Sistematski pregled mješovitih studija o kanabinoidima u upravljanju bihevioralnim, psihološkim i motoričkim simptomima neurokognitivnih poremećaja

Abstract

1. Cilj

Poduzeli smo ovaj sistematski pregled kako bismo utvrdili efikasnost i sigurnost lijekova na bazi kanabisa kao tretmana bihevioralnih, psiholoških i motoričkih simptoma povezanih s neurokognitivnim poremećajima.

2. Metode

Proveli smo sistematski pregled pod vodstvom PRISMA-e kako bismo identificirali studije koje koriste lijekove na bazi kanabisa za liječenje bihevioralnih, psiholoških i motoričkih simptoma među pojedincima s demencijom Alchajmerove bolesti (AD), Parkinsonove bolesti (PD) i Huntingtonove bolesti (HD). Razmatrali smo članke na engleskom jeziku koji daju originalne podatke o tri ili više učesnika, bez obzira na dizajn.

3. Nalazi

Identifikovali smo 25 studija koje obuhvataju period od 1991. do 2021. godine, koje se sastoje od 14 kontrolisanih studija, 5 pilot studija, 5 opservacionih studija i 1 serije slučajeva. U većini slučajeva, testirani kanabinoidi su bili dronabinol, cijeli kanabis i kanabidiol, a dijagnoze su uključivale AD (n=11), PD (n=11) ​​i HD (n=3) . Primarni ishodi bili su motorički simptomi (npr. diskinezija), poremećaj sna, kognicije, ravnoteža, tjelesna težina i pojava neželjenih događaja uzrokovanih liječenjem.

4. Zaključak

Narativni sažetak nalaza iz ograničenog broja studija u tom području naglašava očiglednu povezanost između proizvoda na bazi kanabidiola i olakšanja motoričkih simptoma kod HD i PD te očiglednu povezanost između sintetičkih kanabinoida i olakšanja od bihevioralnih i psiholoških simptoma demencije širom svijeta. AD, PD i HD. Ovi preliminarni zaključci mogli bi voditi korištenje biljnih naspram sintetičkih kanabinoida kao sigurnih, alternativnih tretmana za upravljanje neuropsihijatrijskim simptomima u neurokognitivno ranjivim populacijama pacijenata.

Kliknite ovdje da dobijete Cistancheove pogodnosti

Uvod

U općoj populaciji, rizik od Alchajmerove bolesti (AD) je 1 posto u dobi od 60 godina i udvostručuje se svakih 5 godina nakon toga (Alchajmerovo društvo Kanade 2010). Nacionalna studija zdravlja stanovništva o neurološkim stanjima procjenjuje da AD predstavlja godišnji zdravstveni sistem i troškove njegovatelja u ukupnom iznosu od 10,4 milijarde dolara, s očekivanim povećanjem od 60 posto do 2031. (Agencija za javno zdravlje Kanade 2014). Generalno, kućna njega i dugotrajna njega najviše doprinose direktnim troškovima; osim toga, porodični negovatelji doprinose značajnim troškovima (19,2 miliona neplaćenih sati njege u 2011. godini, a predviđa se da će se broj udvostručiti do 2031. godine).

Bihevioralni i psihološki simptomi demencije (BPSD) smatraju se najčešćim komplikacijama bilo koje vrste demencije, npr. čak 90 posto u većini tipova demencije i više od 95 posto u AD (Ikeda et al. 2004; Cerejeira et al. 2012). BPSD može pogoršati kognitivni pad i fizičku disfunkciju u ovoj grupi pacijenata (Mintzer et al. 1998), a jedan od najčešćih neuropsihijatrijskih simptoma (NPS) povezanih sa BPSD-om u AD je anksioznost (Benoit et al. 1999). Ostali simptomi uključuju agitaciju, agresiju, depresiju, apatiju, deluzije i halucinacije, kao i promjene u snu i apetitu (Cerejeira et al. 2012).

