3. Diskusija

Iako ZER ispoljava različite biološke funkcije, uključujući protuupalno, antikancerogeno i antimikrobno djelovanje, njegova antimelanogena svojstva nisu prijavljena [12]. U trenutnoj studiji smo po prvi put pokazali da ekstrakt Zingiber officinala (ZO) i njegov aktivni sastojak, ZER, imaju snažan inhibitorni učinak na melanogenezu izazvanu hormonom koji stimulira -melanocite (-MSH).

Prema relevantnim studijama, cistanche je uobičajena biljka koja je poznata kao "čudotvorna biljka koja produžava život". Njegova glavna komponenta jecistanozid, koji ima različite efekte kao nprantioksidans, protuupalno, iunapređenje imunološke funkcije. Mehanizam između cistanche i izbjeljivanja kože leži u antioksidativnom dejstvu cistanche glikozida. Melanin u ljudskoj koži nastaje oksidacijom tirozina koju kataliziratirozinaza, a reakcija oksidacije zahtijeva sudjelovanje kisika, pa radikali bez kisika u tijelu postaju važan faktor koji utičeproizvodnja melanina.Cistanche sadržicistanozid, koji je antioksidans i može smanjiti stvaranje slobodnih radikala u tijeluinhibiranje proizvodnje melanina.

Kliknite na Rou Cong Rong prednosti za izbjeljivanje

Za više informacija:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Abnormalno povećana melanogeneza uzrokovana ultraljubičastim (UV) zračenjem, upalnim citokinima i hormonskom signalizacijom usko je povezana s poremećajima pigmentacije, kao što su kloazma i pjege [4]. Nakon izlaganja UV zračenju, keratinociti luče -MSH, koji stimulira biogenezu melanina u epidermalnim melanocitima [1]. U ovoj studiji, pokazali smo da metanolni ekstrakt korijena Zingiber officinala (ZO) i ZER snažno potiskuje nakupljanje melanina izazvano -MSH. Poređenje inhibitornih efekata arbutina, koji je dobro poznata antimelanogena hemikalija, i ZER-a na akumulaciju melanina pokazalo je da ZER u koncentraciji od 10 µM pokazuje približno 40 posto jači anti-melanogeni učinak od arbutina u -MSH tretiranim B16F10 mišjim melanogenim stanicama. .

Nekoliko biohemijskih studija pokazalo je da eterično ulje rizoma Zingiber zerumbet sadrži veliku količinu ZER-a, što čini otprilike 13-70 posto sadržaja ZER-a u biljci. Međutim, male količine ZER su prisutne i u Zingiber officinalu [20]. Zanimljivo je da su prethodni izvještaji pokazali da Zingiber zerumbet koji se uzgaja u južnoj Indiji sadrži 76,3 do 84,8 posto ZER-a. Međutim, farma za uzgoj šuma u Indiji pokazala je da je 1,81 posto sadržaja ZER pronađeno u rizomu, 0,16 posto u korijenu i 0,09 posto u listu Zingiber zerumbet [12]. Stoga, ove pozadine sugeriraju da razlike u sadržaju ZER u Zingiber zerumbetu možda nisu u korelaciji s geografskim ili ekološkim varijacijama, već su zbog razlika u ZER hemotipu [12]. Ako je tako, zašto ZO ima antimelanogeno djelovanje? Može se predložiti mogućnost da druge aktivne komponente ZO, koje se razlikuju od ZER, mogu suzbiti melanogenezu. Zaista, prethodni izvještaj je pokazao da eterično ulje Zingiberovog rizoma sadrži brojne bioaktivne komponente, kao što su -pinen, valencen i zingiberene [21]. Štaviše, antimelanogeni efekti -pinena i valencena su takođe uočeni u ćelijama melanoma miša B16F10 [22,23]. Osim toga, primjećeno je da je inhibicijski efekat melanogeneze [6]-škole, glavne škole u Zingiber oficialnim rizomima, kroz ubrzanje degradacije MITF posredovane ERK1/2- [24]. Ovi prethodni izvještaji podržavaju naš rezultat da više vrsta aktivnih komponenti ZO-a kao i ZER-a ima anti-melanogeno djelovanje.

