Koja je uloga CD8 plus T ćelija u bubrežnoj fibrozi
Mar 20, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Mehanizam CD8 plus T ćelija za smanjenje akumulacije miofibroblasta tokom bubrežne fibroze
Min Gao, Jing Wang, Jianghua Zang, Yina An i Yanjun Dong
Uvod
Sastoji se od međuprostorafibrozai glomeruloskleroza,fibroza bubregase često opaža u završnoj fazi hronične bubrežne bolesti (CKD) i smatra se uobičajenim parametrom različitih tipova hronične bubrežne bolesti. Glavne patološke karakteristike i centralni događajifibroza bubregasu bubrežna intersticijalna aktivacija fibroblasta i ekspanzija miofibroblasta kod opstruktivne bolesti bubrega i anomalno i prekomjerno taloženje ekstracelularnog matriksa, patologije koje dovode do razaranja normalnih bubrežnih tubula i intersticijskih struktura. Različiti podražaji i ozljede (uključujući Ang I, visok nivo glukoze, hipoksiju, ishemiju, endo ili egzogene nefrotoksine i imunološke molekule) mogu izazvati oštećenje ćelija tkiva i ekspresiju relevantnih molekularnih proizvoda[1], koji se smatraju ključnim okidačima za upala nakon akutne ozljede bubrega (AKI) [2]. Nakon ozljede, povezane inflamatorne stanice se regrutuju na ozlijeđeno mjesto gradijentima koncentracije hemotaktičkih faktora [3], uključujući neutrofile, limfocite, monocite/makrofage, dendritske ćelije i mastocite. U tom procesu, regrutaciji imunih ćelija pogoduje pojačana regulacija adhezionih molekula koje luče različite vrste ćelija unutar oštećenog bubrega [4]. Ova serija događaja proizvodi visoku koncentraciju lokalnih citokina i stvara trajnu inflamatornu mikrookruženje, a zatim podstiče fibroblaste i miofibroblaste da se podvrgnu aktivaciji i ekspanziji, što na kraju dovodi do bubrežne fibrogeneze i prekomjerne ekstracelularne akumulacije i depozicije matriksa (ECM). Miofibroblasti i fibroblasti su glavne efektorske ćelije za proizvodnju ECM. ECM je vrlo dinamična struktura koja djeluje kao potporna skela za parenhimske stanice bubrega. Ravnoteža između taloženja i degradacije ECM je neophodna za održavanje homeostaze tkiva, dok narušavanje ove ravnoteže uzrokujefibroza bubrega.
cistanche za prodaju
Upala obično služi kao zaštitni proces koji eliminira oštećenje i potiče popravak bubrega. Međutim, neriješena upala izaziva i inicirafibroza bubrega. Kao odgovor na hemokine koje oslobađaju oštećene rezidentne bubrežne ćelije, heterogene T ćelije privlače se oštećenom bubregu u modelufibroza bubrega[5-9]. Do danas su uloge T ćelija proučavane isključivo korištenjem različitih tehnika iscrpljivanja [10-13]. Sve više studija je pokazalo da δT ćelije, Th17 ćelije i CD4 plus T ćelije imaju profibrotički efekat na oštećene bubrege [11,14], dok Tregs štite bubreg od povreda ifibroza[15]. Treba napomenuti da Tregs mogu ubiti aktivirane imune ćelije putem granzima B ili Fas-FasL[16-18], i kontrolirati makrofage prijelaza fenotipa kako bi spriječili upalu i promovirali popravku tkiva [19-21]. UlogaCD8 plus T ćelijekod upale bubrega ifibrozaje manje definisan. Ovdje pokazujemo tu infiltracijuCD8 plus T ćelijepostoji tokom čitavog procesa bubrežne upale ifibrozai igra ključnu ulogu u regulaciji akumulacije miofibroblasta u oštećenom bubregu.
2. Akumulacija miofibroblasta u bubrezimaFibroza
Miofibroblasti su uključeni u brojna fibrotična i ožiljna oboljenja nakon ozljede. Koristeći transgenog miša reportera koji eksprimira pojačani zeleni fluorescentni protein (GFP) koji je reguliran promotorom kolagena tipa I alfa 1 (kollal), Lin et al. identificirali porijeklo ćelija koje proizvode kola1-u bubrezima. Rezultati su pokazali da su ćelije koje eksprimiraju -SMA bile približno 75 posto GFP-pozitivnih ćelija [22]. Stoga se pokazalo da su miofibroblasti glavni izvor proizvodnje ECM u ovim lezijama, dok su fibroblasti također glavni doprinositelj ECM vezivnog tkiva. Druga važna funkcija miofibroblasta i fibroblasta je homeostatsko održavanje ECM bubrega u kojem se nalaze. Fibroblasti proizvode MMP i TIMP, koji regulišu razgradnju i taloženje ECM. Tokom remodeliranja bubrega i rješavanja upale, ekspresija MMP-a i TIMP-a mijenja ravnotežu u korist depozicije ECM-a u odnosu na okruženje koje razgrađuje matriks, a zatim se miofibroblasti uklanjaju apoptozom [23]. Preostali fibroblasti koji pokazuju mirno stanje mogu doći od revertiranih miofibroblasta i fibrocita periferne krvi [24].