Uprkos učestalosti i ozbiljnosti BPSD-a, ne postoje jasne farmakoterapijske opcije. Nekoliko lijekova koji se koriste off-label imaju skromnu efikasnost i značajne povezane rizike, naglašavajući nezadovoljenu kliničku potrebu za BPSD (Ballard i Waite 2006). Neki autori sugeriraju da je najčešći BPSD u AD anksioznost, prisutna u više od 65 posto slučajeva BPSD (Benoit et al. 1999), što je dovelo do sugestije da anksioznost (a ne depresija, još jedan faktor rizika za AD) može biti bolji prediktor kognitivnog pada (Bierman et al. 2009). Farmakološki tretman BPSD-a, uključujući anksioznost, često se izvodi iz studija na mlađim grupama osoba sa anksioznošću, ali bez dijagnoze demencije (Baldwin et al. 2005). Opcije liječenja poremećaja raspoloženja i anksioznosti kod starijih osoba često uključuju antidepresive (npr. selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitore ponovne pohrane serotonina-noradrenalina) i benzodiazepine (Linden et al. 2004). Trenutni tretmani za BPSD uključuju SSRI, atipične antipsihotike, antipsihotike druge generacije, netriciklične antidepresive i benzodiazepine kratkog djelovanja (Tampi et al. 2016), ali odgovori na liječenje ovim lijekovima su različiti, a farmaceutski izbor ovisi više o prisutnost i ozbiljnost štetnih događaja (AE), a ne efikasnost odabranog lijeka. Neželjeni efekti mogu uključivati ​​povećan rizik od prijeloma kuka/padova, ubrzanog kognitivnog pada i smrti od cerebrovaskularnih događaja (Reus et al. 2016; Vigen et al. 2011; Tampi et al. 2016). Institut za sigurnu medikamentoznu praksu (ISMP) održava listu piva u kojoj su navedeni lijekovi koje treba izbjegavati kod starijih osoba zbog povećanog rizika od štetnih posljedica (American Geriatrics Society 2015). Na listi se nalaze benzodiazepini, triciklični antidepresivi i antipsihotici. Nadalje, pokazalo se da haloperidol i risperidon — dva od najčešće propisivanih antipsihotika za BPSD (De Deyn et al. 1999; Suh et al. 2006) — aktiviraju apoptotičke događaje u ćelijskim kulturama sisara i pogoršavaju ćelijsku smrt izazvanu AD srodni -amiloidni peptid (Wei et al. 2006).

Demenciju je teško liječiti zbog širine povezanih simptoma i često zahtijeva složenu polifarmaciju sa komplikovanim profilima AE. Potraga za terapijskom alternativom za kontrolu BPSD-a kod pacijenata s AD nedavno se okrenula izolatima iz biljke Cannabis sativa, npr. kanabinoidima (Liu et al. 2015.), od kojih neki obećavaju kao anksiolitici (Fusar-Poli et al. 2009.) i u liječenju depresije i bipolarnog poremećaja (Ashton et al. 2005). Povezana literatura je dvosmislena, ali postoji i sugestija da bi kanabinoidi mogli ublažiti depresiju koja je posljedica bolesti koja ograničava život, kao što su HIV, rak, multipla skleroza ili hepatitis C (Brunt et al. 2014). Međutim, nedostatak informacija zasnovanih na dokazima o sigurnosti, podnošljivosti i općoj djelotvornosti kanabinoida podstakao je nevoljnost među ljekarima da dozvole kanabis ili srodne ekstrakte za liječenje BPSD-a.