Transkripcijski faktor povezan s mikroftalmijom (MITF) je ključni faktor za melanogenezu olakšavajući transkripciju gena, kao što su tirozinaza, protein 1 (TYRP1) povezan s tirozinazom i protein 2 (TYRP2), koji su potrebni za biosintezu melanina. i transport [2,25]. Nakon UV zračenja, -MSH izveden iz keratinocita aktivira MITF i pojačava ekspresiju svojih ciljnih gena preko signalne ose proteina kinaze A (PKA)-cAMP odgovornog elementa koji vezuje protein (CREB) [25]. Pored toga, nekoliko faktora transkripcije, kao što su SOX10 i LEF1, aktiviraju transkripcionu aktivnost MITF-a [26]. SOX10 (regija Y-box 10 koja određuje spol) može se vezati za MITF promotor između -264 i -266 i povećati MITF transkripciju [27]. LEF1 (limfoidni pojačivač-vezujući faktor 1) takođe transkripcijski sarađuje sa MITF-om kao aktivatorom koji se ne vezuje za DNK za promociju ekspresije MITF gena nakon Wnt (bezkrilnog tipa) signalizacije [28]. Posttranslaciona modifikacija MITF-a, kao što su fosforilacija i acetilacija, može regulisati njegovu stabilnost i aktivnost proteina [26]. Naročito, fosforilacija MITF-a na Ser73, gdje je prisutna PEST sekvenca koja promoviše degradaciju, dovodi do proteazom-zavisne degradacije MITF-a kao odgovor na UV zračenje [17]. Degradacija MITF-a zavisna od proteazoma je takođe uzrokovana fosforilacijom MITF-a na Ser409 [18]. Fosforilacija i Ser73 i Ser409 koja promoviše degradaciju MITF-a zavisi od aktivacije ERK1/2 puta [17,18]. U ovoj studiji smo otkrili da ZER potiskuje ekspresiju MITF-a i njegovih ciljnih gena, kao što su tirozinaza, TYRP1 i TYRP2 nakon -MSH stimulacije, neovisno o PKA-CREB signalnom putu (Slika 6). Zaista, naši rezultati su pokazali da je ZER, ali ne arbutin i kojična kiselina, dovoljan da smanji nivoe ekspresije mRNA tirozinaze i proteina izazvane -MSH (Slika 2). Ovi rezultati pokazuju da ZER potiskuje melanogenezu putem smanjenja MITF-posredovane transkripcije melanogenih gena i njihove ekspresije proteina. Degradacija MITF-a posredovana ubikvitinom je djelimično regulisana kontinuiranom aktivacijom kinaza regulisanih ekstracelularnim signalom (ERK1/2) [6,7]. Naši rezultati su pokazali da ekstrakt Zingiber officinala (ZO) i ZER povećavaju fosforilaciju ERK1/2 i smanjuju akumulaciju melanina u B16F10 ćelijama. Štaviše, selektivni inhibitor protein kinaze aktivirane mitogenom (MAPK), U0126, efikasno je obnovio sadržaj melanina, smanjen za ZER, što sugeriše da je ERK1/2 signalizacija povezana sa antimelanogenim efektom Zingiber officinal (ZO) ekstrakta i zerumbona.

