Kakav je razvojni proces od lupus nefritisa do bubrežne fibroze?
Mar 19, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com
Xuewei Ding1,2, Yi Ren1,2,3i Xiaojie He1,2*
Lupusni nefritis(LN) je česta komplikacija sistemskog eritematoznog lupusa (SLE) i glavni faktor rizika za morbiditet i mortalitet. Obilje nukleinske kiseline bez ćelija (DNK/RNA) kod pacijenata sa SLE, posebno dsDNA, ključna je supstanca u patogenezi SLE i LN. Taloženje DNK/RNA-imunih kompleksa (DNK/RNA-IC) u glomerulu uzrokuje niz upalnih reakcija koje dovode do rezidentnog poremećaja bubrežnih stanica i na kraju bubrežnihfibroza. DNK/RNA bez ćelija je najefikasniji induktor interferona tipa I (IFN-I). Stalne bubrežne ćelije (umesto infiltrirajućih imunih ćelija) su glavni izvor IFN-I ububreg. IFN-I zauzvrat oštećuje rezidentne bubrežne ćelije. Ne samo da su žrtve rezidentnih bubrežnih ćelija, već su i učesnici ovog imunitetnog rata. Međutim, mehanizam za stvaranje IFN-I kod rezidentabubrežnićelije i patološki mehanizam IFN-I koji potiče bubrežnu funkcijufibrozanisu u potpunosti razjašnjene. Ovaj rad daje pregled najnovije epidemiologije LN i procesa njegovog razvoja, razmatra mehanizam za stvaranje IFN-I u rezidentnim bubrežnim ćelijama i ulogu IFN-I u patogenezi LN i može otvoriti novu perspektivu za liječenje LN.
Ključne riječi: fibroza, IFN-I, lupus nefritis, senzori nukleinske kiseline, patogeneza,bubrežnirezidentne ćelije
Cistanche tubulosa sprječava bolest bubrega, kliknite ovdje da biste dobili uzorak
UVOD
Sistemski eritematozni lupus (SLE) je autoimuna bolest u kojoj se imuni kompleksi (IC) formiraju i talože u mnogim organima. Thebubregjedan je od glavnih ciljnih organa.Lupusni nefritis(LN) prisutan je u najmanje 30 do 60 posto pacijenata sa SLE, a gotovo svi pacijenti imaju patološku zahvaćenost bubrega. Incidencija SLE i LN uveliko varira između regiona sveta i između etničkih grupa (1). Iako je SLE češći kod žena nego muškaraca u svim starosnim grupama i populacijama, nekoliko studija je pokazalo da muškarci s lupusom češće obolijevaju od LN nego žene s lupusom, a pacijenti sa LN su mlađi, uglavnom afričke, azijske i latinoameričke rase/etničke pripadnosti. (2–5). LN ima stopu smrtnosti šest puta veću od one u opštoj populaciji (6). LN je glavni faktor rizika za smrtnost od SLE, sa 10 posto pacijenata sa LN koji razvija terminalnu bubrežnu bolest (ESRD) (1, 7). U poređenju sa pacijentima sa SLE bez LN, pacijenti sa LN su imali višu standardnu stopu mortaliteta (6-6.8 naspram 2.4) ranije vrijeme smrti (6, 8–10). Posljednjih godina, rana dijagnoza, standardizirano liječenje i novi imunosupresivi kao što su mikofenolat mofetil, anti-CD20 monoklonsko antitijelo, belimumab i drugi lijekovi značajno su poboljšali prognozu LN. Međutim, 5--godišnja stopa mortaliteta kod pacijenata sa teškim refraktornim LN ostaje visoka (1, 3, 11, 12). Stoga, razjašnjavanje njegove patogeneze može pružiti teorijsku osnovu za skrining efektivnih terapijskih ciljeva za LN.
IFN-I je centralni faktor u nastanku i razvoju SLE. Nedavne studije sugeriraju da IFN-I može igrati ulogu na nivou terminalnih organa kod SLE, posebno LN. IFN-I je odgovor na aktivaciju većine imunih ćelija. Trenutno se studije o odnosu između IFN-I i LN uglavnom fokusiraju na imune ćelije u serumu ibubrezi. Stalne bubrežne ćelije takođe imaju imunološke funkcije i uključene su u imunološki rat. Prethodna literatura je pokazala da su rezidentne bubrežne ćelije (umesto infiltrirajućih imunih ćelija) glavni izvor IFN-I ububregi da IFN-I može uzrokovati oštećenje bubrega. Međutim, postoji nekoliko studija o proizvodnji IFN-I u bubrezima i oštećenju IFN-I rezidentnih bubrežnih stanica. Ovaj rad razmatra odnos između IFN-I i rezidentnih bubrežnih ćelija LN i istražuje povezane puteve IFN-I koji promovira patogenezu LN.
