Abstract

Zishen pilula, također poznata kao Tongguan pilula ili Zishen Tongguan pilula, prvi put je snimljena uLanshi Mizang(Lan Shi Mi Cang) za vrijeme dinastije Yuan. Sastoji se odPhellodendri Chinensis Cortex(Huangbo),Anemarrhenae Rhizoma(Zhimu), iCinnamomi Cortex(Rougui). Kao klasična formula, i danas se široko koristi u kliničkoj praksi. Stoga je neophodno pregledati najnoviji napredak istraživanja kako bi se pružile korisne reference za buduća istraživanja.

Nakon sortiranja i pregleda literature, došli smo do istraživanja omaterijalnu osnovuZishen pilule uglavnom uključujeevaluacija kvalitetai uticaj kompatibilnosti nain vivo distribucija aktivnih sastojaka. Sve u svemu, relevantne studije su i dalje ograničene i nedovoljno dubinske. Preporučuje se kombinovanje novih tehnika kao što susnimanje masenom spektrometrijomiciljni ribolov-da se sveobuhvatno analiziraju hemijski sastojci formule, čime se postavlja temelj za uspostavljanje racionalnih standarda kvaliteta.

Farmakološke studije su se fokusirale na bolesti kao što supijelonefritis, dijabetes, benigna hiperplazija prostate (BPH), ihronični prostatitis. Međutim, postoje problemi, uključujući varijacije u procesima pripreme uzoraka i sastava recepta, konvencionalne indikatore evaluacije i nedovoljnu mehaničku dubinu. Preporučuje se razjasniti ključne informacije klasične formule Zishen pilula i primijenitimulti-omicstehnologije za procjenu njegovih farmakoloških efekata, tako da se mehanizmi mogu jasno razjasniti.

Klinički, Zishen pilula je uglavnom indikovana zadisurija sa opstrukcijomuzrokovano unutrašnjim stvaranjem vlažne topline, iscrpljivanjem esencije i qi-ja i disfunkcijom qi transformacije, a često se koristi za hronične bolesti bubrega i sindrome vezane za mokraćni sistem. Međutim, kliničke studije su uglavnom zasnovane na slučajevima, a primjene se često kombiniraju s drugim terapijama. Preporučuje se izvođenje više visokokvalitetnih studija o Zishen piluli kao jedinstvenoj formuli, uključujući retrospektivne analize slučajeva i randomizirana kontrolirana ispitivanja (RCT), kako bi se razjasnilo njeno optimalno kliničko pozicioniranje.

Ključne riječi:Zishen Pill; hemijski sastojci; farmakološki efekti; klinička primjena; napredak istraživanja

 

Uvod

Zishen pilula, također poznata kao Tongguan pilula ili Zishen Tongguan pilula, prvi put je snimljena uLanshi Mizangnapisao Li Gao (Li Dongyuan) u dinastiji Yuan. Formula se sastoji od tri kineska ljekovita materijala:Huangbo (Phellodendri Chinensis Cortex), Zhimu (Anemarrhenae Rhizoma), iRougui (Cinnamomi Cortex) [1].

 

Cistanche Zishen pilula za mušku vitalnost i probleme s prostatom

Huangbo jeglavna biljka, čišćenje topline i sušenje vlage, te isušivanje vatre i detoksikaciju. Zhimu jezamjenik herb, uklanja toplotu i isuši vatru, hrani jin i vlaži suvoću. Ove dvije biljke imaju slična djelovanja i obično se koriste zajedno kako bi poboljšali učinaknjegujući jin i čišćenje topline, idreniranje vatre i detoksikaciju[2]. Rougui služi kaopomoćnik i kurir, zagrijavanje i toniziranje yanga, zagrijavanje i deblokadu kanala i igranje "protubalansne" uloge. Može i dopuniti vatru donjeg plamenika kako bi podržao či transformaciju i usmjerio bilje prema dolje da uđe u bubreg kako bi rastjerao patogene faktore [3]. Zajedno, tri biljke se dopunjuju i ispoljavaju kombinovani efekatnjeguje yin i tonizira bubrege, potiče mokrenje i deblokira prolaz [4].

Trenutno, Zishen pilula ostaje u širokoj upotrebi i jedna je od klasičnih formula koje se obično koriste u tradicionalnoj kineskoj medicini (TCM) za liječenjelin sindromiretencija urina (longbi). Pregled napretka istraživanja ove formule je od velikog značaja za njenu dalju primenu i razvoj. Prethodni naučnici su sumirali napredak njegovog istraživanja; međutim, uz kontinuirano obogaćivanje i produbljivanje istraživanja posljednjih godina, pojavila su se nova otkrića. Stoga je potrebno sastaviti i sumirati studije iz posljednjih godina kako bi se pružile reference za kliničku primjenu i razvoj formulacije ove klasične formule.