Tačno porijeklo miofibroblasta tokomfibroza bubregaje veoma kontroverzna. Značajna istraživanja o porijeklu miofibroblasta tokomfibroza bubregakoristio je tehnologiju praćenja loza i lokacije markera i konačno sugerirao da miofibroblasti mogu poticati iz različitih progenitorskih ćelija (slika 1). Trenutno, višestruko identificirano porijeklo uključuje aktivaciju rezidentnih fibroblasta [25,26], proliferaciju i/ili diferencijaciju pericita [22 ,27,28], epitelno-mezenhimalna tranzicija (EMT)[29-31], endotelno-mezenhimalna tranzicija (Endo-MT)[32,33] i ćelije izvedene iz koštane srži [10,34-40 ], od kojih je aktivacija rezidentnih fibroblasta dominantan doprinos [26]. Dalja i klasična studija pokazala je da 35 posto miofibroblasta u modelu unilateralne opstrukcije uretera (UUO)fibroza bubregaizvedeni su iz koštane srži [41]. Nedavno je pokazano da se ta proporcija sastoji od diferencijacije mezenhimalnih matičnih ćelija (MSC)[42], tranzicije fibrocita u fibroblast [36,37] i tranzicije makrofaga u miofibroblast (MMT)[39,43]. Osim toga, postoji doprinos EMT (5 posto), Endo-MT (10 posto) i intersticijalnog fibroblasta (50 posto). Uobičajeni markeri pericita, kao što su PDGFR- i NG2, nisu u potpunosti specifični za pericite, tako da ostaje da se razjasni da li su identificirani periciti i intersticijski fibroblasti iste populacije [44]. Osim toga, rezidentni fibroblasti, ćelije izvedene iz koštane srži i perivaskularni periciti će vjerovatno biti glavni izvori aktiviranih fibroblasta i miofibroblasta tokom prvih sati nakon UUO[22], dok se miofibroblasti izvedeni iz EMT i endo-MT ne smatraju da se pojavi do sedam dana nakon UUO. Važno je napomenuti da je kolagen matriks podložan proteolizi u ranoj fazifibroza bubrega. Stoga, u ranoj fazi,fibrozaje reverzibilan i sprečavafibrozamože biti efikasan dio liječenja. Još jedno važno pitanje je da krioterapija zasnovana na MSC-u privlači sve veću pažnju zbog sposobnosti MSC-a da služe za zaštitu odfibrozakod bolesti bubrega [45].
Naročito, MMT i tranzicija fibrocita u fibroblast dokazuju da miofibroblasti prelaze iz ćelija koje potiču iz koštane srži. MMT bi mogao biti ključna kontrolna točka za progresiju neriješene upale u patogeni bubregfibroza. Još jedno važno pitanje je tranzicija fibrocita u fibroblastfibroza bubregapatogeneza. Dugotrajno pitanje u ovoj oblasti je odnos između fibrocita koji potiču iz koštane srži i makrofaga koji proizvode kolagen. Zbog nedostatka ekskluzivnih markera za ove ćelije, posebno je problematično identifikacija fibrocita iz monocita, makrofaga, fibroblasta i miofibroblasta. Nedavna zapažanja daju dodatni poticaj za razjašnjavanje načina na koji se fibrociti mogu razlikovati fenotipom Gr1CD115-kolagen It od drugih ćelija, i smatra se da se razvijaju u koštanoj srži iz mijeloidnih prekursorskih stanica i migriraju na mjesta ozljede gdje se diferenciraju u fibroblasti i promovišufibroza bubrega [35,37,46].
Slika 1. Ćelijsko porijeklo miofibroblasta u bubrežnoj fibrozi
Proces odfibroza bubregase uglavnom reguliše na nivou transkripcije gena kao odgovor na višestruke ekstracelularne fibrozne signale. Vitalni faktori rasta uključuju transformirajući faktor rasta (TGF-), faktor rasta izveden iz trombocita (PDGF), osnovni faktor rasta fibroblasta (FGF2), faktor rasta vezivnog tkiva (CTGF), epidermalni faktor rasta (EGF) i angiotenzin II. Smatra se da TGF- 1 služi kao dominantni medijator patologijefibroza bubrega, dok interferon- (IFN-), faktor rasta hepatocita (HGF) i koštani morfogenetski protein 7 (BMP-7) inhibiraju proizvodnju komponenti matriksa prvenstveno suprotstavljajući TGF- 1 djelovanje [47-53 ]. Osim toga, miofibroblasti i fibroblasti također mogu lučiti inflamatorne faktore koji doprinose razvoju upalnog mikrookruženja [54,55], kao što su TGF- 1, IL-1, interleukin-6 (IL -6), IL-13, IL-33 i hemokini [56,57]. Dakle, inflamatorno mikrookruženje igra ključnu ulogu u izazivanju akumulacije miofibroblasta ufibroza bubrega.