PATOGENEZA LN
IC Deposition
Izlaganje nukleinskoj kiselini, proizvodnja nefrogenih patogenih antitijela i formiranje IC su ključne karike koje vode do LN. Predložena su tri mehanizma za formiranje ili taloženje IC-a na glomerulu, a oni uključuju (1) taloženje prethodno formiranih cirkulirajućih imunih kompleksa (CIC) u bubrezima, (2) formiranje in-situ IC-a u glomerulu i ( 3) vezivanje anti-dsDNA antitela za unakrsno reaktivne antigene prisutne ili na površini rezidentnih bubrežnih ćelija ili u ekstracelularnoj sredini (13–17).
Cirkulirajući autoantigeni i antitijela formiraju CIC, koji se talože u bubrezima. Zbog nepravilnog čišćenja nekrotičnih, apoptotičkih stanica i/ili abnormalnog povećanja stanične smrti kod pacijenata sa SLE, nerazgrađeni nukleosomi (kompleksi DNK i parovi histonskih peptida koji sadrže histon) se oslobađaju u krvotok, povećavajući cirkulirajuće autoantigene i naknadna antitijela, što formiraju CIC-ove. Oni izbjegavaju prepoznavanje od strane imunološkog sistema i talože se u bubrezima.
IC-ovi se također mogu formirati in situ. Elektronski guste strukture (EDS) povezane s bazalnom membranom glomerula (GBM) i mezangijalnim matriksom predstavljaju glavnu metu za antitijela na jugu i kod miša i kod ljudi.lupus nefritis. Nukleozomi i fragmenti hromatina se akumuliraju zbog gubitka aktivnosti intrarenalne i ekstrarenalne deoksiribonukleaze 1 (Dnaze-1). Zatim nukleosomi i fragmenti hromatina lako stimulišu TLR9 u infiltrirajućim makrofagima i dendritskim ćelijama, pokrećući lučenje lokalnih MMP (18, 19). MMP degradira membransku barijeru, dozvoljavajući nukleozomima i fragmentima hromatina da se vežu za GBM (20, 21). Izloženost glomerularnom hromatinu in situ izaziva anti-hromatin (anti-dsDNA i anti nukleozom) antitela da postanu nefrogena i patogena, sekundarno od formiranja in situ IC (15).
Osim što se vezuju za fragmente DNK, oni se također vezuju za unakrsno reaktivne antigene na površini bubrežnih stanica kako bi aktivirali ćelijsku proliferaciju, apoptozu, upalu ifibrozaputevi (13, 14, 17). Anti-dsDNA antitela se vezuju za bubrežne mezangijalne ćelije (RMC) unakrsnom reakcijom sa aneksinom II na površini ćelije (22), a-aktininom (23, 24) i ribosomskim P proteinom (25). Anti-dsDNA antitela se vezuju za glomerularne endotelne ćelije (GEC) unakrsnom reakcijom sa membranskim proteinima sa MW od 30–35, 44, 68, 110 i 180 kDa (26). Anti-dsDNA antitela se vezuju za bubrežne tubularne epitelne ćelije (TECs) unakrsnom reakcijom sa A i D SnRNP polipeptidima (27). Polireaktivnost anti-dsDNA antitela može biti povezana sa strukturnom/konformacionom sličnošću molekularne simulacije (28). Nakon vezivanja za površinu ćelije, anti-dsDNA antitela migriraju u citoplazmu i/ili jezgro, promovišući rast i proliferaciju ćelije, ili pak indukujući apoptozu (29). Nedavne studije su izvijestile da ekstrakt RG2 iz crijevne simbiotske bakterije R. gnavus unakrsno reagira s anti-dsDNA antitijelima kako bi pokrenuo ili pogoršao imunološku patogenezu LN (30, 31).
U zavisnosti od tipa, trajanja i težine LN, IC se mogu naći u subendotelnom, subepitelnom, mezangijalnom i tubulointersticijskom regionu (Slika 1). Distribucija, količina i proinflamatorna svojstva IC u bubrežnom parenhima određuju aktivaciju komplementa, upalu, proliferaciju ćelija i težinu glomerularnih i tubulointersticijskih povreda (3, 5, 32, 33).
Gubitak glomerula
IC se uglavnom talože u glomerulu. Glavni posrednik IC-indukovane glomerularne povrede je sistem komplementa, posebno formiranje C5b-9 membranskog napadačkog kompleksa. C5b-9 se ubacuje u glomerularnu membranu u ekstremno malim količinama, transformišući normalne ćelije u inflamatorne efektorske ćelije (34). Imunostimulativne glomerularne ćelije proizvode velike količine proinflamatornih citokina (35, 36), ubrzavajući oštećenje/starenje ćelija, što može biti jedan od mehanizama oštećenja glomerula kod LN (37).