 

1. Hemijski sastojci

Sve u svemu, postoji relativno malo izvještaja o materijalnoj osnovi Zishen pilule [5]. U proteklih pet godina napredak u ovoj oblasti bio je ograničen. U kombinaciji sa aspektima koji nisu obuhvaćeni ranijim pregledima, nedavne studije uglavnom uključuju dva područja:

(1) Evaluacija kvaliteta

Zishen pilula se klinički koristi u oblicima kao što su vlasnički kineski lijekovi i bolnički preparati. Istraživanje evaluacije kvaliteta pomaže da se osigura sigurnost i učinkovitost kliničkih lijekova. Na osnovu toga, Zhang Chunling et al. [6] uspostavio je sveobuhvatnu kvalitativnu metodu evaluacije i metodu kvantitativne analize zasnovanu na tečnoj hromatografiji visokih performansi (HPLC) otiska prsta. Ukupno11 uobičajenih vrhovaidentifikovani u otisku prsta, išest konstituenata-neomangiferin, mangiferin, felodendrin, magnoflorin, jatrorizin i berberin-koristili su se za kvantitativnu evaluaciju.

Pored toga, neki naučnici su koristili tečnu hromatografiju ultra-visokih performansi-tandemsku masenu spektrometriju (UHPLC-MS/MS) da identifikujuosam potencijalnih markera kvaliteta (Q-markera)u Zishen Tongguan kapsulama [7], koje se mogu koristiti za kontrolu i evaluaciju kvaliteta. Drugi naučnici su uspostavili HPLC metod za određivanje efektivnih sastojaka-timosaponin BIIiberberin hidrohlorid-u ekstraktu Zishen pilule, i otkrio da je sadržaj ova dva sastojka najveći u70% frakcija eluiranja etanolom, što bi moglo pružiti reference za razvoj standarda kvaliteta ovog pripravka jedinjenja [8].

(2) Hemijski sastojci i studije kompatibilnosti

Zishen pilula ima jednostavnu strukturu kompatibilnosti. Biljni par Huangbo i Zhimu se obično koristi kao kombinacija koja se međusobno pojačava. Trenutno su istraživanja o hemijskim sastojcima ovog biljnog para relativno obilna. Liu Shun et al. [9] je pronašao i pregledao više baza podataka i dobio kandidate za aktivne molekule povezane s Huangboom i Zhimuom. Kvercetin, tetrahidropalmatin (kao što je navedeno u originalu) i kempferol rangirani su među najbolje kandidate po vrijednosti stepena, dajući osnovu za dalje istraživanje mehanizma biljnog para Huangbo-Zhimu.

Su Meng et al. [10] prvi je predvidio-putem mrežne farmakologije i molekularnog spajanja-toanhidroikaritinmože biti ključni protuupalni sastojak para Zhimu-Huangbo biljaka, a zatim ga kvantificirati pomoću LC-MS, navodeći njegov sadržaj kao18.04%u biljnom paru.

Budući da okruženje in vivo vrši složene utjecaje na kineske medicinske materijale, samo sastojci apsorbirani u krv mogu činiti materijalnu osnovu djelotvornosti. Neki naučnici su koristili zečeve kao eksperimentalne subjekte i primijenili UHPLC–kvadrupol–elektrostatičko polje orbitrapske masene spektrometrije visoke rezolucije za analizu sastojaka biljnog para Zhimu–Huangbo koje je apsorbirala krv. Otkrili su46 prototipnih sastojakaapsorbira u krv idevet metabolitaproizveden od berberina, palmatina, jatrorizina i mangiferina [11].

Patološka stanja mogu promijeniti in vivo ponašanje kineskih lijekova. Stoga su studije o sastojcima koji se apsorbiraju u krvi na patološkim modelnim životinjama posebno važni za dublju procjenu materijalne osnove djelotvornosti. Xu et al. [12] koristili su UHPLC–kvadrupol–vrijeme-of-flight MS za identifikaciju hemijskih sastojaka biljnog para Zhimu–Huangbo apsorbiranih u serum dijabetičkih štakora i otkrivenihsedam hemijskih sastojaka, uključujućijedan ksanton glikozidišest alkaloida. Pored toga, Cao et al. [13] uspostavili su UHPLC-linearnu kvadrupol-orbitrap MS metodu visoke rezolucije kako bi uporedili apsorbovane sastojke i metabolite u plazmi normalnih pacova i štakora sa dijabetesom tipa 2. Otkrili su da kategorije16 apsorbovanih sastojakai11 metabolitanisu pokazali nikakve razlike između normalnih i modelnih životinja, ali su farmakokinetička poređenja otkrila značajne razlike.

Dodavanje male količine Rouguija (Cinnamomi Cortex) biljnom paru Huangbo-Zhimu može poboljšati distribuciju aktivnih sastojakaphellodendrineitimosaponin AIIIu tkivima jetre, srca, slezine, pluća i bubrega pacova. Zaključuje se da ravnotežna kompatibilnost Rouguija može utjecati na transmembranski transport aktivnih sastojaka, čime se potiče apsorpcija i distribucija u tkivima i organima [14].