3. Različiti fenotipovi CD8 plus T ćelija u bubrežnoj upali i fibrozi
U inflamatornom mikrookruženju, različiti proupalni faktori kao što su TNF-, IFN-, IL-6, IL-1, IL-23, IL-17, C3, C5a, C5b i antiinflamatorni medijatori uključujući IL-4, TGF-, IL-10, hem oksigenazu 1, razdvajanje i protektin D1 luče rezidentne i regrutovane stanične populacije. Ekspresija i efekti ovih inflamatornih faktora pokazuju karakteristike ovisnosti o vremenu i koncentraciji, koje su ključne determinante faza ozljede i popravka [58]. Ravnoteža između pro- i antiinflamatornih medijatora ima značajan utjecaj na opseg ozljede i popravka tkiva, odlučuje o tekućem smjeru između neriješene upale i faze oporavka, i na kraju dovodi dobubregfibrozaili rehabilitaciju. Sa kliničke tačke gledišta, to implicira bolje razumijevanje kontrole ravnoteže u oštećenom bubregu, što može dovesti do više povezanih intervencijskih pristupa usmjerenih nafibrozai ožiljci.
Tokom upale u ranoj fazifibroza bubrega, CD8 plus T ćelijeigraju ključnu ulogu u ravnoteži upalnog mikrookruženja. Kao odgovor na akutnu i kroničnu ozljedu bubrega, regrutacija i aktivacija T limfocita tipično prethodi ulivu makrofaga u oštećene bubrege [12]. U međuvremenu, koštana srž povećava proizvodnju i oslobađanje monocita u perifernu cirkulaciju 59]. Akumulacija CD8 T ćelija se povećava od 1. dana i dostiže vrhunac 5. dana nakon UUO povrede [60]. Vrijedi napomenuti da je odsustvoCD8 plus T ćelijenisu uticali na ekspresiju MCP-1, MIP-1a, MIP-1 i RANTES kod miševa tretiranih UUO [13], jer su druge subpopulacije T ćelija mogle nadoknaditi odsustvo. CD4 plus T ćelije iCD8 plus T ćelijeproizvode više kemokina da induciraju regrutaciju monocita, kao što su KC, MCP-1, MIP-1, MIP-1 i RANTES[12,54]. Kao odgovor na faktor 1 koji stimulira kolonije (CSF1), regrutovani monociti mogu proliferirati u bubrezima, što pojačava inflamatorni odgovor [61-63]. IFN- i TNF- lučeCD8 plus T ćelijeiniciraju relevantne signalne puteve za induciranje polarizacije makrofaga prema fenotipu M1 koji može proizvesti viši nivo proinflamatornih citokina, kao što su TNF- i IL-1, IL-6 i hemokini poput MCP-1[ 64].CD8 plus T ćelijei Th2 ćelije luče IL-4 i IL-13, nakon čega izazivaju infiltrirani Ml fenotip da se promijeni u profibrotične M2 makrofage uključene u popravku i regeneraciju bubrega, koji su glavni izvor TGF-a i protuupalnih citokini, kao što su IL-10, IL-1 [65]. Tekuća aktivacija TGF-a pokreće tranziciju makrofaga iz M2a fenotipa u miofibroblaste unutar oštećenog bubrega (MMT)[38,39,66-69]. Važno je napomenuti da su M2 makrofagi glavne efektorske ćelije za proizvodnju TGF- 1 koje igraju ključnu ulogu u aktivaciji intrinzičnih fibroblasta i akumulaciji miofibroblasta kroz pokretanje EMT [53,70-73], Endo- MT [74-76], tranzicija fibrocita u fibroblast [10,35-37, tranzicija makrofaga u miofibroblast (MMT)[39,43,66,77] i proliferacija pericita [22,27] . Dodatno, M2 makrofagi luče IGF-1 i PDGF kako bi održali preživljavanje miofibroblasta i olakšali proliferaciju i aktivaciju rezidentnih fibroblasta [78,79]. Izložba različitih fenotipova CD8t ćelija u upali ifibrozanavodi istraživače da identifikuju različite podskupove CD8 plus ćelija ufibroza bubregai otkriti njihovu funkciju.