Smanjena fosforilacija ERK1/2 pomoću ZER-a u hepatocelularnom karcinomu i U937 makrofagnim ćelijama je ranije uočena [29]. Osim toga, pokazalo se da etanolni ekstrakt rizoma Zingiber zerumbet potiskuje ERK1/2 fosforilaciju u dijabetičkoj mrežnici [30]. Nasuprot tome, u ovoj studiji smo otkrili da ZER povećava fosforilaciju ERK1/2, ali ne i MEK, na način ovisan o dozi (slika 3A). U skladu s našim rezultatom, prethodni izvještaj je pokazao da 6-gingerol i 6-škola, koji su glavne aktivne komponente đumbira, smanjuju fosforilaciju ERK1/2 izazvanu faktorom rasta živaca (NGF) u hipokampusu miša [31]. Štaviše, drugi eksperimentalni dokazi su pokazali da ZER i 6-shogaol ubrzavaju fosforilaciju ERK1/2 u THP-1 monocitima i mišjim B16F10 ćelijama melanoma, respektivno [24,32]. Osim toga, kod mišjih ćelija melanoma B16BL6 koje su tretirane izosakurantinom, 40 -O-metiliranim flavonoidom, uočena je smanjena fosforilacija MITF-a i povećana stabilnost MITF-a kroz supresiju ERK1/2 koji naknadno stimulira melanogenezu [33 ]. Stoga snažno sugeriramo da bi aktivacija ERK1/2 izazvana ekstraktom ZER i ZO mogla biti razlog povećane fosforilacije MITF-a i njegove destabilizacije, što dovodi do supresije melanogeneze. Ipak, potrebno je opsežno istraživanje kako bi se riješile ove kontroverze o ekstraktima Zingibera i njihovim komponentama različito fosforiliraju ERK1/2 u više vrsta ćelija ili tkiva. Budući da je MEK glavna uzvodna kinaza [34] koja fosforilira ERK1/2 nakon signalizacije onkogenog rasta, smatralo se da ZER mijenja i aktivnost ERK1/2 uzvodne kinaze. Međutim, naši rezultati pokazuju da ZER ne utiče na fosforilaciju MEK. Dakle, postoje dvije hipoteze za objašnjenje molekularnog mehanizma djelovanja ZER-a. (1) ZER direktno stupa u interakciju i inhibira aktivnost kinaze MEK preko kompetitivnog ili alosteričkog inhibitornog mehanizma, i (2) Postoje nepoznati signalni molekuli koji su direktno ili indirektno pod utjecajem ZER-a i djeluju kao aktivatori ERK1/2. Zanimljivo je da su prethodni izvještaji pokazali da ZER uzrokuje oksidativni stres kroz smanjenje intracelularnog glutationa (GSH) i indukciju intracelularnih reaktivnih vrsta kisika (ROS) u stanicama raka debelog crijeva i pankreasa [35,36]. Štaviše, takođe je objavljeno da povećani intracelularni ROS modulira fosforilaciju ERK1/2 supresijom dvostruko specifične fosfataze 3 (DUSP3) oksidacijom Cys-124 [37]. Jedna od mogućih hipoteza mogla bi biti da povećani oksidativni stres i potisnuti DUSP3 od strane ZER-a mogu biti uključeni u ERK1/2 fosforilaciju. Osim toga, Chen et al. su predložili da ZER umanjuje intracelularnu akumulaciju dušikovog oksida (NO) potiskivanjem NF-κB i iNOS signalnih puteva, koji sprječavaju rožnjaču miša od fotokeratitisa izazvanog UVB zrakama [38]. Dušikov oksid (NO) je faktor koji stimuliše melanogenezu koji se oslobađa iz melanocita i keratinocita nakon UV zračenja i proinflamatornih citokina [39,40]. Ova literatura sugerira mogućnost da ZER oslabi melanogenezu izazvanu -MSH održavanjem intracelularnog NO. Stoga, proširena studija koja pokazuje molekularni mehanizam kroz koji ZER aktivira signalni put ERK1/2 može pružiti naučnu pozadinu za razvoj kozmetike za izbjeljivanje kože.

ZER ima više bioloških funkcija, kao što su protuupalna [41], antimikrobna [42], antioksidativna [43] i antialergijska [44]. Produženo izlaganje ultraljubičastom A (UVA) zračenju uzrokuje dermatološke poremećaje povezane sa fotostarenjem, kao što su bore i rak kože prekomjernim nakupljanjem reaktivnih vrsta kisika (ROS) [2]. Prethodni izvještaj je pokazao da ZER ispoljava citoprotekciju protiv oštećenja ćelija izazvanih UVA zračenjem u keratinocitima kože povećanjem ekspresije gena za antioksidanse posredovane nuklearnim faktorom (2) nalik 2 (Nrf2) posredovanom nuklearnim faktorom [1]. Naši podaci sugeriraju da se ZER, kao aktivni sastojak ZO ekstrakta, može koristiti u liječenju dermatoloških poremećaja, kao što su rak kože, bore i hiperpigmentacija, koji su uzrokovani UV zračenjem. Iako smo ovdje pokazali anti-melanogeni učinak ZER i ZO ekstrakta u B16F10 mišjih i G361 stanica ljudskog melanoma, njihova antimelanogeneza mora biti dodatno procijenjena u ljudskim primarnim melanocitima prije nego što se uzme u obzir u kozmetici za izbjeljivanje kože.