Sažimanjem i klasifikacijom hemijskih sastojaka navedenih u literaturi [6–14], glavne kategorije uključuju:

alkaloidi:magnoflorin, tetrahidroepiberberin (kao što je navedeno), felodendrin, 13-hidroksi-oksiberberin, palmatin, berberin, jatrorizin, koptizin (kao što je naveden) itd.;

organske kiseline:hlorogenska kiselina, 3-O-feruloilhinična kiselina, 5-O-feruloilkinska kiselina, itd.;

flavonoidi:mangiferin, izomangiferin, neomangiferin, itd.;

saponini:timosaponin BII, timosaponin AIII, timosaponin N, timosaponin C, timosaponin E1, itd.;

laktoni:limonin, itd.;

glikozidi:2-(p-hidroksifenil)etanol 1-O- -D-glukozid, itd.;

Ostalo:syringin, nyasol, itd.

 

2. Farmakološki efekti

2.1 Pijelonefritis

Pijelonefritis je česta zarazna bolest urinarnog sistema. Prema trajanju bolesti, može se podijeliti na akutni i kronični pijelonefritis [15]. Njegovi uzroci su složeni i uključuju opstrukciju urinarnog trakta, oslabljenu imunološku funkciju i nezdrave životne navike. Iako pijelonefritis ne uzrokuje direktnu smrt, odgođeno liječenje može dovesti do teških komplikacija koje ugrožavaju život i zdravlje.

Terapija antibioticima je glavni pristup liječenju, ali može doći do neželjenih reakcija. U tom kontekstu, TKM ima određene prednosti [16–17]. Prijavljeno je da Zishen pilula ima značajno protuupalno i antibakterijsko djelovanje. Može poboljšati imunološki odgovor sluznice mokraće, povećati nivoe sekretornog imunoglobulina A (SIgA) kod pacova, smanjiti adheziju i proliferaciju patogena u urinarnom traktu i značajno smanjiti nivoe interleukina (IL-4, IL-6, IL-10) u tkivima sluznice mokraće. Takođe može smanjiti upalne odgovore i ublažiti simptome pijelonefritisa smanjujući regulaciju receptora sličnih Tollu (TLR4, TLR5) i smanjenjem ekspresije nizvodnih proteina u mijeloidnom faktoru diferencijacije-NF-κB (MyD88-NF-κB) putu [18-19].

Na osnovu toga, posljednjih godina, neki naučnici su uspostavili model akutnog pijelonefritisa (AP) i koristili inflamatorne faktore kao što su IL-1, IL-1, faktor nekroze tumora- (TNF-), monocitni kemoatraktantni protein-1 (MCP-1) i hemokinski C ligand ZCL2 da bi istražili efekat Pill-a na indikator 2. AP upala. Rezultati su pokazali da formula može modulirati imunološki odgovor na inflamatorne faktore, ispoljiti protuupalno djelovanje i zaštititi bubrege i druge mokraćne organe putem dvosmjerne regulacije [4].

2.2 Dijabetes

Dijabetes je sistemski metabolički poremećaj karakteriziran uglavnom inzulinskom rezistencijom. Inzulinska rezistencija se manifestira kao smanjena osjetljivost ciljnih organa/tkiva inzulina (kao što su jetra, skeletni mišići i masno tkivo) na normalne nivoe bioloških efekata inzulina [20]. Kada dođe do inzulinske rezistencije jetre, disregulacija glukoneogeneze i sinteze glikogena dovodi do poremećaja metabolizma glukoze. Također pretjerano stimulira de novo lipogenezu, uzrokujući nakupljanje lipida u jetri i rezultirajući poremećajima metabolizma lipida [21].

Studies have shown that Zishen Pill can significantly reduce fasting blood glucose and the area under the curve (AUC) of the glucose tolerance test in spontaneous diabetic mouse models, increase fasting insulin levels, and reduce the insulin resistance index. Aktivira PI3K/Akt signalni put regulacijom uzvodnih faktora rasta i receptorskih tirozin kinaza (RTK). The PI3K/Akt pathway can phosphorylate glycogen synthase kinase 3 (GSK3) to inhibit its activity, thereby increasing the activity of glycogen synthase (GYS), a key factor for glycogen synthesis, and promoting glycogen synthesis. The PI3K/Akt pathway can also phosphorylate forkhead box protein O1 (FoxO1), promoting its export from the nucleus and terminating transcription, which upregulates glucokinase (GCK) expression. Katalitičko djelovanje GCK potiče aktivaciju glikogen sintaze, povećavajući sadržaj glikogena. U međuvremenu, smanjuje nivo glukoze-6-fosfataze (G6paze), inhibira glukoneogenezu i poboljšava metabolizam glukoze. Zishen Pill can also significantly reduce BMI and decrease serum triglyceride and total cholesterol levels in mice, improving obesity and lipid metabolism, thereby ameliorating insulin resistance and potentially treating type 2 diabetes [22–24].