4. Uloga CD8 plus T ćelija u bubrezimaFibroza
Studija iz 2010. nije otkrila značajan učinak zaCD8 plus T ćelijeinfibroza bubrega[9]. Tappeiner et al. su pokazali da CD4 plus T ćelije, ali neCD8 plus T ćelijevratiti ozbiljnost UUO izazvanefibroza. Nakon rekonstitucije RAG-/7 miševa sa CD4 plus T ćelijama iliCD8 plus T ćelijeu modelu opstruiranog bubrega, obnavlja se rekonstitucija sa CD4 plus T ćelijamafibroza, ali rekonstitucija RAG-/-miševa saCD8 plus T ćelijene utiče značajnobubrežnifibroza. S obzirom na rekonstituisanjeCD8 plus T ćelijemože nedostajati interakcija sa CD4 plus T ćelijama da bi izazvala njihov efekat in vivo, Tapmeier et al. pretpostavio daCD8 plus T ćelijeigraju potencijalnu antifibrotičku ulogu u UUO modelu.
Nedavni dokazi naše grupe i drugih podržavaju ideju da je povećana infiltracijaCD8 plus T ćelijeprigušujebubrežnifibrozakod miševa. Nedostatak CD8 se pogoršavabubrežnifibroza, dok usvojeni prenosCD8 plus T ćelijekod CD8 KO miševa se smanjujefibroza bubregakod miševa tretiranih UUO 【13,60】. Zhao et al. predlažemo da IFN- -proizvodiCD8 plus T ćelijeakumuliraju se u opstruktivnom bubregu radi zaštite od UUO-induciranefibroza bubrega[80]. Astaksantin izaziva regrutaciju i infiltracijuCD8 plus T ćelijepovećanjem CCL5. Podaci Predimana i sar. otkriti to iscrpljivanjeCD8 plus T ćelijepovećava ekspresiju renalnih fibroznih gena kod apoE-/7 miševa natopljenih angiotenzinom I(AngII).CD8 plus T ćelijemoduliran p210 vakcinom (apoB-100 povezan peptid) može poboljšati hipertenziju izazvanu AngIl ibubrežnifibroza[81]. Ovi nalazi ukazuju na potencijalnu antifibrotičnu i bubrežnu zaštitnu uloguCD8 plus T ćelijei podupiru potrebu za definiranjem uloge i razumijevanjem mehanizma CD8 plus T ćelijafibroza bubrega. Podaci Liua i saradnika sugerišu da CD4 plus T limfociti, posebno Th2 ćelije, doprinose napretkufibroza bubrega[11]. Nekoliko prethodnih studija sugeriralo je da IL-2, TNF-a, IFN- i IL-12 mogu inhibirati razvoj humanih i mišjih fibrocita, dok I-4, IL-13 promovira diferencijaciju fibrocita od njihovih progenitora [10,82,83]. CD4 plus T ćelije izolovane iz opstruiranih bubrega CD8 KO miševa promovišu više tranzicije monocita u fibroblast in vitro nego CD4 plus T ćelije izolovane iz opstruiranih bubrega WT miševa . Da bi se utvrdilo da liCD8 plus T ćelijestupaju u interakciju sa CD4 plus T ćelijama da ispolje svoj efekat tokomfibroza, CD4 plus T ćelije su iscrpljene kod CD8 KO miševa ili CD8 KO miševa rekonstituisanih CD8 T stanicama upotrebom monoklonskog CD4 Ab za ispitivanje fibrotičnih područja ifibrozanivoi proteina u vezi sa UUO bubrezima [13]. U skladu sa Tapmeierovim rezultatima, otkrili smo toCD8 plus T ćelijene utiču značajnofibrozau odsustvu CD4 plus T ćelija. Smanjenje broja CD4 plus T ćelijafibrozau opstruiranom bubregu, bez obzira na prisustvo ili odsustvoCD8 plus T ćelije.
cistanche muske beneficije
5. IFN- -Proizvodnja CD8 plus T ćelija u bubrežnoj fibrozi
Nekoliko prethodnih studija je također sugeriralo da CD8 plus T limfociti mogu igrati ulogu u stvaranju Th1 imuniteta i inhibiciji Th2 odgovora [84-86]. Naš prethodni izvještaj sugerirao je da se nedostatak CD8 povećavafibrozapromocijom diferencijacije CD4 plus T ćelija u Th2 [13]. Izolirali smo CD4 plus T ćelije iz opstruiranih bubrega WT i CD8 KO miševa i ispitali ekspresiju mRNA Th1 markera IFN-y i T-bet i Th2 markera IL-4 i GATA3. Ekspresija IFN-y i T-bet mRNA je smanjena, dok je ekspresija IL-4 i GATA3 povećana u CD4 plus T ćelijama izolovanim iz CD8 KO UUO bubrega u poređenju sa WT CD4 plus T ćelijama. Ovi podaci ukazuju na to da je iscrpljivanjeCD8 plus T ćelijepotiče diferencijaciju CD4 plus T ćelija u Th2 fenotip.