4. Materijali i metode

4.1. Reagensi i antitijela

Antitela protiv MITF (#12590), p-AKTS473 (#4060), p-CREB (#9398), p-ERK1/2 (#4370), ERK1/2 (#9102), p-MEK (#9154), MEK (#9122) i ERK1/2 inhibitor U0126 kupljeni su od Cell Signaling Technology (Danvers, MA, SAD). Anti-Tyrosinase (sc-7833) i -tubulin (sc-9104) su dobijeni od Santa Cruz Biotechnology (Dallas, TX, USA). Anti-TYRP2 (DCT, ab74073) je kupljen od Abcam-a (Cambridge, UK). Zerumbone (Z3902), arbutin (A4256), kojična kiselina (K3125), -MSH (M4135) i L-DOPA (333786) kupljeni su od Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, SAD). Osnovni rastvor -Melanocit stimulirajućeg hormona pripremljen je u fiziološkom rastvoru puferisanom fosfatom (PBS) pre tretmana. Rekombinantni humani SCF je dobijen iz R&D sistema (Minneapolis, MN, SAD) i njegov osnovni rastvor (10 µM) je pripremljen u PBS. Osnovni rastvori zerumbona (20 mM), arbutina (1 M) i kojične kiseline (0,2 M) pripremljeni su u dimetil sulfoksidu (DMSO). Liofilizirani ekstrakt Zingibera (035-061), izolovan sa 99 posto metanola, dobijen je od Korea Plant Extract Bank (KPEB) (Daejeon, Koreja) i Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology (KRIBB) (Daejeon, Koreja). Osnovni rastvor Zingiber officinal ekstrakta je pripremljen u DMSO pre tretmana.

4.2. Ćelijska kultura i analiza vitalnosti ćelije

4.3. Imunobloting i imunoprecipitacija

Imunoprecipitacija je izvršena da bi se otkrilo da li je endogeni MITF fosforiliran na Ser73. 1 mg ćelijskih lizata je inkubirano sa 1 µg anti-fosfo-MITF antitijela (pSer73; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, SAD) 16 h na 4 ◦C, nakon čega je uslijedila inkubacija sa 20 µL proteina A/ Perle G-agaroze (Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX, SAD) 3 h na 4 ◦C. Precipitirani proteini su eluirani u SDS puferu za uzorke, a zatim je fosforilirani MITF (Ser73) protein mjeren imunoblotiranjem korištenjem anti-p-MITF antitijela (pSer73). Imunoblotiranje je obavljeno, kao što je prethodno opisano [4]. Ukratko, ukupni uzorci proteina pripremljeni su korištenjem pufera za lizu, koji sadrži 1 posto NP-40 (Nonidet P-40), 150 mM NaCl, 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 10 mM NaF i koktel inhibitora proteaze. Natrijum dodecil sulfat-poliakrilamid gel elektroforeza (SDS-PAGE) je korištena za odvajanje proteina u svakom uzorku na osnovu njihove molekularne težine. Odvojeni proteini su zatim prebačeni na membranu od poliviniliden difluorida (PVDF) (Millipore, Burlington, MA, SAD). Membrane sa prenesenim proteinima su zatim inkubirane sa primarnim antitelima (1:1000) i sekundarnim antitelima (1:10,000) na 4 ◦C ili sobnoj temperaturi. Za vizualizaciju ekspresije proteina korišten je hemiluminiscentni ECL Prime kit (GE Healthcare, Pittsburgh, PA, SAD).

4.4. Mjerenje intracelularnog i ekstracelularnog sadržaja melanina 

Intracelularni i ekstracelularni sadržaj melanina je mjeren i analiziran, kao što je prethodno opisano [3]. Mišje melanogene B16F1{7}} ćelije su kultivisane sa DMEM bez fenola. Ćelije su zatim prethodno tretirane sa -MSH (0,1 mM) tokom 1 h da bi se podstakla melanogena stimulacija, i inkubirane sa zerumbonom tri dana. Nakon inkubacije, medijum kulture je prebačen u sveže epruvete, a kultivisane ćelije su sakupljene i rastvorene u 1 N NaOH koji sadrži 10 procenata DMSO na 80 ◦C tokom 1 h. Sadržaj melanina u mediju kulture i ćelijskim ekstraktima meren je na 475 nm (OD475) pomoću čitača apsorbancije. Sadržaj melanina je zatim normaliziran na koncentraciju ćelijskog proteina.