Osim toga, tim Liu Tonghua istraživao je moguće mehanizme Zishen pilule u poboljšanju metabolizma glukoze i lipida kod db/db miševa iz perspektive funkcije crijevne barijere i funkcije skeletnih mišića. Rezultati su pokazali da je formula značajno poboljšala patološke promjene u skeletnim mišićima i ileumu, te značajno povećala ekspresiju proteina ocludin i zonula occludens-1 (ZO-1) u ileumu. Mehanizam može uključivati ​​poboljšanje metabolizma skeletnih mišića i povećanu osjetljivost na inzulin [25].

2.3 Dijabetička bolest bubrega (DKD)

DKD je i najčešća i najteža komplikacija dijabetesa i uobičajena sekundarna kronična bolest bubrega, koja u konačnici može dovesti do zatajenja bubrega. Upalna povreda je ključni faktor u njenom nastanku i razvoju [26–27].

Hiperglikemija može direktno inducirati ćelije da luče inflamatorne faktore i iniciraju piroptozu. Piroptotičke ćelije aktiviraju inflamasom NLRP3, pretvarajući IL-1 u zreli IL-1. Zajedno sa IL-18 inducira druge upalne citokine, aktivira imune ćelije i potiče regrutaciju, ubrzavajući upalu. NLRP3 je osnovni protein inflamasoma koji regrutuje protein nalik tačkicama povezan sa apoptozom koji sadrži CARD (ASC) i aktivira bioefekte inflamasoma. ASC aktivira kaspazu-1, čime potiče epitelno-mezenhimsku tranziciju (EMT) u bubrežnim tubularnim epitelnim ćelijama.

Zishen pilula može smanjiti ekspresiju NLRP3, ASC i kaspaze-1 u bubrežnim tkivima dijabetičkih miševa, što ukazuje da može inhibirati aktivaciju NLRP3 inflamasoma. Ovo može biti glavni mehanizam kojim supresira piroptozu i EMT u DKD bubrežnim tubularnim epitelnim ćelijama [28–29].

Osim toga, autori su koristili mrežnu farmakologiju da istraže ključne ciljeve Zishen pilule u poboljšanju DKD, odabrane PI3K-Akt i p38 MAPK signalne puteve kao glavne puteve povezane s upalom, i proveli in vivo eksperimentalnu validaciju. Rezultati su pokazali da Zishen pilula značajno inhibira prekomjerno oslobađanje upalnih citokina kao što su IL-1, IL-6, TNF- i MCP-1 kod db/db miševa i smanjuje p38 MAPK i PI3K-Akt signalne puteve [30].

2.4 Benigna hiperplazija prostate (BPH)

BHP je hiperplastična bolest žljezdanih i stromalnih stanica uzrokovana više faktora, uključujući spolne hormone, citokine i upalu [31]. Njegova patogeneza se uglavnom odnosi na disregulaciju više faktora rasta i smanjenu apoptozu.

Hemokinski ligandi CCL3 i CCL5 mogu regrutirati leukocite na mjesta upale i inducirati leukocite da proizvode vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) i epidermalni faktor rasta (EGF). VEGF je ključni pokretač angiogeneze i vaskularne permeabilnosti. EGF funkcionira tako što se vezuje za svoj specifični receptor EGFR, stimulira rast epitelnih stanica prostate i učestvuje u patogenezi BPH. Zishen pilula može ispoljiti trajne anti-VEGF efekte i smanjiti ekspresiju CCL3 i CCL5, što može biti važan mehanizam za poboljšanje BPH [32].

Infiltracija T limfocita, B limfocita i makrofaga u tkivu prostate može se oduprijeti invaziji štetnih kemikalija i patogena. Ove ćelije održavaju hronični imunitet oslobađanjem proinflamatornih citokina, vodeći epitelne ćelije da proizvode ciklooksigenazu-2 (COX-2). Štaviše, same ćelije prostate mogu osloboditi COX-2 i 5-lipoksigenazu (5-LOX) u inflamatornom okruženju. COX-2 promoviše ekspresiju anti-apoptotičkog proteina Bcl-2 i promovira sintezu različitih faktora rasta, čime inhibira apoptozu. 5-LOX reguliše proizvodnju leukotriena i učestvuje u signalnim putevima upale kao što su arahidonska kiselina (AA), TNF, NF-κF, disrupting efekti i probojni efekti homeostaza.

Zishen Pill can effectively downregulate protein and gene expression of COX-2 and 5-LOX and significantly inhibit the release of cytokines such as TNF- , CCL3, CCL5, IL-4, IL-12, and IL-6 in prostate tissues [33]. Researchers have also screened COX-2 and 5-LOX inhibitors from Zishen Pill extracts, suggesting that the formula may partially regulate AA metabolism by inhibiting COX and LOX expression, thereby reversing the progression of BPH [34–36].