Rana studija je pokazala da IFN-y koji luče prirodne ćelije ubice (NK ćelije) inhibira aktivaciju fibroblasta na fenotip miofibroblasta i smanjujefibroza bubrega[87]. Dosljedno, Fariba et al. sugerira da IFN-y-peptidomimetičko fibro Feron ciljano na PDGF miofibroblaste s prekomjernom ekspresijom R atenuirafibroza bubrega[88]. Ryo et al. pokazalo da interferon- pojačava antifibrozni učinak mezenhimalnih matičnih stanica (MSC) na eksperimentalnefibroza bubrega, a upravo kroz lučenje prostaglandina E2 MSC mogu imati zaštitni efekat na štakore podvrgnute ishemijsko-reperfuzijskoj ozljedi (IRI) i UUO[89]. Posljednjih godina, studije Patricie et al. sugeriraju da, osim NK (preko IFN-y) i dendritskih stanica (preko IL-12), CD8 plus T limfociti, kao još jedan izvor IFN-y, također pospješuju razvoj fenotipa CD4 plus Th1 【90】.IFN- favorizuje Th1 ćelijsku diferencijaciju CD4 plus T ćelija i inhibira diferencijaciju Th2 ćelija [91,92]. Važno je napomenuti,CD8 plus T ćelijeproizvode viši nivo IFN-a od CD4 plus T ćelija nakon TCR aktivacije 【90】. Nadalje, IFN- ispoljava antifibrozni učinak na oštećene bubrege inhibiranjem aktivacije i proliferacije fibroblasta i smanjenjem sinteze kolagena [93]. Može biti važno za poboljšanje razumijevanja mehanizama i terapijafibroza bubregada se istraže karakteristike ekspresije citokina tokom patološkog procesa. Podaci iz našeg prethodnog istraživanja ukazali su na ulogeCD8 plus T ćelijekod upale bubrega ifibroza, pri čemu IFN- igra ključnu ulogu u regulatornom mehanizmu CD8 plus T ćelija u patološkom procesu [13]. Izolovali smoCD8 plus T ćelijeod IFN-y KO miševa i ubrizgali im ili WTCD8 plus T ćelijeu CD8 KO miševe. Rezultati su pokazali da WTCD8 plus T ćelijemože smanjiti diferencijaciju CD4 plus T u Th2 ćelije ifibroza bubrega, dok rekonstitucija IFN-KOCD8 plus T ćelijenije narušilafibrozaili prelazak Th1 u Th2 fenotip. Konzistentno neki podaci naše grupe i drugi ukazuju na to da IFN-y lučeCD8 plus T ćelijeinhibira tranziciju Th1 ćelije u Th2 ćelije, i na taj način smanjuje polarizaciju M2 makrofaga i tranziciju makrofaga u miofibroblast ili tranziciju monocita u fibroblast, nakon čega se smanjuje stepenfibroza bubrega(Slika 2) [11,13].
6. Funkcije podskupova CD8 plus T ćelija koje su identificirane pomoću CD44, CD25 i CD62L na akumulaciju miofibroblasta uFibroza bubrega
Trenutno su citolitičke CD8 plus T efektorske ćelije podijeljene u dvije subpopulacije prema sekreciji citokina. Tip 1CD8 plus T ćelije(Tc1) luče IFN-, dok tip 2CD8 plus T ćelije(Tc2) uglavnom luče IL-4 i IL-5 [94]. Iako su obje subpopulacije efektorskih ćelija identificirane u ljudskoj perifernoj krvi i kod pacijenata sa različitim kliničkim poremećajima [95-99], njihova uloge i efekti na upalu bubrega ifibrozaostaju relativno nedefinisani. Identifikovali smo dva CD8 plus podskupa T ćelija u mišjem modelu izazvanom UUOfibroza bubrega, Tc1 (CD44 plus CD25-CD62L-) i Tc2 (CD44 plus CD25highCD62Llow), koji ispoljavaju različite efekte u izgradnji upalnog i profibrotičkog okruženja. Tokom ranog stadijuma upale, Tcl ćelije su glavna populacija. Tcl i Tc2 luče hemokine koji regrutuju makrofage. Dodatno, Tcl i Tc2 mogu povećati lučenje hemokina infiltriranih makrofaga i fibroblasta. Prateći razvojfibroza, CD8 plus T ćelije prelaze u Tc2 fenotip, koji luči viši nivo IL-4 i IL-13 od Tc1 da izazove akumulaciju M2 makrofaga i miofibroblasta u opstruiranom bubregu (Slika 2). Naši rezultati su pokazali da makrofagi tretirani Tc1- aktiviraju fibroblaste da luče inflamatorne faktore i proizvode prekomjerni ECM. Važno je napomenuti da oba Ic1 i Tc2 luče IFN-y da inhibiraju tranziciju CD4* T ćelija u Th2 fenotip, i na taj način smanjuju ekspresiju IL-4 i IL-13 i akumulaciju M2a fenotipski makrofagi i miofibroblasti [67,68,100]. Osim toga, neke studije su pokazale da su subpopulacije Th1 ćelija koje proizvode IFN- povezane s citotoksičnim efektomCD8 plus T ćelije [101].
