci iz studija toksičnosti ponovljenih doza ostaju ograničeni. 13-sedmična studija toksičnosti ponovljenih doza je otkrila da mentil pirolidon karboksilat (CAS br. 68127-22-0), jedinjenje strukturno povezano sa mentolom, može biti povezano sa povećanom relativnom težinom jetre i bubrega kod muškaraca i žena Wistar pacovi.

Cistanche dodatak dodatak za podršku bubrežnoj funkciji PhGs75% Ech 30% Act 12%

Akumulacija 2u-globulina u proksimalnim tubulima mužjaka pacova je također uočena pri dozi od 1,111 mg/kg TM/dan, a NOAEL je određen kao 109 mg/kg TM/dan1.U trenutnoj 13-sedmičnoj studiji subhronične toksičnosti 2-(l-mentoksi)etanola, nisu uočene toksikološke promjene u općem stanju, tjelesnoj težini i unosu hrane. Nakon hematološke procjene, uočili smo smanjenje HGB (96,6% na kontrolne srednje vrijednosti), HCT (96,3%), MCV (98,4%) i MCH (98,2%) i povećanje PLT (111%) kod muškaraca. 250 mg/kg grupe, za koje se smatralo da su toksikološki uticaji tretmana 2-(l-mentoksi)etanolom. I apsolutna (115% kod oba pola) i relativna (119% kod muškaraca i 111% kod žena) težine jetre su značajno povećane kod oba pola u grupama od 250 mg/kg. Iako nije bilo histopatoloških promjena u jetri, povećani su nivoi T-Chol u serumu (110% kod muškaraca i 121% kod žena) i TP (105% kod muškaraca) i smanjenje TG (60,1% kod žena) u 250 mg/kg grupe ukazuju na toksične promjene povezane s metabolizmom lipida i sintezom proteina u jetri. Smanjeni HGB i MCH i povišeni PLT, T-Chol i TP kod muškaraca i smanjeni TG i povećana apsolutna i relativna težina jetre kod oba spola su također otkriveni, sa statističkom značajnošću u 28-dnevnoj preliminarnoj studiji (podaci nisu prikazani ), potvrđujući da ovi izmijenjeni hematološki i serumski biohemijski parametri, kao i težina jetre, nisu bili slučajni, već efekti povezani s ispitivanom tvari. Nasuprot tome, značajno povećanje relativne težine jetre otkriveno u grupi muškaraca od 60 mg/kg u ovoj studiji nije bilo praćeno povećanjem apsolutne težine ili promjenama u srodnim biohemijskim parametrima, što sugerira da je ovo povećanje bila adaptivna promjena.

Tabela 2. Biohemijski podaci seruma za F344 pacove tretirane 2-(l-mentoksi)etanolom 13 sedmica

Smatra se da je značajno povećana apsolutna (120%) i relativna (118%) težina nadbubrežnih žlijezda u muškoj grupi od 250 mg/kg povezana sa ispitivanom hemikalijom. Nadalje, povećana apsolutna i relativna težina nadbubrežnih žlijezda kod oba spola pokazala je jasnu ovisnost o dozi u 28-dnevnoj preliminarnoj studiji (podaci nisu prikazani), što ukazuje na povezanost sa probnim hemijskim tretmanom. Iako bi hipertrofija nadbubrežne žlijezde mogla biti posljedica stresa, nije bilo nalaza koji bi ukazivali na stres, kao što je smanjeno povećanje tjelesne težine ili atrofija timusa i drugih limfoidnih organa, kako u sadašnjim tako iu preliminarnim studijama. Budući da možda neće biti histopatoloških promjena u nadbubrežnoj žlijezdi čak ni uz poremećenu proizvodnju glukokortikoida u slučajevima inhibicije enzima povezanih sa steroidogenezom12, ne može se isključiti mogućnost da je povećana težina nadbubrežne žlijezde toksičan nalaz. Nasuprot tome, povećana relativna težina slezene i testisa u grupi muškaraca od 250 mg/kg, koja nije uočena u preliminarnoj studiji, smatrana je toksikološki beznačajnom zbog odsustva histopatoloških lezija ili značajno povećane apsolutne težine. Slično, biohemija seruma je otkrila smanjenje A/G i povećanje Ca u oba spola, za koje se smatralo da nema toksikološki značaj, s obzirom da nisu otkrivene abnormalnosti u povezanim parametrima. Nadalje, smanjeni nivoi Bil i ALP kod oba spola i smanjeni AST i ALT kod žena bili su u suprotnosti s očekivanim toksičnim efektima i smatrani su da nisu značajni.

Tabela 3. Podaci o težini organa za F344 pacove tretirane 2-(l-mentoksi)etanolom 13 sedmica