Dry CistancheiCistanche pilule

Kanabinoidi ispoljavaju svoje efekte u interakciji sa endokanabinoidnim sistemom (ECS), posebno kanabinoidnim 1 (CB1R) i kanabinoidnim 2 (CB2R) receptorima. CB1R su u izobilju locirani po cijelom tijelu sa izraženom ekspresijom u centralnom nervnom sistemu, dok su CB2R locirani perifernije u imunim ćelijama i tkivima (Lu i Mackie 2020). ECS je vitalni neuromodulatorni sistem povezan s nekoliko psihijatrijskih, neurodegenerativnih i motoričkih poremećaja kao što su šizofrenija, anoreksija, AD, Parkinsonova bolest (PD) i Huntingtonova bolest (HD) (Fernandez-Ruiz et al. 2015; Basavarajappa et al. 2017).

Rezultati pretkliničkih i kliničkih studija sugeriraju da je primjena kanabisa povezana s poboljšanjem BPSD-a (uključujući agitaciju i poremećaje spavanja) i upravljanjem težinom i bolom kod pacijenata s AD (Sherman et al. 2018). Iako je kanabis povezan s povećanim rizikom od euforije, pospanosti i psihoze, prethodna ispitivanja s pacijentima s AD pokazala su da se AE općenito dobro podnose u primijenjenim dozama (Sherman et al. 2018). Stoga se pažnja prebacuje na kanabinoide kao što je kanabidiol (CBD), koji ima blagotvorne efekte na mozak bez izazivanja 'visokog' povezanog s njegovim poznatijim i šire proučavanim kolegom Δ9 -tetrahidrokanabinolom (THC). Kako stanovništvo stari, poboljšanje kvaliteta života i nezavisnosti postaje sve važnije. Stoga je bolje razumijevanje toga kako kanabinoidi mogu imati koristi za pacijente s demencijom je ključno, ne samo za one koji su direktno uključeni, već na kraju i za naš sve opterećeniji zdravstveni sistem. U tu svrhu, odlučili smo da preduzmemo sistematski pregled zasnovan na dokazima kako bismo ispitali efikasnost i sigurnost CBM-a kao potencijalne opcije liječenja za BPSD. Pregled se fokusira na AD i uključuje PD i HD jer ova dva neurokognitivna poremećaja također imaju značajnu komponentu BPSD u svojoj kliničkoj prezentaciji (Cloak i Al Khalili 2021; Gelderblom et al. 2017).

Rezultati

1. Odabir studija

Od prvih 1950 identifikovanih članaka, 222 su ostala potencijalno kvalifikovana nakon uklanjanja duplikata i pregleda preostalih sažetaka. Konačno, 25 studija (Ahmed et al. 2015; Balash et al. 2017; Bruce et al. 2018; Carroll et al. 2004; Chagas et al. 2014a; Chagas et al. 2014b; Consroe et al. 1991; Curtis et al. 2009; Herrmann i drugi 2019; Lopez-Sendon Moreno i ostali 2016; Lotan i drugi 2014; Mahlberg i Walther 2007; Mesnage i drugi 2004; Shelef i drugi 2016; Shohet i ostali 2017; 2001; van den Elsen et al. 2015a; van den Elsen et al. 2015b; van den Elsen et al. 2017; Venderova et al. 2004; Volicer et al. 1997; Walther et al. 2006; Walther et al. 2011 Woodward et al. 2014. Zuardi et al. 2009.) ispunili su kriterije za uključivanje u pregled (Slika 1).

2. Karakteristike studija

Konačna recenzija uključivala je članke objavljene od 1991. do 2021. Većina (n=15) su bila randomizirana, kontrolirana ispitivanja, a postojala je i jedna retrospektivna kohortna studija. Preostalih devet studija uključivalo je otvorene pilot studije (n=5), ankete (n=3) i seriju slučajeva (n=1). Uključili smo poslednjih devet studija u naš narativni sažetak, iako ove vrste studija ne daju često pitanja o terapijskoj efikasnosti ili efektivnosti. Najčešće procjenjivani kanabinoidi su dronabinol (n=10), cijeli kanabis (n=5), kanabidiol (n=4), nabilon (n=3), nabiksimoli (n=2), i antagonisti kanabinoidnih receptora (SR 141716, SR 48692, SR 142801) (n=1). Studije su uključivale pacijente sa AD/demencijom (n=11), PD (n=11) i HD (n=3).