Početna ozljeda glomerula posredovana IC-om varira ovisno o lokaciji depozicije IC. IC subendotelno taloženje dovodi do akumulacije proinflamatornih ćelija, uzrokujući proliferativnu bolest i glomerularni polumjesec (38). GEC i GEC površinski sloj (takođe poznat kao glikokaliks) su prve tačke kontakta sa komponentama cirkulišućeg imunog sistema. T ćelije se regrutuju u glomerul putem direktnog vezivanja njihovog CD44 za komponentu hijaluronske kiseline (HA) GEC glikokaliksa (39). IC-ovi mijenjaju ćelijsku morfologiju, pojačavaju ekspresiju aktivne kaspaze-3', inhibiraju angiogenezu i povećavaju proizvodnju NO u GEC-ima (40). Autofagija je očuvan metabolizam koji igra zaštitnu ulogu u mnogim tipovima stanica i bolestima. IC inhibiraju autofagijsku aktivnost GEC-a putem Akt/mTOR-zavisnog puta (41). LN antitijela promovišu povećano lučenje endotelina-1 od strane GEC-a, što dovodi do prekida čvrstih međućelijskih spojeva (42). IC subepitelno taloženje dovodi do oštećenja podocita i različitog stepena proteinurije. Povredu podocita karakteriše brisanje procesa stopala (FPE), gubitak markera specifičnih za podocite i odvajanje ćelija (43). Podociti također doprinose formiranju glomerularnog polumjeseca. Dediferencirani podociti migriraju u ćelijske polumjesece. Povreda podocita na kraju dovodi do aktivacije i proliferacije parijetalnih epitelnih ćelija (PEC) putem JAK/STAT puta, proizvodnje HB EGF i IL-6, i/ili odsustva (CXC motiv) liganda (CXCL) 12 , zajedno doprinoseći formiranju glomerularnog polumjeseca (43). LN IgG stimuliše ćelijsko preuređenje citoskeleta i smanjuje nivoe faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF) u podocitima (42). IC mezangijalno taloženje dovodi do proliferacije RMC i povećanja mezangijalnog matriksa. Inflamatorno okruženje LN indukuje RMC da proizvode proinflamatorne citokine, koji regrutuju leukocite (44); podstiče RMC da eksprimiraju više nivoe matriksnih proteina i regulišu enzime degradacije matriksa, što dovodi do taloženja mezangijalnog matriksa (44, 45); regulišu ćelijski ciklus i podstiču proliferaciju RMC (46).
Podociti, GEC i RMC u glomerulu međusobno djeluju i podržavaju jedni druge. Podociti proizvode VEGF potreban za preživljavanje GEC-a (47, 48); GEC proizvode faktor rasta koji potiče od trombocita (PDGF) potreban za preživljavanje RMC-a; RMC izoluju potencijalni transformirajući faktor rasta-b (TGF-b), čime štite GEC od apoptoze (49). Progresivna povreda jednog tipa ćelija može na kraju dovesti do oštećenja drugih tipova ćelija. Aktivacija, dediferencijacija ili proliferacija glomerularnih stanica dovodi do gubitka strukturnog integriteta glomerularnog klastera i konačno do smrti glomerula.
Tubulointersticijska fibroza
Snabdijevanje bubrežnog tubulointersticijuma krvlju obezbjeđuje se glomerularnim otjecanjem. Gubitak glomerula utiče na preživljavanje tubulointersticija. Promjene koje su rezultat gubitka vijabilnosti tubularne intersticija, kao što je tubularna atrofija,fibrozai intersticijska infiltracija. Povreda bubrežnih tubularnih epitelnih ćelija (TECs) važan je uzrok bubrežnihfibroza(50, 51). Ozbiljnost i učestalost ozljede TEC-a određuju da li ovaj mehanizam popravke dovodi do oporavka ili progresije do fibroze (52). TEC-ovi izvode mehanizam popravke kako bi povratili normalnu funkciju kada je ozljeda manja ili za kratko vrijeme. TEC doživljavaju neprilagođenu popravku kada teška i uporna ozljeda premašuje normalni mehanizam popravke. Maladaptivna popravka se manifestuje u dva aspekta: zaustavljanje ćelijskog ciklusa u G2/M fazi, koju karakteriše ekspresija p53, p21 i p16INK4a; sekretorni fenotipovi povezani sa starenjem, koje karakterizira lučenje proinflamatornih faktora i faktora profibroze, uključujući TGF-b1, faktor rasta vezivnog tkiva (CTGF), CXCL1, IL-6, IL{{15} } (50, 53–56). Ovi faktori potiču kroničnu inflamatornu mikrookruženje pogodno za fibrozno tkivo (53). TEC luče proinflamatorne citokine da regrutuju i aktiviraju različite upalne ćelije. I ove regrutovane ćelije dalje proizvode citokine koji pokreću transformaciju TEC-a, fibroblasta i pericita u tip miofibroblasta (50, 57, 58). Na kraju, TEC, fibroblasti i periciti eksprimiraju aktin glatkih mišića (a-SMA) i promovišu taloženje ekstracelularnog matriksa (ECM), doprinoseći konačnom procesu bubrežne fibroze.