4.5. Kvantitativni RT-PCR

Kvantitativni PCR u realnom vremenu je izveden kao što je prethodno opisano [4]. Ukratko, komplet za reverznu transkripciju cDNK velikog kapaciteta (Applied Biosystems, Waltham, MA, SAD) i ukupna RNK (2 µg) korišteni su za sintezu cDNK. Za kvantitativni PCR korišćen je SYBR Green PCR Master MIX (Dynebio, Seongnam, Koreja). Sekvenca PCR prajmera 50 i 30 bila je sledeća: TCAAGTTTCCAGAGAGACGGGT i CATCATCAGCCTGGAATCAA za MITF; ATAGGTGCATTGGCTTCTGG i TCTTCACCATGCTTTTGTGG za tirozinazu; CTCATCAAAGATGGCGTCTG i CTTCCTGAATGGGACCAATG za TYRP1.

4.6. Test aktivnosti stanične tirozinaze

Mišje melanogene B16F10 ćelije su inkubirane sa 0,1 mM -MSH u odsustvu ili prisustvu zerumbona, arbutina, kojične kiseline i Zingiber officinal (ZO) ekstrakta, kako je naznačeno. Kultivisane ćelije su zatim isprane i lizirane pomoću hladnog PBS-a koji sadrži 1 posto Triton X-100, a enzimska aktivnost tirozinaze je izmjerena korištenjem prethodno opisane metodologije [4].

4.7. Statistička analiza

5. Zaključci

Glavni nalazi ove studije su da ekstrakt Zingiber officinal (ZO) i njegov aktivni sastojak, zerumbone (ZER), (i) smanjuju akumulaciju melanina nakon -MSH stimulacije; i, (ii) smanjiti ekspresiju faktora transkripcije povezanog sa melanogenezom, MITF, i njegovih ciljnih gena aktivacijom ERK1/2 nezavisno od PKA-CREB signalnog puta (Slika 6). Ovi rezultati, dakle, sugeriraju da je Zingiber officinal (ZO) ekstrakt sadržavao ZER, kao aktivni sastojak, koji bi bio koristan u razvoju i dermatološke kozmetike i proizvoda za izbjeljivanje kože.

Reference

1. Miyamura, Y.; Coelho, SG; Wolber, R.; Miller, SA; Wakamatsu, K.; Zmudzka, BZ; Ito, S.; Smuda, C.; Passeron, T.; Choi, W.; et al. Regulacija pigmentacije ljudske kože i reakcije na ultraljubičasto zračenje. Pigment Cell Res. 2007, 20, 2–13. [CrossRef] [PubMed]

2. Riley, PA Melanogeneza i melanom. Pigment Cell Res. 2003, 16, 548–552. [CrossRef] [PubMed]

3. Hachiya, A.; Sriwiriyanont, P.; Kobayashi, T.; Nagasawa, A.; Yoshida, H.; Ohuchi, A.; Kitahara, T.; Visscher, MO; Takema, Y.; Tsuboi, R. Faktor matičnih ćelija-KIT signalizacija igra ključnu ulogu u regulaciji pigmentacije dlake sisara. J. Pathol. 2009, 218, 30–39. [CrossRef] [PubMed]

4. Oh, TI; Yun, JM; Park, EJ; Kim, YS; Lee, YM; Lim, JH Plumbagin potiskuje alfa-msh indukovanu melanogenezu u b16f10 ćelijama melanoma miša inhibirajući aktivnost tirozinaze. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 320. [CrossRef] [PubMed]

5. Busca, R.; Ballotti, R. Cyclic AMP ključni glasnik u regulaciji pigmentacije kože. Pigment Cell Res. 2000, 13, 60–69. [CrossRef] [PubMed]

6. Kim, DS; Hwang, ES; Lee, JE; Kim, SY; Kwon, SB; Park, KC sfingozin{1}}fosfat smanjuje sintezu melanina kroz kontinuiranu aktivaciju ERK-a i naknadnu degradaciju MITF-a. J. Cell Sci. 2003, 116, 1699–1706. [CrossRef] [PubMed]