3. Rizik od pristrasnosti unutar studija

Na osnovu modificiranog alata za procjenu Downs and Black (MacLehose et al. 2000), maksimalni rezultat kontrolne liste je 28, pri čemu je 20–28 'dobar', 15-19 je 'pošteno', a 14 i ispod se smatra 'lošim' '. Ocjene kvaliteta označene za članke su 'dobrog' kvaliteta (n=12), 'pristojnog' kvaliteta (n=6) ​​i 'lošeg' kvaliteta (n =7). Unutar kategorija 'dobrog' do 'poštenog' kvaliteta, većina su bili ukršteni RCT-ovi (Ahmed et al. 2015; Carroll et al. 2004; Consroe et al. 1991; Curtis et al. 2009; Herrmann et al. 2019; Lopez- Sendon Moreno i ostali 2016; Sieradzan i ostali 2001; van den Elsen i ostali 2015b; Volicer et al. 1997; Walther et al. 2011; van der Hiel et al. 2017), jedan paralelni RCT (van der Leeuw et al. al. 2015), retrospektivna kohortna studija (Woodward et al. 2014). Iako takve studije obično ne pružaju informacije o terapijskoj efikasnosti ili djelotvornosti, identificirali smo nekoliko otvorenih pilot studija od 'dobrog' do 'poštenog' (Lotan et al. 2014; Shelef et al. 2016) i serije slučajeva 'dobrog' kvaliteta (Chagas et al. 2014b). Unutar kategorije 'lošeg' kvaliteta, dva su bila paralelna RCT (Chagas et al. 2014a; Mahlberg i Walther 2007), jedan je bio unakrsno RCT (Mesnage et al. 2004), a ostala četiri su uključivala istraživanja (Balash et al. 2017. ; Bruce et al. 2018; Venderova et al. 2004) i otvorena pilot studija (Shohet et al. 2017). Članci nisu dosljedno identificirali primarni ishod u uvodu ili metodama, većina je bila nedovoljno snažna, a postojali su zajednički metodološki problemi u više od polovine studija, uključujući nekoliko koje su objavile vrijednosti vjerovatnoće, nedostatak reprezentativnosti uzorka cijele populacije i nedostatak izvještavanja o usklađenosti intervencije ili pristrasnost mjerenja (ako studije nisu bile zaslijepljene, ovo bi moglo biti značajan faktor u bilo kojoj interpretaciji).