Iako se IC-ovi pretežno detektiraju u glomerulu koji utječe na glomerularni i tubulointersticijski kapacitet, oko 70 posto pacijenata s LN također ima agregate IC-a duž tubularne bazalne membrane što rezultira tubulointersticijskom upalom ifibroza. Studija biopsije LN otkrila je da su tubularni IC nezavisni od cirkulatornih i glomerularnih IC-a (59). Pokazalo se da anti-dsDNA antitijela vežu A i D SnRNP u TEC, uzrokujući njihovu internalizaciju i transport u citoplazmatski i nuklearni subcelularni odjeljak, ili mogu ostati na površini ćelije gdje interakcija s komplementom dovodi do ćelijske lize (27) . Vezivanje anti-dsDNA antitela za TEC izaziva fenotipske promene u TEC koje mogu da promovišu tranziciju epitela u mezenhim (EMT) (60). Druga studija je pokazala da anti-dsDNA antitela indukuju TECs sekreciju rastvorljivog fibronektina i povećavaju nizvodno TGF-b1 i sintezu kolagena prethodnom aktivacijom ERK, p38 MAPK, JNK, PKC-a i PKC-bII (61).
Periciti su potencijalni izvori miofibroblasta (50, 57, 58). Gubitak pericita dovodi do stanjivanja kapilara. Stanje kapilara izazvalo je anoksiju u TEC, što povećava intersticijski oksidativni stres. Oštećeni ili hipoksični TEC luče faktor koji indukuje hipoksiju -1a (HIF- 1a) i naknadni VEGF za promicanje preživljavanja i proliferacije endotelnih ćelija (ECs), povećavajući perivaskularnu kapilarnu gustoću (62, 63). Međutim, prekomjerna proizvodnja VEGF-a potiče stvaranje propusnih i nefunkcionalnih žila, što rezultira hipoksičnim i visoko oksidativnim okruženjem (64). Osim toga, VEGF se može koristiti kao proinflamatorni faktor za pogoršanjefibrozaodgovor (64). Pokazalo se da hipoksija promoviše EMT kao važan faktor mikrookruženja (65–68). Povećana snaga matriksa također pogoršava tubularnu hipoksiju i napredovanje EMT-a. Gore navedeni faktori čine začarani krug.
Mikrovaskularne lezije bubrega
Mikrovaskularne lezije bubrega su česte u LN i sve se više prepoznaju kao marker LN. Predloženo je pet patoloških tipova bubrežnih mikrovaskularnih lezija LN, a to su depoziti vaskularnog imunološkog kompleksa (ICD), arterioskleroza (AS), trombotička mikroangiopatija (TMA), neupalna nekrotizirajuća vaskulopatija (NNV) i pravi bubrežni vaskulitis (TRV) ( 69). Do jedne trećine pacijenata sa LN ima dvije ili više vaskularnih lezija u isto vrijeme. Iako svaki tip lezije može pokazati svoje jedinstvene faktore, postoje neki zajednički mehanizmi među različitim vaskularnim lezijama. Oštećeni TEC izazivaju gubitak pericita što dovodi do stanjivanja kapilara (50, 57, 58, 62–64). Aktivacija i disfunkcija vaskularnih EC, kao i disfunkcija imunog sistema, ključni su mehanizmi mikrovaskularnih lezija LN bubrega, posebno IC-indukovane vaskularne upale i trombotičkih događaja povezanih s antifosfolipidnim antitijelima (APL) (69). Vezivanje autoantitijela za vaskularne EC-ove i taloženje CIC-a na mikro-žilama dovode do promjena u vezama između EC-a, čime se aktivira komplement, povećava ekspresija molekula adhezije, upalnih citokina i hemokina, te povećava permeabilnost EC-a. Aktivacija i disfunkcija EC-a dodatno regrutuju monocite putem adhezionih molekula i hemokina, koji induciraju agregaciju trombocita, što rezultira prokoagulantnom aktivnošću i mikrotrombozom (70, 71). Trombotički događaji izazvani APL su važan mehanizam bubrežnog LN TMA (72). Bolesnici sa TMA su imali najgore renalne ishode (73). Mikrovaskularne lezije bubrega negativno utiču na dugoročne renalne ishode i mogu odrediti izbor strategija lečenja (73, 74) (Slika 2).