PI3K/Akt/mTOR signalni put može uticati na vezivanje BAD-a za Bcl-2, inaktivirati kaspazu-9 i kaspazu-3 i tako inhibirati apoptozu. Ovaj put također može regulirati oslobađanje upalnih citokina, povećavajući osjetljivost inflamatornih stanica. Nadalje, može promovirati aktivaciju NF-κB puta, čime se pogoršava upala i pogoršava bolest. Intervencija ovog puta pomoću Zishen pilule može biti važan pristup za poboljšanje BHP [33].

CD14, IFIT1 i RCN1 su različito eksprimirani proteini tokom procesa kojim Zishen Pill poboljšava BHP. CD14 može prepoznati i vezati LPS ili LPS/LBP komplekse i posredovati u ćelijskim odgovorima izazvanim LPS-om, što dovodi do ćelijske aktivacije i proizvodnje proinflamatornih citokina i hemokina. IFIT1 je jedan od najefikasnijih prirodnih imunih proteina koji proizvode sisari tokom virusne infekcije i može negativno regulisati LPS-indukovanu TNF- .. Abnormalna proliferacija ćelija i apoptoza su uobičajeni patogeni mehanizmi BPH, a RCN1 može inhibirati apoptozu izazvanu stresom endoplazmatskog retikuluma. Nakon primjene Tongguan pilule, ovi različito eksprimirani proteini su obnovljeni u modelu BPH, čime su regulirani upalni odgovori i potencijalno igrajući ključnu ulogu u poboljšanju BHP [37].

2.5 Hronični prostatitis (CP)

Modern medicine considers the pathogenesis of CP to involve pathogenic microbial infection, autoimmune abnormalities, oxidative stress responses, endocrine disorders, neurofunctional disorders, and psychosocial factors. Zishen Tongguan Formula-formed by modifying Zishen Pill in combination with Liuwei Dihuang/related additions as described in the original-downregulated IL-1 , IL-6, IL-8, and TNF- in CP rats, bidirectionally regulated IL-10 expression, and may improve prostate histopathological changes by downregulating IL-6 expression and thus inhibiting JAK2/STAT3 signaling (JAK2 mRNA, STAT3 mRNA, and phosphorylated JAK2). It reduced inflammatory cell infiltration in the interstitium and slowed smooth muscle and collagen fibrosis processes, thereby potentially reversing progression of chronic prostatitis [38].

CP također može dovesti do povećanja patogenih bakterija Bacteroides i smanjenja probiotičkih Lactobacillusa u mikrobioti crijeva pacova. Zishen pilula može ublažiti CP smanjenjem inflamatornih faktora kao što su TNF-, COX-2 i leukotrien B4 (LTB4), regulisati mikrobiotu crijeva i pokazati bolje efekte kada su Huangbo i Zhimu obrađeni soli i kombinovani u formulu [39]. Osim toga, na osnovu teorije "osovina crijeva-prostata", naučnici su ispitivali efekte i mehanizme Zishen Pill i Rouguija u poboljšanju kroničnog nebakterijskog prostatitisa (CNP). Rezultati su pokazali da dodavanje Rouguija može optimizirati sastav crijevne mikrobiote, čime se promoviraju protuupalni efekti imunog sistema kod CNP pacova, što može biti ključni mehanizam intervencije [40].

Ukratko, farmakološki efekti Zishen pilule uglavnom uključujuprotuupalno, hipoglikemijski, isnižavanje lipidadjelovanja, uključujući bolesti kao što su pijelonefritis, dijabetes, DKD, BHP i kronični prostatitis. Relevantni mehanizmi su sažeti u tabeli 1 i na slici 1.

 

Tabela 1. Mehanistička analiza Zishen Wan-a (Zishen pilula)

Bolest	Ciljevi / Ključni faktori	Putevi	Reference
Pijelonefritis	IL-4, IL-6, IL-10, TLR4, TLR5, IL-1, IL-1, TNF-, MCP-1, CXCL2	MyD88–NF-κB	[4, 18–19]
Dijabetes	Occludin, ZO-1, GSK3, FoxO1, RTK, GYS, GCK, G6pase	PI3K/Akt	[22–25]
Dijabetička bolest bubrega (DKD)	NLRP3, ASC, Caspase-1, IL-1 , IL-6, TNF- , MCP-1	MAPK, PI3K–Akt	[28–30]
Benigna hiperplazija prostate (BPH)	VEGF, CCL3, CCL5, COX-2, 5-LOX, TNF, IL-4, IL-12, IL-6, CD14, IFIT1, RCN1	PI3K/Akt/mTOR	[32–37]
Hronični prostatitis (CP)	IL-1 , IL-6, IL-8, TNF- , IL-10, COX-2, LTB4	JAK2/STAT3	[38–39]

3. Kliničke primjene

Klinički, Zishen pilula se uglavnom koristi za liječenje hroničnih bolesti bubrega i poremećaja povezanih s urinarnim sistemom. Trenutno je srodnih studija relativno malo i uglavnom su studije zasnovane na slučajevima koje uključuju modifikacije formule.