7. Citotoksični efekat CD8 plus T ćelija na fibroblaste
Citotoksični T limfociti mogu ubiti ćelije raka, inficirane ćelije i oštećene ćelije. CD8 T ćelije su citotoksične kod mnogihfibrozabolesti, kao što je jetrafibroza[102], sistemska skleroza [103], plućafibroza[104], zacjeljivanje rana [105] i tumora [106]. Neki podaci pokazuju da T ćelije mogu izazvati apoptozu fibroblasta [107-110]. Međutim, smanjuje li se njihov citotoksični učinakfibroza bubreganije dobro proučeno.
Postoje dva direktna načina za CTL posredovanu citotoksičnost na ciljne ćelije. Aktivirane CD8 T ćelije proizvode FAS ligand koji stupa u interakciju sa FAS-om na ciljnoj ćeliji, što rezultira apoptozom ciljnih ćelija kroz aktivaciju kaspaze-8 i kaspaze-3. Drugi način na koji CD8 plus citotoksične efektorske stanice koriste je putem oslobađanja specijaliziranih litičkih granula ovisno o kalciju, uključujući perforin i granzime. Perforin se polimerizira kako bi formirao transmembranske pore u membrani ciljne ćelije, omogućavajući difuziju granzima u citosol, i na taj način inicirajući apoptozu ciljne ćelije kroz aktivaciju kaspaze-3 [111,112].
CD11c je marker koji se koristi za identifikaciju i karakterizaciju podskupova dendritskih ćelija (DC) [113]. Godine 1987, jedna studija je prvi put objavila da je citotoksičnaCD8 plus T ćelijemože izraziti CD1lc [114]. CD1lctCD8 plus T ćelijepokazuju snažne citotoksične efekte in vitro i in vivo [115]. Chen et al. otkrili da kao odgovor na bakterijsku infekciju, CD11ctCD8 plus T ćeliječine heterogenu populaciju koja se dalje može podijeliti na CD11chighCD8 plus T ćelijei CD11clowCD8 plus T ćelije. Prvi bi mogao direktno da ubije aktivirane CD4 plus T ćelije i in vitro i in vivo, dok bi drugi mogli da luče obilje IFN-a i induciraju apoptozu OVA-transficiranih EL4(EG7) ciljnih ćelija preko perforina [107. Slično, odvojili smo CD11c'CD8 plus T ćelije i CD11c-CD8 plus T ćelije iz bubrega kod miševa podvrgnutih UUO, detektovali ekspresiju mRNA gena povezanih sa citotoksičnošću, kao što su perforin 1, granzim A, granzim B i FAS ligand u dvije CD8T ćelije i identificirali koji tip ćelija je prošao apoptozu. Rezultati su to pokazaliCD8 plus T ćelijebili su raspoređeni oko fibroblasta, a povezani su sa apoptozom fibroblasta. CD1lctCD8 plus T ćelijemože izraziti više razine gena povezanih s citotoksičnošću od CD11c-CD8 plus T ćelije. Treba napomenuti, CD1lctCD8 plus T ćelijeigraju glavnu ulogu u ubijanju fibroblasta (Slika 2), iako CD1lc-CD8 plus T ćelije također mogu izazvati apoptozu fibroblasta. Nažalost, nismo dalje identificirali kako dvije stanice pokazuju citotoksične efekte na fibroblaste. Potrebno je više razumijevanja ciljanja apoptoze aktiviranih fibroblasta i miofibroblasta da bi se razvile terapijske mjere za ublažavanjefibroza bubrega.