MEHANIZMI ZA GENERACIJU IFN-I U BUBREGU
Kliničke studije su otkrile da pacijenti sa LN prekomerno eksprimiraju IFN-I, a aktivnost IFN-I je usko povezana sa upalom LN (75–77). Eksperimentalne studije na životinjama pokazale su da izlaganje IFN-I kod miševa NZB/W ili C57BL/6J miševa ubrzava glomerulonefritis, glomerularni polumjesec i bubrežni tubularni intersticijski nefritis (78–80); smanjenje biološke aktivnosti IFN-I kod NZB/W miševa ublažilo je bubrežnu patologiju i poboljšalo stopu preživljavanja (81). Iako je studija pokazala da je LN posredovan Toll-like receptorom 7 (TLR7) nezavisan od IFN-I signalizacije, to nije dovoljno da se prikrije konačna uloga IFN-I u ubrzanju nefritisa (82). IFN-I uključuje IFN-a i IFN-b, koji igraju biološku ulogu vezujući se za receptore interferona tipa I (IFNAR).
Mehanizmi za stvaranje IFN-I
Nukleinska kiselina bez ćelija (DNK/RNA) je najefikasniji induktor IFN-I. Prepoznaju ih intracelularni senzori nukleinske kiseline, koji aktiviraju signalni put koji proizvodi IFN-I (slika 3). DNK senzori uključuju endosom TLR9, DNK ovisan aktivator IFN-regulatornih faktora (DAI), interferon-inducibilni protein 16 (IFI16) i cikličku GMP-AMP (cGAMP) sintazu (cGAS). RNA senzori uključuju TLR3, TLR7, TLR8, gen I inducibilan retinoinskom kiselinom (RIG-I) i protein 5 povezan s diferencijacijom melanoma (MDA5). Vezivanje TLR7/8 sa ssRNA i TLR9 sa CpG DNK aktivira nizvodne signalne puteve—adaptorski protein MyD88 i faktore transkripcije kao što su IRAKs, TRAF6 i IRF7, što zatim dovodi do sekrecije IFN-a (83, 84). TLR3 vezivanje sa dsRNA indukuje IFN-b uglavnom preko TRIF-TBK1-IRF3 signalnog puta. cGAS (85, 86), DAI (87), IFI16 (88) prepoznaju dsDNK i zatim aktiviraju stimulator gena za interferon (STING)-TANK-vezujuća kinaza 1 (TBK1)-IRF3 signalni put za regulaciju transkripcije IFN-b i IFN-inducirani geni. RIG-I i MDA5 prepoznaju dsRNA i prolaze kroz konformacijske promjene kako bi indukovali mitohondrijsku antivirusnu signalizaciju (MAVS), a zatim aktiviraju IRF3/7 pomoću TRAF6/3, što rezultira proizvodnjom IFN-I (89).
Pacijenti sa SLE su bogati hromatinom ili nukleinskim kiselinama bez ćelija, posebno dsDNA, zbog defektnog klirensa apoptotičkih ćelija i nekrotičnih ćelija i povećanih ekstracelularnih zamki neutrofila (NET). Ove DNK/RNA kiseline bez ćelija aktiviraju iznad signalnih puteva kroz intracelularne DNK/RNA senzore kako bi pokrenuli proizvodnju IFN-I (90). Studije su pokazale da postoji nekoliko lokusa gena osjetljivosti povezanih sa SLE u gore navedenim signalnim putevima, a njihove varijante gena doprinose proizvodnji IFN-I i progresiji LN (Tabela 1).
Glavni proizvođači IFN-I u bubrezima
IFN-I sistem u SLE je u stanju dugotrajne aktivacije. Svi tipovi ćelija sa jezgrom mogu proizvesti IFN-I tokom patogene infekcije. U pozadini SLE, imunološke ćelije se abnormalno aktiviraju. Na primjer, plazmacitoidne dendritične ćelije (pDC) masovno proizvode IFN-a (103); neutrofili luče IFN-I u ranim stadijumima bolesti (104). Rane T1 B ćelije u SLE proizvode IFN-I, posebno IFN-b (105). Prethodna studija je pokazala da su bubrežne rezidentne ćelije (umesto infiltriranih imunih ćelija) glavni izvor IFN-I ububreg(80). Osim cirkulirajuće nukleinske kiseline bez stanica i komponente nukleinske kiseline CIC-a, renalne imunostimulirajuće nukleinske kiseline su važan izvor patogene nukleinske kiseline. Veliki fragmenti hromatina ububregizloženi su zbog selektivnog smanjenja aktivnosti Dnase1 u bubrezima (16, 106, 107). Lupus nefrogena autoantitijela ulaze u bubrežne stanice, oštećujući ćelijsku strukturu, pojačavajući cijepanje DNK i indukujući ćelijsku smrt (29, 108). Još jedan potencijalni izvor renalnih imunostimulirajućih nukleinskih kiselina su NET-ovi koje oslobađaju neutrofili u glomerulu i bubrežnim tubulima, koji nisu u potpunosti degradirani i izgrađeni su od DNK, histona i proteina neutrofila (109-111). NET-ovi aktiviraju cGAS-STING put ili TLR9 put za proizvodnju IFN-I (111, 112). Podtip IFN-I koji luče rezidentne ćelije bubrega i ekspresija DNK/RNA receptora u rezidentnim ćelijama bubrega varirala je (Tabela 2).