Na primjer, Chen Liping et al. [41] izvijestili su o velikom kliničkom iskustvu u korištenju modificirane pilule Zshen Tongguan za liječenje kronične bolesti bubrega. Pacijenti s kroničnim oboljenjem bubrega često imaju nedostatak zbog dugotrajne bolesti; patogeni faktori iskorištavaju nedostatak, vlaga se slijeva prema dolje, a funkcija qi transformacije bubrega i mokraćne bešike postaje disfunkcionalna, što dovodi do poremećenog metabolizma tečnosti i disurije. U Zishen Pillu, Zhimu i Huangbo čiste toplinu i dreniraju vatru kako bi rastjerali patogene faktore, a Rougui pomaže jangu i promovira či transformaciju kako bi se normalizirala funkcija qi transformacije. Za starije i slabe pacijente ili one s kroničnom bolešću koji ulaze u kolaterale, liječenje se može prilagoditi prema diferencijaciji obrasca.

Zhang Peiqing et al. [42] često je koristio Zishen Tongguan pilulu u kombinaciji sa Shenqi Dihuang dekocijom pri liječenju BPH, za toniziranje slezene i bubrega, asistiranje jangu i promoviranje qi transformacije, čišćenje topline i detoksikaciju, te aktiviranje krvi i rješavanje zastoja, postižući dobre kliničke efekte. Zhang Peiqing et al. [43] također je fleksibilno primjenjivao modificiranu Zishen Tongguan pilulu u liječenju neurogene bešike, infekcija urinarnog trakta, skleroze vrata bešike, retencije mokraće i drugih bolesti urinarnog sistema, uz značajno poboljšanje i stabilno stanje.

Luo Junhui i dr. [44] koristili su pilulu Zishen Tongguan u kombinaciji sa pilulom Jisheng Shenqi za liječenje neurogene bešike kod dijabetesa. Ovo stanje potiče od iscrpljenosti-žeđi (xiaoke), sa nedostatkom yina i unutrašnjom toplotom koja utiče na bubrege. Oštećenje jina uključuje jang, jang bubrega postaje manjkav, a transformacija čija mokraćne bešike postaje poremećena. U Zishen Tongguan piluli, Zhimu hrani jin i vlaži suvoću, Huangbo odvodi toplinu nižeg plamenika, a Rougui deblokira jang i potiče transformaciju čija. U kombinaciji sa pilulom Jisheng Shenqi, pacijent je pokazao sklonost ka oporavku.

Osim toga, neki su naučnici koristili modificiranu pilulu Zishen Tongguan u kombinaciji sa Zhuling dekocijom za liječenje raka mokraćnog mjehura po uzorku na yin-nedostatak krvi i topline, s ciljem da nahrane yin i navlaže suhoću i isuši vatru i detoksikaciju. Ovaj pristup je prikladan za pacijente u fazi rehabilitacije i one s produženom bolešću. Chai Kequn i dr. [45] je primijetio da je mjehur "jin u supstanciji i jang u funkciji", a korištenje Zishen Tongguan pilule može nahraniti slezinu i tonizirati bubrege, uzimajući u obzir i supstancu i funkciju, što je vrlo prikladno.

Što se tiče kliničke efikasnosti Zishen pilule kod stanja povezanih sa prostatitisom, Dai Ruixin et al. [46] koristio je Zishen pilulu kao osnovnu formulu i dodao Biejia, Muli i Wangbuliuxing za pripremu "Zishen Tongguan tableta". Koristeći kriterije uključivanja simptoma BPH i TCM obrasca nedostatka bubrega i zastoja krvi, osmislili su prospektivnu, kontroliranu kliničku studiju velikog uzorka za procjenu efikasnosti. Rezultati su potvrdili terapijske efekte kod blagih i umjerenih bolesnika s BHP.

Chen Zhiwei [38] je uspostavio "Zishen Tongguan metodu" zasnovanu na Zishen Tongguan piluli i, koristeći pristupe medicine zasnovane na dokazima, sveobuhvatno je pretražio randomizirane kontrolirane studije kineskih biljnih jedinjenja koristeći ovu metodu za CP, te izvršio sistematsku procjenu efikasnosti i sigurnosti, pružajući naučne dokaze za njegovu kliničku primjenu.

Za infekciju urinarnog sistema, Li Huawei [47] je koristio Zishen Tongguan kapsule kao terapiju i nitrofurantoin kao pozitivnu kontrolu. Šezdeset pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za uključivanje i isključivanje su podjednako randomizirani; zabilježen je kumulativni broj recidiva unutar 12 mjeseci i urađene su srednjestručne urinokulture. Rezultati nisu pokazali značajnu razliku u prosječnom vremenu recidiva između grupa, dok je grupa Zishen Tongguan imala bolje efekte protiv rezistencije na lijekove.