8. Neka ograničenja postojećeg istraživanja i perspektive
CD8 plus T ćelijeigraju centralnu ulogu u adaptivnom imunološkom odgovoru. Aktivacija CD8 plus T ćelija se dešava kroz prepoznavanje peptidnog glavnog kompleksa histokompatibilnosti klase I (pMHC-I) ćelija koje predstavljaju antigen (APCs)[116]. Međutim, mehanizam odCD8plusT cell aktivacija ufibroza bubregaizazvano sterilnom upalom nije razjašnjeno. Fenotip i funkcijaCD8 plus T ćelijepromjene s upalnim mikrookruženjem. Jedno od ograničenja trenutnih istraživanja je da ravnotežaCD8 plus T ćelijepodskupovi kod miševa safibroza bubregaje nejasno. Kako poboljšatifibroza bubregabalansiranjemCD8 plus T ćelijepodskupovi mogu biti pitanje za razmatranje. Podaci Schumachera et al. pokazuju da je sposobnost prepoznavanja autolognih tumora ograničena na otprilike 10 posto tumora koji se infiltriraCD8 plus T ćelije[117]. Prethodno istraživanje je potvrdilo da CD11c plus CD8 plus ćelije čine 58 postoCD8 plus T ćelijepopulacije u začepljenim bubrezima. Ograničena karakterizacija oba CD1lctCD8 plus T ćelijei CD1lc-CD8 plus T ćelijepopulacije po njihovom osnovnom fenotipu je dodatno ograničenje. Zaista, mi ne potvrđujemo da su sve ove populacije funkcionalne citotoksične T stanice i ne uspijevamo utvrditi koliko od ovih stanica nužno korelira s brojem citotoksičnih T stanica. CD1lctCD8 plus T ćelijemože izražavati druge markere i obavljati druge funkcije. CD8 plus T ćelije mogu ubiti tumorske ćelije kroz citotoksični efekat. Otkrili smo da CD8 plus T ćelije također pokazuju citotoksično djelovanje na fibroblaste, ali nije poznato da li je citotoksični učinak specifičan. Pretpostavili smo da TCR citotoksičnih T ćelija prepoznaje okolne miofibroblaste koji su u preaktiviranom stanju i starenju. Analiza jednoćelijske RNA-seg i masene spektrometrije može pomoći da se razotkriju ove misterije poređenjem genetske i funkcionalne heterogenosti različitih podskupova CD8 T ćelija.
Slika 2. Regulacija tranzicije makrofaga u miofibroblast.(1) Kao odgovor na ozljedu bubrega, koštana srž povećava proizvodnju i oslobađanje monocita u perifernu krv. Cirkulirajući monociti se regrutuju u oštećeni bubreg, proces koji zavisi od hemokina koje delimično luče rezidentni T limfociti i makrociti [118,119]. Regrutovani monociti mogu proliferirati u bubrezima kako bi pojačali upalni odgovor. （2） IFN- koji proizvode Th1 i CD8 plus T limfociti promovišu polarizaciju makrofaga prema proinflamatornom M1 fenotipu [85,90]. (3) Infiltrirani makrofagi usvajaju antiinflamatorni M2 fenotip kao odgovor na IL4 i IL13 koji su eksprimirani Th2 i Tc2 ćelijama [82]. Tekuća aktivacija TGF-a pokreće tranziciju makrofaga iz M2a fenotipa u miofibroblaste unutar oštećenog bubrega (MMT)[38,39,66-69]. Ovi miofibroblasti izvedeni iz MMT-a indukuju akumulaciju i taloženje ECM-a i potom promovišu razvojfibroza bubrega[38,39,43]. (4) Tokom ovog procesa, dva podskupa odCD8 plus T ćelije, Tcl i Tc2 ćelije luče IFN-y da inhibiraju diferencijaciju Th2 ćelija, što može spriječiti pretjeranu polarizaciju M2a stanica izazvanu Th2 stanicama [34]. (5) Tc1 i Tc2 ćelije mogu lučiti faktore povezane s citotoksičnošću da induciraju apoptozu fibroblasta, a zatim potiskuju ekspanziju miofibroblasta.
cistanche muske beneficije
9. Zaključci
Naša prethodna studija je to otkrilaCD8 plus T ćelijesudjeluju u cjelokupnoj bubrežnoj upali ifibrozaobrađuju i smanjuju nakupljanje miofibroblasta tokombubrežnifibrozana dva načina: (1)proizvodnja IFN-yCD8 plus T ćelijesmanjiti diferencijaciju CD4 plus T ćelija u Th2 ćelije za kontrolu upale ifibroza. (2) CD11ctCD8 plus T ćelijeu opstruiranim bubrezima može izazvati apoptozu fibroblasta. Može biti od koristi za prevenciju i liječenjefibroza bubregaza regulaciju broja i funkcije CD8T ćelija u različitim periodima fibrogeneze. Sve više istraživanja o učinkuCD8 plus T ćelijeza regulaciju i ublažavanje bubrežne upalefibrozabiće neophodno.