Hronična nefropatija karakterizirana bazofilnim tubulima, hijalinom i fokalnom intersticijskom upalom uočena je sa statističkom značajnošću kod muškaraca iz svih liječenih grupa. Dodatno, povećana serumska Cre i apsolutna i relativna težina bubrega otkrivena je u grupama muškaraca od 60 i 250 mg/kg; ove promjene nisu primijećene u ženskim tretiranim grupama. U ovim slučajevima, stepen akumulacije eozinofilnih granula u proksimalnim tubularnim epitelnim ćelijama bio je povećan na način koji je očigledno dozno ovisan. Ove granule su imunohistohemijski potvrđene kao 2u-globulin, što ukazuje na pojavu 2u-globulinske nefropatije. 2u-globulini vezani za određene hemikalije, kao što je d-limonen, akumuliraju se u lizosomima i primećuju se u proksimalnim tubulima kao eozinofilne ili hijalinske granule9. Ova akumulacija može oštetiti epitelne stanice, što dovodi do kronične progresivne nefropatije i posljedične formacije tumora9. Stoga, iako NOAEL za 2-(l-mentoksi)etanol povezan sa 2u-globulinskom nefropatijom u bubrezima mužjaka pacova nije identificiran, ovaj tip nefropatije je navodno specifičan za mužjake pacova i stoga nije relevantan za procjenu rizika kod ljudi13. Povećan rizik od bubrežne insuficijencije posredovan putem mehanizama povezanih sa akumulacijom 2u-globulina je vrlo malo vjerojatan, jer ovaj protein nema kod ljudi14. Stoga se smatralo razumnim isključiti promjene povezane s kroničnom nefropatijom uočene kod muškaraca iz određivanja NOAEL.

U zaključku, sadašnja 13-sedmična studija subkronične toksičnosti pokazala je da je tretman sa 250 mg/kg t. ženke pacova F344. Na osnovu uočenih rezultata, NOAEL 2-(l-mentoksi)etanola je procijenjen kao 60 mg/kg TM/dan za oba spola.

Otkrivanje potencijala

Sukob interesa: Autori izjavljuju da ne postoji sukob interesa.

Priznanja: Ovu studiju je podržalo Ministarstvo zdravlja, rada i socijalne skrbi Japana. Autori zahvaljuju Ayako Saikawa i Yoshimi Komatsu na stručnoj tehničkoj pomoći u obradi histoloških materijala.

Reference

1. JECFA. Serija aditiva za hranu SZO: 60. Procjena sigurnosti određenih aditiva u hrani. 579–593. 2009.

2. Akagi J, Cho YM, Mizuta Y, Toyoda T i Ogawa K. Procjena subhronične toksičnosti 5-heksenil izotiocijanata, prirodno identične aromatične supstance iz Wasabia japonica, kod F344/DuCrj pacova. Food Chem Toxicol. 122: 80–{6}}. 2018. [Medline] [CrossRef]

3. Matsushita K, Toyoda T, Morikawa T i Ogawa K. 13-sedmična studija subhronične toksičnosti vanilin propilen glikol acetala kod F344 pacova. Food Chem Toxicol. 132: 110643. 2019. [Medline] [CrossRef]

4. Matsushita K, Toyoda T, Morikawa T, Takahashi M, Inoue K i Ogawa K. 13-sedmična studija subhronične toksičnosti 2-etilbutanala kod F344 pacova. Regul Toxicol Pharmacol. 100: 118–126. 2018. [Medline] [CrossRef]

5. Toyoda T, Cho YM, Matsushita K, Tachibana S, Senuma M, Akagi J i Ogawa K. 13-sedmična studija subhronične toksičnosti heksil acetata kod SD pacova. J Toxicol Pathol. 32: 205–212. 2019. [Medline] [CrossRef]

6. Akagi J, Cho YM, Mizuta Y, Tatebe C, Sato K i Ogawa K. Procjena subhronične toksičnosti izoeugenil metil etera kod F344/DuCrj pacova 13-sedmičnom oralnom primjenom. Regul Toxicol Pharmacol. 102: 34–39. 2019. [Medline] [CrossRef]

7. Ide T, Mizuta Y, Akagi J, Masumoto N, Sugimoto N, Sato K, Ogawa K i Cho YM. 90-dnevna studija toksičnosti ponovljenih oralnih doza četiri stereoizomera 2,4-dimetil- 4-feniltetrahidrofurana, sintetičke aromatične supstance, na F344 štakorima. Regul Toxicol Pharmacol. 114: 104664. 2020. [Medline] [CrossRef]

8. Furukawa S, Nagaike M i Ozaki K. Baze podataka za tehničke aspekte imunohistohemije. J Toxicol Pathol. 30: 79–107. 2017. [Medline] [CrossRef]

9. Seely JC, Hard GC i Blankenship B. Kidney. U: Boormanova patologija pacova, 2. izd. AW Suttie (ur.). Academic Press, London. 125–166. 2018.

10. Takanobu K, Aiso S, Umeda Y, Senoh H, Saito M, Katagiri T, Ikawa N, Ishikawa H, Mine T, Take M, Haresaku M, Matsumoto M i Fukushima S. [Pozadinski podaci o spontanim tumorima u F344 /DuCrlCrlj pacovi]. Sangyo Eiseigaku Zasshi. 57: 85–96. 2015. (na japanskom). [Medline] [CrossRef]

11. JECFA. Serija tehničkih izvještaja SZO: 891. Procjena određenih aditiva u hrani (Pedeset prvi izvještaj Zajedničkog odbora stručnjaka FAO/WHO za aditive u hrani). 111–118. 2000.

12. Wallig MA. Endokrini sistem. U: Osnovi toksikološke patologije, 3. izd. MA Wallig, WM Haschek, CG Rousseaux, B Bolon i BW Mahler (ur.). Academic Press, London. 565–624. 2018.

13. Swenberg JA. 2u-globulinska nefropatija: pregled uključenih ćelijskih i molekularnih mehanizama i njihove implikacije na procjenu rizika kod ljudi. Environ Health Perspect. 101 (Suppl 6): 39–44. 1993. [Medline] [CrossRef] 14. Greaves P. Urinary tract. U: Histopatologija pretkliničkih studija toksičnosti, 4. izd. Academic Press, London. 537–614. 2012.