Podocit
DNK/RNA-IC indukuju proizvodnju IFN-b u podocitima. Podociti tretirani TLR3 ligandom—poliIC—eksprimirali su IFN-I. I podociti eksprimiraju TLR1-6 i TLR9 (113). Masum MA et al. otkrili su da je TLR9 prekomjerno eksprimiran u podocitima kod miševa s autoimunim glomerulonefritisom (AGN), koji je povezan s ozljedom glomerularnih podocita (114). Međutim, Machida H et al. otkrili su da je TLR9 eksprimiran samo u podocitima aktivnih pacijenata sa LN i nestao tokom remisije (115). cGAS i IFI16 su glavni DNK senzori u podocitima i pokreću ekspresiju IFN-b aktiviranjem cGAS/IFI16-STING puta, čime se promoviše napredovanje LN kod pacijenata sa SLE (116). Osim toga, Kimura J et al. analizirali BXSB/MPJ-YAa lupus miševe i otkrili da je ekspresija TLR8 i njegovih nizvodnih citokina značajno povećana kod lupus miševa, a TLR8 je lokaliziran u podocitima (117).
RMC
DNK/RNA-IC indukuju proizvodnju IFN-b u RMC. U kontekstu SLE, RMC eksprimiraju TLR1-4 i TLR6, posebno visoko eksprimirajući TLR3 (118). TLR3 pripada TLR podgrupi specifičnoj za nukleinske kiseline koja aktivira proizvodnju IFN-b prepoznavanjem dsRNA (119). Međutim, RMC-ovi ne izražavaju druge članove TLR podgrupe—TLR7-9 (118, 119). Osim toga, RMC pacijenata sa LN pokazuju visok nivo ekspresije MDA5 (120). dsRNA indukuje RMC da otpušta IFN-a/b pomoću MDA5 (umjesto RIG-I); IFN-a/b može aktivirati RMC u autokrino-parakrinoj petlji (121). Iako RMC ne eksprimiraju TLR9 (118, 119), DNK-IC također induciraju aktivaciju RMC-a. Qing X et al. otkrili su da IgG anti-dsDNA antitijela povećavaju regulaciju proinflamatornih gena RMC kod MRL/LPR miševa (122). Allam R et al. otkrili su da virusna dsDNK stimulira RMC da proizvode IFN-b i IFN-inducirane gene koji su nezavisni od DAI (123).
GEC
DNK/RNA-IC indukuju proizvodnju IFN-b u GEC. GEC izražavaju TLR1-6 (124). dsRNA aktivira TLR3 i indukuje GEC da eksprimiraju IFN-b (125, 126). Liu Q et al. otkrili su da dsRNA inducira ekspresiju GEC-a RIG-I i MDA5 kroz TLR3/IFN-b signalni put (127). U isto vrijeme, dsRNA aktivira GEC preko RIG-I da luči IFN-a/b, dok IFN-a/b ne može aktivirati GEC u autokrino-parakrinoj petlji (128). GEC-ovima nedostaje jedinstveni TLR specifičan za DNK—TLR9 (124). Međutim, Hagele H et al. stimulirao GEC sa virusnom dsDNK i otkrio da virusna dsDNK ulazi u GEC putem endocitoze, a zatim aktivira GEC za proizvodnju IFN-a/b na TLR nezavisan način (129). IFN-b može inducirati ekspresiju DAI i fosforilaciju IRF3, ali IFN-b ne može aktivirati GEC u autokrino-parakrinoj petlji (129).
Drugi
Stalne bubrežne ćelije takođe uključuju TEC, renalne intersticijalne fibroblaste i peritubularne kapilarne endotelne ćelije (PTC EC). Castellano G et al. utvrdili da je TECs glavni proizvođač IFN-a (130). Nedavne studije su otkrile da TEC eksprimiraju RIG-I, intracelularni receptor za prepoznavanje uzoraka koji učestvuje u proizvodnji IFN-b prepoznavanjem RNK (131). Nije poznato da li intersticijski fibroblasti bubrega proizvode IFN-I i njihovu intracelularnu ekspresiju DNK/RNA receptora. Nivo ekspresije TLR9 je značajno povećan u PTC ECs kod miševa s AGN modela sklonih lupusu i bio je povezan sa peritubularnom kapilarnom i renalnom tubularnom intersticijskom povredom (132).