7. Wu, M.; Hemesath, TJ; Takemoto, CM; Horstmann, MA; Wells, AG; Price, ER; Fisher, DZ; Fisher, DE c-Kit pokreće dvostruke fosforilacije, koje spajaju aktivaciju i degradaciju esencijalnog melanocitnog faktora Mi. Genes Dev. 2000, 14, 301–312. [CrossRef] [PubMed]

8. Kang, SJ; Choi, BR; Lee, EK; Kim, SH; Yi, HY; Park, HR; Song, CH; Lee, YJ; Ku, SK Inhibicijski učinak praha koncentracije sušenog nara na melanogenezu u stanicama melanoma B16F10; uključivanje p38 i PKA signalnih puteva. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 24219–24242. [CrossRef] [PubMed]

9. Bae, JS; Han, M.; Yao, C.; Chung, JH Chaetocin inhibira IBMX-induciranu melanogenezu u B16F10 ćelijama melanoma miša kroz aktivaciju ERK. Chem. Biol. Interakcija. 2016, 245, 66–71. [CrossRef] [PubMed]

10. Hakozaki, T.; Miwalla, L.; Zhuang, J.; Chhoa, M.; Matsubara, A.; Miyamoto, K.; Greatens, A.; Hillerbrand, GG; Bisett, DL; Boissy, RE Učinak niacinamida na smanjenje pigmentacije kože i supresiju prijenosa melanosoma. Br. J. Dermatol. 2002, 147, 20–31. [CrossRef] [PubMed]

11. Pillaiyar, T.; Manickam, M.; Jung, SH Smanjenje regulacije melanogeneze: otkrivanje lijekova i terapijske opcije. Drug Discov. Danas 2017, 22, 282–298. [CrossRef] [PubMed]

12. Rahman, HS; Rasedee, A.; Yeap, SK; Othman, HH; Chartrand, MS; Namvar, F.; Abdul, AB; Kako, CW Biomedicinska svojstva prirodnog dijetalnog biljnog metabolita, zerumbone, u terapiji raka i ispitivanjima kemoprevencije. BioMed Res. Int. 2014, 2014, 920742. [CrossRef] [PubMed]

13. Yang, HL; Lee, CL; Korivi, M.; Liao, JW; Rajendran, P.; Wu, JJ; Hseu, YC Zerumbone štiti keratinocite ljudske kože od oštećenja izazvanih UVA zračenjem putem Nrf2 indukcije. Biochem. Pharmacol. 2018, 148, 130–146. [CrossRef] [PubMed]

14. Zhang, P.; Liu, W.; Yuan, X.; Li, D.; Gu, W.; Gao, T. Endotelin-1 poboljšava melanogenezu putem MITF-GPNMB puta. BMB Rep. 2013, 46, 364–369. [CrossRef] [PubMed]

15. Imokawa, G.; Yada, Y.; Kimura, M. Signalizacijski mehanizmi endotelinom inducirane mitogeneze i melanogeneze u ljudskim melanocitima. Biochem. J. 1996, 314, 305–312. [CrossRef] [PubMed]

16. Kim, HJ; Yonezawa, T.; Teruya, T.; Woo, JT; Cha, BY Nobiletin, polietoksi flflavonoid, smanjen endotelin-1 plus pigmentacija izazvana SCF u ljudskim melanocitima. Photochem. Photobiol. 2015, 91, 379–386. [CrossRef] [PubMed]

17. Xu, W.; Gong, L.; Hadda, MM; Bischof, O.; Campisi, J.; Yeh, EH; Medrano, EE Regulacija nivoa MITF proteina transkripcionog faktora povezanog sa mikroftalmijom asocijacijom sa enzimom koji konjugira ubikvitin hUBC9. Exp. Cell Res. 2000, 255, 135–143. [CrossRef] [PubMed]

18. Wellbrock, C.; Rana, S.; Paterson, H.; Pickersgill, H.; Brummelkamp, ​​T.; Marais, R. Onkogeni BRAF reguliše proliferaciju melanoma kroz faktor MITF koji je specifičan za lozu. PLOS ONE 2008, 3, e2734. [CrossRef] [PubMed]