Xia Jinbin [48] je odabrao 60 pacijenata s kroničnom infekcijom urinarnog trakta iz ambulantnih i stacionarnih odjela nefrologije u Pekinškoj bolnici tradicionalne kineske medicine (Shunyi bolnica) i nasumično ih podijelio u modificiranu grupu Zishen Tongguan pilula i kontrolnu grupu osjetljivih na antibiotike (30). Upoređujući rutinski broj leukocita u urinu, broj kolonija, kliničku efikasnost i efikasnost TCM sindroma, otkrili su da modifikovana Zishen Tongguan pilula ima dobru kliničku efikasnost kod hronične infekcije urinarnog trakta.

4. Studije doznog oblika (formulacije).

Trenutna istraživanja oblika doziranja Zishen Formule uglavnom uključuju pilule, kapsule, tablete i preparate hidrogelnih flastera.

Pilule su tradicionalni oblik doziranja Zishen Formule, sa brzom apsorpcijom i relativno visokim korištenjem lijeka. Međutim, postoje problemi kao što su poteškoće u kontroli kvaliteta i loš ukus. Kapsule mogu prikriti neugodne mirise i poboljšati stabilnost. Istraživanje Zishen Tongguan kapsula [49–52] pruža osnovu za proširenu proizvodnju i poboljšanu kontrolu kvaliteta. Tablete imaju preciznu dozu, ujednačen sadržaj, visoku mehanizaciju i automatizaciju i nisku cijenu. Osnovna istraživanja tableta Zishen Formula [53–55] pružaju dokaze za poboljšanje tradicionalnog oblika doziranja pilula i reference za procjenu kvaliteta Zishen Tongguan tableta.

Preparati hidrogel flastera zasnovani su na TCM teoriji o "liječenju unutrašnjih bolesti spolja". U liječenju kroničnog prostatitisa, oni mogu isporučiti efekte direktno na zahvaćeno područje, poboljšati usklađenost pacijenata i smanjiti dugotrajne nuspojave oralnih lijekova i efekte prvog prolaska [56]. Svaki oblik doziranja ima prednosti i nedostatke. Preporučuje se povećanje osnovnih istraživanja o različitim oblicima doziranja kako bi liječnici mogli odabrati odgovarajuće oblike prema potrebama pacijenata.

 

5. Diskusija i izgledi

Ukratko, trenutna istraživanja o hemijskim sastojcima Zishen pilule uglavnom se fokusiraju na promjene u vrstama i sadržaju sastojaka prije i nakon obrade soli Huangboa i Zhimua, kao i na protutežu Rougui. Utvrđivanje HPLC otisaka prstiju za karakterizaciju aktivnih sastojaka i određivanje njihovog sadržaja je glavni pristup u istraživanju hemijskih sastojaka. Razvijanje praktičnih, tačnih i ponovljivih analitičkih metoda može pružiti osnovu za uspostavljanje standarda kvaliteta i osiguranje sigurnosti lijekova.

Farmakološke studije se uglavnom fokusiraju na pijelonefritis, dijabetes, BHP i druga stanja. Zishen pilula može imati terapeutske efekte regulacijom inflamatornih faktora i puteva kao što je PI3K-Akt, čime se odlaže ili preokreće napredovanje bolesti. Klinički, Zishen pilula se uglavnom koristi za hronične bolesti bubrega i sindrome urinarnog sistema, ali se često kombinuje sa drugim formulama i modifikuje prema obrascima. Sve u svemu, istraživanje Zishen pilule ostaje ograničeno i relativno plitko, s metodama i tehnologijama relativno zastarjelim. U međuvremenu, postoje mnogi problemi u istraživanjima, kao što su sastavi na receptu koji nisu u skladu s proporcijama doziranja i količinama klasične formule, često oslanjanje na mrežnu farmakologiju u farmakološkim istraživanjima i kliničke studije u kojima dominiraju izvještaji o slučajevima.

Na osnovu pregleda nedavnog napretka istraživanja, predlaže se da buduća istraživanja treba ojačati u sljedećim aspektima:

Prema rezultatima verifikacije ključnih informacija klasičnih formula koje je objavila država, u kombinaciji saStandardi za farmaceutske proizvode (standardi za lijekove koje izdaje Ministarstvo), odrediti ključne informacije kao što su sastav na receptu, doze i proporcije biljaka, te dnevna doza kako bi se osigurala točnost i konzistentnost objekata istraživanja.

Istraživanje zasnovano na materijalnoj osnovi može integrirati napredne tehnologije detekcije i istraživačke metode kao što su LC–MS, snimanje masenom spektrometrijom i lov na mete [57–60], kako bi se podržalo dublje istraživanje i postavili temelj za razjašnjavanje mehanizama i formuliranje standarda.