EFEKTI OŠTEĆENJA IFN-I U LN
Renal rezidentne ćelije su glavni izvor IFN-I ububreg(80). IFN-I izazvan stanicama rezidentnih bubrega, zauzvrat, potiče upalno stanje glomerularnih stanica, što dovodi do bubrežnefibroza, ožiljci i gubitak bubrega (80). Šteta IFN-I se manifestuje u tri aspekta: (1) IFN-I inducira proizvodnju nuklearnog antigena i autoantitijela, promovišući stvaranje IC; (2) IFN-I regrutuje leukocite da promoviše proliferativne lezije; (3) IFN-I djeluje na rezidentne bubrežne stanice, što dovodi do aktivacije stanica, ozljede, apoptoze i progresije u bubrežnufibroza(Slika 4).
IFN-I potiče stvaranje nuklearnih antigena i autoantitijela
IFN-I potiče stvaranje nuklearnih antigena. IFN-I može izazvati ekspresiju i mobilizaciju faktora aktivacije B ćelija (BAFF) (133, 134). BAFF podstiče aktivaciju T ćelija (135) i proizvodnju NET (136). Prekomjerna aktivnost SLE T stanica dovodi do hiperpolarizacije mitohondrija, što u konačnici dovodi do povećane proizvodnje reaktivnih vrsta kisika (ROS) (137). ROS može modificirati ćelijske komponente i metabolite, dajući im imunogenost (138). ROS doprinosi formiranju NET (112). NET-ovi pokreću usklađenu aktivaciju TLR9 i receptora B-ćelija (BCR) što dovodi do proizvodnje autoantitijela kod lupusa (139). Folikularne pomoćne T ćelije (TFH) (140, 141), CXCR5-CXCR3 plus PD1hiCD4 plus T pomoćne ćelije (142) i periferne pomoćne T ćelije (TPHs) (143) promoviraju diferencijaciju B stanica i proizvodnju antitijela u različitim načine.
IFN-I potiče stvaranje autoantitijela. BAFF je ključni faktor u sazrijevanju, preživljavanju i funkciji SLE patogenih B ćelija (144, 145), koje su odgovorne za proizvodnju autoantitijela. IFN-I ne samo da je direktno mobilizirao BAFF (133, 134) već je i indirektno regulisao BAFF put promovišući proizvodnju faktora inhibitora makrofaga (MIF) (146–148). BAFF takođe promoviše aktivaciju B ćelija pomoću IFN-a (149). Osim toga, autoantitijela i IC-ovi povezani sa SLE mogu izazvati snažno oslobađanje NET (150), povećavajući izloženost nukleinskim kiselinama.
Tada povećani nuklearni antigeni i autoantitijela inducirana IFN-I povećavaju šansu za stvaranje IC i izazivaju LN.
IFN-I potiče infiltraciju leukocita
IFN-I snažno indukuje hemokin CXCL9/10/11, a zatim regrutuje leukocite u inflamatorno mesto preko CXCR3A-Gi PI3K-MAPK signalnog puta (151, 152). Nekoliko studija je otkrilo da bubrežni IFN-I inducira leukocite u bubreg kod pacijenata sa LN. Povećano regrutovanje leukocita može biti operativni mehanizam koji IFN-I pokreće imunološki posredovani nefritis (80). Triantafyllopoulou A et al. inducirao prekomjernu ekspresiju IFN-b kod NZB/W miševa koristeći TLR3 ligand poli (I:C) i otkrio da IFN-b inducira makrofagičnu infiltraciju u bubrežnom tkivu (78). Yoshikawa M et al. otkrili su da IFN-b smanjuje ekspresiju CXCR5 u B ćelijama, a IFN-g povećava ekspresiju CXCR3 u B ćelijama, što indukuje infiltraciju B ćelija u bubrežnom tkivu pacijenata sa LN (153). Osim toga, IFN-I reguliše ove imunološke ćelije. Kishimoto D et al. otkrili su da IFN-I inhibira antiinflamatorna svojstva M2-sličnih makrofaga u glomerulu tako što reguliše ekspresiju Bach1 naviše i smanjuje ho{31}} ekspresiju, čime se promoviše glomerularna upala (154).
IFN-I promoviše ozljedu bubrežnog tkiva
IFN-I potiče glomerularnu sklerozu
Podocit
Oštećenje strukture podocita jedan je od ranih simptoma glomerularne ozljede i karakteristika je LN (155–157). Podociti su visoko diferencirane epitelne ćelije koje su fiksirane na bazalnoj membrani kroz produžetak procesa stopala i u interakciji s okolnim podocitima formiraju proreznu dijafragmu i na kraju filtracijsku barijeru. Prorezana dijafragma je jedinstvena ćelijska veza formirana od proteina specifičnih za podocin kao što su nefrin i podocin, koji stupaju u interakciju s aktinskim citoskeletom (158). Aktinski citoskelet je glavna struktura podocita. Poremećaji aktinskog citoskeleta igraju glavnu ulogu u FPE i mitotičkoj katastrofi, što dovodi do odvajanja podocita i proteinurije (159–161).