19. Scherle, PA; Jones, EA; Favata, MF; Daulerio, AJ; Convington, MB; Nurnberg, SA; Magolda, RL; Trzaskos, JM Inhibicija MAP kinaze sprečava proizvodnju citokina i prostaglandina E2 u monocitima stimulisanim lipopolisaharidom. J. Immunol. 1998, 161, 5681–5686. [PubMed]

20. Sharififi-Rad, M.; Varoni, EM; Salehi, B.; Sharififi-Rad, J.; Matthews, K.; Ayatollahi, SA; Kobarfard, F.; Ibrahim, SA; Mnayer, D.; Zakaria, AA; et al. Biljke iz roda Zingiber kao izvor bioaktivnih fitokemikalija: od tradicije do farmacije. Molecules 2017, 22, 2145. [CrossRef] [PubMed]

22. Sharma, PK; Singh, V.; Ali, M. Hemijski sastav i antimikrobna aktivnost svježeg eteričnog ulja rizoma Zingiber Officinale Roscoe. Pharmacogn. J. 2016, 8, 185–190. [CrossRef]

22. Nam, JH; Nam, DY; Lee, DU Valencene iz rizoma Cyperus rotundus inhibira jonske kanale kože povezane sa fotostarenjem i melanogenezu izazvanu UV zračenjem u b16f10 ćelijama melanoma. J. Nat. Prod. 2016, 79, 1091–1096. [CrossRef] [PubMed]

23. Chao, WW; Su, CC; Peng, HY; Chou, ST Melaleuca quinquenervia eterično ulje inhibira proizvodnju melanina izazvanu hormonom koji stimulira melanocite i oksidativni stres u B16 stanicama melanoma. Fitomedicina 2017, 34, 191–201. [CrossRef] [PubMed]

24. Huang, HC; Chang, SJ; Wu, CY; Ke, HJ; Chang, TM [6]-Shogaol inhibira melanogenezu izazvanu -MSH kroz ubrzanje MITF-posredovane degradacije ERK i PI3K/Akt. BioMed Res. Int. 2014, 2014, 842569. [CrossRef] [PubMed]

25. D'Mello, SA; Finlay, GJ; Baguley, BC; Askarian-Amiri, ME Signalni putevi u melanogenezi. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 1144. [CrossRef] [PubMed]

26. Hartman, ML; Czyz, M. MITF u melanomu: Mehanizmi iza njegove ekspresije i aktivnosti. Cell. Mol. Life Sci. 2015, 72, 1249–1260. [CrossRef] [PubMed]

27. Verastegui, C.; Bille, K.; Ortonne, JP; Ballotti, R. Regulacija gena transkripcionog faktora povezanog sa mikroftalmijom pomoću gena tipa 4 Waardenburgovog sindroma, SOX10. J. Biol. Chem. 2000, 275, 30757–30760. [CrossRef] [PubMed]

28. Saito, H.; Yasumoto, KI; Takeda, K.; Takahashi, K.; Fukuzaki, A.; Orikasa, S.; Shibahara, S. Izoforma transkripcionog faktora povezana sa mikroftalmijom specifična za melanocite aktivira svoj promotor gena kroz fizičku interakciju sa faktorom 1 koji povećava limfoidne žlezde. J. Biol. Chem. 2002, 277, 28787–28794. [CrossRef] [PubMed]

29. Haque, MA; Jantan, I.; Harikrishnan, H. Zerumbone potiskuje aktivaciju inflamatornih medijatora u LPS-stimuliranim U937 makrofagima kroz MyD88-zavisne NF-κB/MAPK/PI3K-Akt signalne puteve. Int. Immunopharmacol. 2018, 55, 312–322. [CrossRef] [PubMed]

30. Hong, TY; Tzeng, TF; Liou, SS; Liu, IM Etanolni ekstrakt rizoma Zingiber zerumbet ublažava vaskularne lezije u dijabetičkoj retini. Vasc. Pharmacol. 2016, 76, 18–27. [CrossRef] [PubMed]

31. Lim, S.; Moon, M.; Oh, H.; Kim, HG; Kim, SY; Oh, MS Ginger poboljšava kognitivne funkcije putem NGF-induciranog ERK/CREB aktivacije u hipokampusu miša. J. Nutr. Biochem. 2014, 25, 1058–1065. [CrossRef] [PubMed]