Cistanche suplementi

4. Kanabinoidi za Parkinsonovu bolest i Huntingtonovu bolest

Za one sa PD ili HD, fokus studija je obično bio na poboljšanju diskinezije ili koreje. Od njih, nijedna nije prijavila sigurnost kao primarni ishod, a samo jedna od studija PD je prijavila simptome demencije, mjerene pomoću Kratke psihijatrijske skale ocjenjivanja (BPRS), koja je prvobitno razvijena za procjenu domena simptoma u shizofreniji, ali je korištena u AD /klinička ispitivanja demencije (npr. (Sultzer et al. 2008)). Shvatili smo da nekoliko verzija BPRS mjeri iste stavke ocjene, ali može uključivati ​​više stavki od drugih. Verzija često nije precizirana u našem pregledu, ali pošto su sve studije zasnovane na procjenama koje koriste BPRS studije unutar osobe, smatrali smo da to neće utjecati na naše interpretacije. Ostali prijavljeni primarni ishodi uključivali su simptome PD (n=2), diskineziju (n=2), simptome poremećaja ponašanja u REM spavanju (RBD) (n=1), kašnjenje prije uključivanja (n=1), i Jedinstvena PD skala ocjenjivanja (UPDRS) diskinezija (n=1), motorna (n=2) ili ukupna (n=1) ​​ocjena. CBM je poboljšao nemotoričke simptome (uključujući smanjenje padova, depresije i bolova, uz promicanje sna) kod osoba s PD (Balash et al. 2017), dok je CBM pogoršao rezultate UPDRS, iako oni nisu dostigli značaj (Carroll et al. 2004) . Druga studija nije pronašla razliku u srednjim UPDRS rezultatima između tretiranih grupa (Chagas et al. 2014a). Međutim, dvije studije su ukazale na poboljšanje (smanjenje) u UPDRS rezultatu, uključujući motorne (ukočenost, tremor) i nemotorne (san, bol) simptome, uz upotrebu dimljenog (cijelog) kanabisa (Lotan et al. 2014; Shohet et al. 2017). Došlo je do smanjenja učestalosti događaja vezanih za RBD (Chagas et al. 2014a) i nižeg medijana M i Q chorea rezultata sa upotrebom CBD-a (Consroe et al. 1991). Nasuprot tome, nije bilo razlike u UHDRS ukupnom motoričkom rezultatu sa nabilonom, što je smanjilo ukupni rezultat diskinezije kod ispitanika (Curtis et al. 2009). Konačno, 'fer' kvalitetna, otvorena studija pokazala je da su četiri sedmice CBD-a poboljšale BPRS skor (poboljšani psihotični simptomi, bez ikakvog efekta na motoričke simptome) kod šest pacijenata sa PD (Zuardi et al. 2009).

5. Kanabinoidi za demenciju

Općenito, studije osoba s demencijom su prijavile BPSD, kao što su agitacija, poremećaj spavanja, odbijanje hrane i noćna motorička aktivnost. Sve studije demencije bile su fokusirane na osobe sa AD, iako je većina uključivala osobe sa mešovitom demencijom (npr. vaskularne ili frontotemporalne karakteristike). Dvije od ovih studija prijavile su AE, a dvije su izvijestile o Neuropsihijatrijskom inventaru (NPI) kao primarnom ishodu. Ostali prijavljeni primarni ishodi uključivali su noćnu aktivnost (n=1), kogniciju (na osnovu Mini-Mental State Examination; MMSE) (n=1), statičku ravnotežu (n=1) i tjelesna težina (n=1). Nekoliko (13 posto) studija uključivalo je pacijente sa HD (n=3), pri čemu je samo jedna prijavila primarni ishod odsustva ozbiljnih nuspojava (SAE; n=1), a druga dva su prijavila primarne ishode skale ozbiljnosti M i Q koreje (n=1) ​​i ukupnog motoričkog skora korištenjem Unified Huntingtonove skale ocjenjivanja bolesti (UHDRS), alata za procjenu kliničkih karakteristika i toka HD (n=1) . Preostale dvije studije uključivale su pacijente s demencijom i pacijente s kroničnim bolestima koji koriste medicinski kanabis. Četiri nedelje THC-a su smanjile rezultate NPI kod pacijenata sa AD (npr. deluzije, agresija, apatija i san) (Shelef et al. 2016), dok je druga studija pokazala da je THC smanjio NPI/NPS rezultate nakon 14 i 21 dana, ali rezultati nisu se razlikovale od placeba nakon 21-dana (van den Elsen et al. 2015a). Druga studija nije pronašla nikakvu razliku između grupe koja je primala dronabinol i placebo u odnosu na NPI/NPS rezultat (van den Elsen et al. 2015b). Dronabinol je povećao tjelesnu težinu (poboljšanje anoreksije i poremećaja ponašanja) (Volicer et al. 1997) i smanjio noćnu motoričku aktivnost od početne vrijednosti na 14 dana (Walther et al. 2006).