Reference
1. Kurzhagen, JT; Dellepiane, S. Cantaluppi, V.; Rabb, H.AKI: Sve više prepoznat faktor rizika za razvoj i napredovanje CKD. J.Nephrol.2020, 33, 1171-1187. [CrossRef] [PubMed]
2. Chen, GY; Nunez, G. Sterilna inflamacija: Sensing i reagovanje na oštećenja. Nat.Rev.Immunol.2010,10,826-837. [CrossRef] [PubMed]
3.Chung, ACK;Lan, HY Hemokini u oštećenju bubrega. .Am. Soc.Nephrol.2011,22,802-809.[CrossRef][PubMed]
4. Ratliff, BB; Rabadi, MM; Vasko, R.; Yasuda, K.; Goligorsky, MS Glasnici bez granica: Medijatori sistemskog inflamatornog odgovora u AKI. J.Amm. Soc. Nephrol.2013, 24,529-536. [CrossRef] [PubMed]
5. Robertson, H.; Ali, S.; McDonnell, BJ; Burt, AD; Kirby, JA Kronična disfunkcija bubrežnog alografta: Uloga tranzicije tubularnog epitela posredovanog T stanicama u mezenhimalne ćelije. J.Am.Soc. Nephrol.2004,15, 390-397. [CrossRef][PubMed]
6. Kitagawa, K.; Wada, T; Furuichi, K.; Hashimoto, H.; Ishiwata, Y: Asano, M.; Takeda, M.; Kuziel, WA; Matsushima, K.; Mukaida N.; et al. Blokada CCR2 progresivno poboljšavafibrozau bubregu. Am. J. Pathol.2004,165, 237-246. [CrossRef]
7. Eis, V.; Luckow, B.; Vielhauer et al. Receptor hemokina CCR1 ali ne i CCR5 posreduje u regrutaciji leukocita i kasnijeFibroza bubreganakon jednostrane opstrukcije uretera. J. Am. Soc. Nephrol.2004,15, 337-347. [CrossRef]
8. P Anders, HJ; Vielhauer, V; Frink, M; Linde Y i saradnici, CCR-1 antagonist receptora hemokina smanjujefibroza bubreganakon jednostrane ligacije uretera. J. Clin. Investig. 2002, 109, 251-259. [CrossRef]
9. Tapmeier, TT; Fearn, A.; Brown, K.; Chowdhury, P; Sacks, SH; Sheerin, NS; Wong, W. Ključna uloga CD4 plus T ćelija ufibroza bubreganakon opstrukcije uretera. Kidney Int. 2010, 78, 351-362. [CrossRef]
10. Niedermeier, M; Reich, B.∶Gomez, MR; Denzel, A.; Schmidbauer, K.; Göbel, N.; Talke, Y.; Schweda, F; Mack, M. CD4 plus T ćelije kontrolišu diferencijaciju Grl plus monocita u fibrocite. Proc. Natl.Acad.Sci.USA 2009, 106, 17892-17897. [CrossRef]
11. Liu, L.; Kou, P; Zeng, Q.; Pei, G.; Li Y; Liang, H; Xu, G.; Chen, S.CD4 plus T limfociti, posebno Th2 ćelije, doprinose napretkuFibroza bubrega. Am. J. Nephrol.2012, 36, 386-396. [CrossRef]
12. Peng, X.; Xiao, Z.; Zhang, J.; Li,Y.; Dong, Y; Du, J.IL-17A koju proizvode i δ T i Th17 ćelije promovirajufibroza bubregapreko RANTES-posredovane infiltracije leukocita nakon opstrukcije bubrega. I. Pathol. 2015.235,79-89. [CrossRef]
13. Dong, Y.; Yang, M.; Zhang, J.; Peng, X.; Cheng, J.; Cui, T.; Du, J. Depletion ofCD8 plus T ćelijePogoršava prelazak iz monocita u fibroblast izazvan CD4 plus T ćelijama uFibroza bubrega. I. Immunol. 2016. 196.1874-1881. [CrossRef]
14. Korn, T.; Betelli, E.; Oukka, M;Kuchroo, VKIL-17 and Th17 Cells.Annu.Rev.Immunol.2009, 27, 485-517. [CrossRef]
15. Do Valle Duraes, F; Lafont, A.; Beibel, M.; Martin, K.; Darribat, K.; Cuttat, R.; Waldt, A.; Naumann, U.; Wieczorek, G.; Gaulish, S.; et al. Uređenje imunih ćelija otkriva zaštitnu ulogu za regulatorne T ćelije tokom povrede bubrega ifibroza.JCI Insight 2020,5. [CrossRef]
16. Gondek, DC; Lu, LF; Quezada, SA; Sakaguchi, S.; Noelle, RJ Najnovija: Kontaktom posredovana supresija CD4 plus CD25 plus regulatornim ćelijama uključuje mehanizam zavisan od granzima B, koji je nezavisan od perforina. I. Immunol. 2005,174,1783-1786.[CrossRefl
17. Zheng, L.; Sharma, R.; Gaskin, F; Fu, SM; Ju, STA nova uloga IL-2 u autoimunoj upali specifičnoj za organ izvan kontrolne tačke regulatornih T ćelija: I IL-2 nokaut i Fas mutacija produžavaju životni vijek Scurfy miševa, ali različitim mehanizmima. J. Imunol.2007, 179, 8035-8041.[CrossRef]
18. Strauss,L.;Bergmann, C.;Whiteside,TL Ljudski cirkulirajući CD4 plus CD25highFoxp3 plus regulatorne T ćelije ubijaju autologne CD8 plus, ali ne i CD4 plus ćelije odgovora putem Fas-posredovane apoptoze.J.Immunol.2009,182, {{9 }}.[CrossRef]
Bilješka:gore navedeno nije potpuna lista referenci