32. Lee, MH; Kim, SH; Ryu, SR; Lee, P.; Moon, C. Poboljšanje efekata Zerumbonea na aktivaciju THP{1}} ćelija. Koreanac J. Clin. Lab. Sci. 2017, 49, 1–7. [CrossRef]

33. Seger, R.; Krebs, EG MAPK signalna kaskada. FASEB J. 1995, 9, 726–735. [CrossRef] [PubMed]

34. Drira, R.; Sakamoto, K. Isosakuranetin, 40 -O-metilirani fllavonoid, stimuliše melanogenezu u B16BL6 ćelijama mišjeg melanoma. Life Sci. 2015, 143, 43–49. [CrossRef] [PubMed]

35. Zhang, S.; Liu, Q.; Liu, Y.; Qiao, H.; Liu, Y. Zerumbone, južnoazijski đumbir seskviterpen, inducirao je apoptozu ćelija karcinoma pankreasa putem signalnog puta p53. Evid. Based Complement. Altern. Med. 2012, 2012, 936030. [CrossRef] [PubMed]

36. Deorukhkar, A.; Ahuja, N.; Mercado, AL; Diagarađane, P.; Raju, U.; Patel, N.; Mohindra, P.; Diep, N.; Guha, S.; Krishnan, S. Zerumbone povećava oksidativni stres na tiol ovisan ROS-nezavisan način kako bi se povećala oštećenja DNK i senzibilizirale stanice kolorektalnog raka na zračenje. Cancer Med. 2015, 4, 278–292. [CrossRef] [PubMed]

37. Zhang, J.; Wang, X.; Vikash, V.; Ye, Q.; Wu, D.; Liu, Y.; Dong, W. ROS i ROS-posredovana ćelijska signalizacija. Oxid Med Cell Longev. 2016, 4350965. [CrossRef] [PubMed]

38. Chen, BY; Lin, DP; Wu, CY; Teng, MC; Sun, CY; Tsai, YT; Su, KC; Wang, SR; Chang, HH Dijetalni zerumbone sprječava mišju jezgru od fotokeratitisa izazvanog UVB-om kroz inhibiciju ekspresije NF-κB, iNOS i TNF-a i smanjenjem akumulacije MDA. Mol. Vis. 2011, 17, 854–863. [PubMed]

39. Romero-Graillet, C.; Aberdam, E.; Clement, M.; Ortonne, JP; Ballotti, R. Dušikov oksid koji proizvode ultraljubičasti keratinociti stimuliše melanogenezu. J. Clin. Invest. 1997, 99, 635–642. [CrossRef] [PubMed]

40. Lassalle, MW; Igarashi, S.; Sasaki, M.; Wakamatsu, K.; Ito, S.; Horikoshi, T. Efekti azotnog oksida i histamina koji induciraju melanogenezu na proizvodnju eumelanina i feomelanina u uzgojenim ljudskim melanocitima. Pigment Cell Res. 2003, 16, 81–84. [CrossRef] [PubMed]

41. Sulaiman, MR; Perimal, EK; Akhtar, MN; Mohamad, AS; Khalid, MH; Tasrip, NA; Mokhtar, F.; Zakaria, ZA; Lajis, NH; Israf, DA Protuupalni učinak zerumbone na modele akutne i kronične inflamacije kod miševa. Fitoterapia 2010, 81, 855–858. [CrossRef] [PubMed]

42. Kader, G.; Nikkon, F.; Rashid, MA; Yeasmin, T. Antimikrobna aktivnost ekstrakta rizoma Zingiber zerumbet Linn. Asian Pac. J. Trop. Biomed. 2011, 1, 409–412. [CrossRef]

43. Habsah, M.; Amran, M.; Mackeen, MM; Lajis, NH; Kikuzaki, H.; Nakatani, N.; Rahman, AA; Ali, AM Provjera ekstrakta Zingiberaceae za antimikrobno i antioksidativno djelovanje. J. Ethnopharmacol. 2000, 72, 403–410. [CrossRef]

44. Tewtrakul, S.; Subhadhirasakul, S. Antialergijska aktivnost nekih odabranih biljaka iz porodice Zingiberaceae. J. Ethnopharmacol. 2007, 109, 535–538. [CrossRef] [PubMed]

Za više informacija: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501