6. Sigurnost

Pet studija koristilo je CBD proizvode, a u dvije nisu uočene nuspojave (Chagas et al. 2014b; Zuardi et al. 2009), blage neželjene reakcije u jednoj (Carroll et al. 2004) i neželjene reakcije koje nisu prijavljene u jednoj (Chagas et al. 2014a). Peta studija je otkrila abnormalne laboratorijske rezultate kod više od 50 posto pacijenata (Consroe et al. 1991). Međutim, ovi rezultati su bili ograničeni na 12 od 70 obavljenih testova, a abnormalnosti nisu bile značajno izvan normalnih raspona. Nadalje, ove abnormalnosti nisu se poklopile sa subjektivnim izvještajima o nuspojavama kanabisa, jer nije bilo razlika u inventaru kada se uporedi CBD i placebo (Consroe et al. 1991). Na osnovu ovih rezultata, nismo mogli identificirati nikakvu definitivnu zabrinutost u pogledu sigurnosti proizvoda na bazi CBD-a za upotrebu kod demencije. Dok je prijavljen veliki broj blagih neželjenih efekata (ukupno 98), samo šest je verovatno bilo povezano sa dronabinolom; dva (umor, vrtoglavica) u nižoj dozi od 1,5 mg i četiri (umor, agitacija) u višoj dozi od 3,0 mg. Nadalje, nisu prijavljene značajne razlike u AE kod dronabinola u odnosu na placebo ni u jednom periodu unakrsne studije (Ahmed et al. 2015). Učesnici koji su primali dronabinol prijavili su slične nuspojave kao i oni koji su primali placebo, a rezultati epizodne memorije su se slično smanjili između grupa (van den Elsen et al. 2015a; van den Elsen et al. 2015b). Iako je prijavljeno nekoliko slučajeva odustajanja od AE, jedan od dva pacijenta koji su se povukli u jednom od ispitivanja učinio je to zbog opsežne upotrebe psihotropnih lijekova za spašavanje (van den Elsen et al. 2015b).

Cistanche tubulosa

7. Sažetak nalaza

Ovaj sistematski pregled rezimirao je dvadeset pet članaka koji istražuju CBM za liječenje neurokognitivnih poremećaja. Otkrili smo da su CBM formulacije koje sadrže veće koncentracije CBD-a povezane s poboljšanim motoričkim simptomima, kao što su diskinezija i koreja, povezani s HD i PD. Čini se da CBM s višom koncentracijom THC-a također pokazuje povezanost sa smanjenom ozbiljnošću BPSD-a, kao što su poremećaj sna i uznemirenost. Sve u svemu, činilo se da se CBM dobro toleriše, jer je pojava neželjenih efekata izazvanih tretmanom bila mala; međutim, CBM sa većim sadržajem THC-a mogao bi pogoršati početnu spoznaju. Ovi preliminarni zaključci mogli bi voditi korištenje biljnih naspram sintetičkih kanabinoida kao sigurnih, alternativnih tretmana za upravljanje neuropsihijatrijskim simptomima u neurokognitivno ranjivim populacijama pacijenata.

Zaključak

Naš sistematski pregled otkrio je mali broj studija u ovoj oblasti. Ovdje identificirani izvještaji već ukazuju na očiglednu povezanost između proizvoda baziranih na CBD-u i ublažavanja motoričkih simptoma kod HD i PD, te očiglednu povezanost između sintetičkih kanabinoida i olakšanja za BPSD (u sve tri dijagnoze). S obzirom na poznate sigurnosne probleme s tradicionalnijim farmakoterapijskim opcijama upravljanja, ovaj sažetak dostupnih dokaza može se koristiti za usmjeravanje liječnika o potencijalnoj diferencijalnoj koristi biljnih i sintetskih kanabinoida u liječenju problema koje neuropsihijatrijski simptomi izazivaju kod pacijenata s neurokognitivnom ranjivosti. . Prije nego što se može dati bilo kakva klinička preporuka, bit će bitno ponoviti neka randomizirana klinička ispitivanja.