Farmakološko istraživanje se preporučuje da ide dalje od konvencionalnih indikatora evaluacije modela i, na osnovu prethodnog istraživanja, duboko istražuje uzvodno i nizvodno ciljeve duž relevantnih puteva kako bi se dalje identifikovali mehanizmi i ciljevi.

Klinička istraživanja treba da pokušaju, na osnovu izveštaja o slučajevima, da sprovedu RCT i retrospektivne analize slučajeva koristeći jedinstvenu formulu, da odrede optimalne bolesti za lečenje i obezbede dokaze za kliničku primenu.

 

Reference

[1] Li Dongyuan.Lanshi Mizang[M]. Uredili Wen Kui i Ding Guohua. Peking: Narodna medicinska izdavačka kuća, 2012: 97–98.
[2] Zhang Zidong, Bai Haodong, Zeng Yuanning, et al. Napredak u istraživanju Zhimua i njegovih biljnih parova [J].Kineski časopis tradicionalne kineske medicine, 2023, 41(10): 98–101.
[3] Liu Tongzhi, Jin Guoe, Hu Xuebing. Zishen pilula Li Dongyuana za liječenje opstrukcije disurije [J].Časopis kliničke tradicionalne kineske medicine, 2018, 30(6): 1033–1035.
[4] Wang Xun, Liu Shun, Zou Kaiping, et al. Efekti kompatibilnosti Rouguija sa biljnim parom "Huangbo–Zhimu" na inflamatorne faktore kod pacova s ​​pijelonefritisom [J].Kineska bolnička evaluacija i analiza lijekova, 2021, 21(3): 257–261, 268.
[5] Zhang Chunling, Fan Linhong, Fan Shunming, et al. Napredak istraživanja Zishen pilule [J].Tradicionalna kineska medicina i klinika, 2019, 10(5): 59–64.
[6] Zhang Chunling, Fan Shunming, Luo Ting, et al. HPLC otisak prsta i višekomponentno određivanje sadržaja Zishen pilule [J].Zhongcaocai (kineski medicinski materijali), 2020, 43(5): 1176–1180.
[7] LI C, PENG G, ZOU K, et al. Istovremeno određivanje osam potencijalnih Q-markera u Zishen Tongguan kapsulama na osnovu UHPLC-MS/MS [J].Curr Pharm Anal, 2021, 17(1): 47–56.
[8] Wu Xiaoying, Shi Zhangpeng, Sun Zhaolin. Poređenje sadržaja aktivne komponente u frakcijama eluiranja makroporozne smole ekstrakta Tongguan Pill [J].Azijsko-pacifička tradicionalna medicina, 2017, 13(2): 14–16.
[9] Liu Shun, Zou Kaiping, Dong Chen, et al. Studija zasnovana na mrežnoj farmakologiji o materijalnoj osnovi i mehanizmu biljnog para Huangbo–Zhimu [J].Central South Pharmacy, 2020, 18(1): 147–153.
[10] Su Meng, Tan Fuxiong, Lü Jie, et al. Studija na bazi protuupalnog materijala biljnog para Zhimu–Huangbo zasnovana na mrežnoj farmakologiji, molekularnom spajanju i eksperimentalnoj verifikaciji [J].Istraživanje i razvoj prirodnih proizvoda, 2022, 34(4): 687–698.
[11] Xia Tianli, Wang Yan, Wang Di, et al. Analiza krvlju apsorbiranih sastojaka biljnog para Zhimu–Huangbo na osnovu UPLC-Q-Exactive Orbitrap-MS [J].Kineski časopis za farmaciju, 2024, 59(4): 330–337.
[12] XU PC, LIN BF, DENG XH, et al. Anti-osteoporozni efekti biljnog para Anemarrhenae Rhizoma/Phellodendri Chinensis Cortex i njegove glavne aktivne komponente kod dijabetičkih pacova i zebrica [J].J Ethnopharmacol, 2022, 293: 115269.
[13] CAO YY, SUN ZG, HUANG HL, et al. Komparativna analiza apsorbovanih sastojaka i metabolita, i farmakokinetičke studije para Zhimu-Huangbai biljaka u plazmi normalnih i tip 2 štakora sa dijabetesom melitusom pomoću UHPLC-Linear Trap Quadrupole-Orbitrap MS i LC-MS/MS [J].J Sep Sci, 2021, 45(3): 664–676.
[14] Sun Lei, Wang Xun, Zhao Chenguang, et al. Utjecaj kompatibilnosti Rougui protuteža u Zishen Tongguan formuli na tkivnu distribuciju aktivnih sastojaka biljnog para Huangbo–Zhimu kod pacova [J].China Pharmaceuticals, 2023, 32(1): 36–40.
…
[60] CHEN X, WANG YT, MA N. Ciljna identifikacija prirodne medicine s pristupom kemijske proteomike: sinteza sonde, lov na cilj i identifikacija proteina [J].Signal Transduct Target Ther, 2020, 5(1): 72.