Ćelije podocita su inducirane da proizvode IFN-b, koji zauzvrat stimuliše ekspresiju podocita B7-1 i remodeliranje aktina (162). IFN-b specifično potiče odvajanje ili smrt podocita izazivanjem mitotičke katastrofe u podocitima. IFN-a sprečava popravku podocita izazivajući zaustavljanje ćelijskog ciklusa i inhibirajući proliferaciju i migraciju PEC-a. I oba gorenavedena IFN-a potiskuju diferencijaciju bubrežnih progenitora u zrele podocite, što pogoduje formiranju fokalnih ožiljaka, ali ne i popravci glomerula (163). dsDNA inducira podocite na izlučivanje IFN-b. Ekspresija IFN-b aktivira IFNAR. JAK1 i TYK2 kinaze povezane s IFNAR-om zatim fosforilišu STAT1, koji promovira transkripciju apolipoproteina L1 (APOL1). A aktivirani STAT1 pojačava regulaciju IFI16, koji pokreće mehanizam pozitivne povratne sprege koji promoviše ekspresiju APOL1 (116). Prekomjerna ekspresija APOL1 u podocitima je vrlo toksična. Aleli APOL1 G1 i G2 su faktori rizika za LN i završnu bubrežnu bolest povezanu salupus nefritis(LN-ESRD) kod Afroamerikanaca (164, 165). Uočena povreda glomerularnih podocita u LN sugeriše da povećanje varijante rizika APOL1 u podocitima pacijenata sa SLE može podstaći bržu progresiju LN i LN-ESRD (155–157). Nedavne studije su pokazale da je IFN-a također povezan s oštećenjem strukture i funkcije podocita. IFN-a ima značajan uticaj na funkciju barijere filtracije podocita. U isto vrijeme, IFN-a slabi mTORC1 signal i inducira autofagiju podocita. Međutim, povećana autofagija ublažava IFN-a-indukovanu povredu podocita (166). Čini se da ovo pokazuje zaštitnu regulaciju negativnih povratnih informacija.
GEC
GEC su takođe komponenta barijere glomerularne filtracije. Prethodne studije su pokazale da IFN-I, posebno IFN-a, posreduje endotelnu disfunkciju i uzrokuje apoptozu EC (167), što povećava permeabilnost GEC-a i rezultira gubitkom funkcije barijere glomerularne filtracije.
RMC
RMC su ključni faktor u LN glomerularufibrozau LN. Oni igraju važnu ulogu u homeostazi tako što održavaju glomerularnu strukturu, proizvode i održavaju mezangijalni matriks, regulišu površinu filtracije i fagocitiraju apoptotske ćelije ili IC (49). Kao odgovor na taloženje IC-a i ozljede uzrokovane citokinom, RMC promiču glomerularnefibrozakroz hipertrofiju i proliferaciju (168). PDGF-B je faktor rasta koji inducira proliferaciju/migraciju koji inducira proliferaciju RMC kod glomerulonefritisa (169). TGF-b1 aktivira nizvodni Smads signalni put autokrinom/parakrinom, izazivajući proizvodnju PDGF-B. IFN-b autokrina/parakrina petlja aktivira Smad7 koji inhibira aktivaciju Smad3/4 i sprečava indukciju PDGF-B (170). Međutim, studije su pokazale da stimulacija IFN-a/b povećava ekspresiju TGF-b1 (44, 78), što može povećati ekspresiju PDGF-B i promovirati proliferaciju RMC. Štaviše, CXCL10 induciran IFN-I ne samo da regrutuje leukocite već i pogoršava proliferaciju RMC aktiviranjem ERK signalnog puta (171).
Pored prekomjerne proliferacije, RMC su jedna od glavnih stanica koje stvaraju stromu, luče komponente mezangijalnog matriksa, kao što su kolagen tipa I (COL I), kolagen tipa III (COL III) i fibronektin (FN). TGF-b1/Smads signalni put igra glavnu ulogu u višku ekstracelularnog matriksa (ECM) (172, 173). Prvo, TGF-b1/Smad signalni put je regulirao sintezu proteina matriksa, uključujući COL I i COL III. Drugo, TGF-b1/Smad signalni put inhibira degradaciju matriksa. Dodavanje TGF-b1 normalnom glomerulu značajno je smanjilo aktivnost aktivatora plazminogena (PA) i povećalo sintezu inhibitora aktivatora plazminogena 1 (PAI-1) (174). TGF-b1 reguliše ekspresiju MMP-9 (44); glavna funkcija MMP-a je degradiranje ECM komponenti, tako da se čini da TGF-b1 pojačava degradaciju matrice. Međutim, veliki broj studija je pokazao da su nivoi MMP i tkivnih inhibitora metaloproteinaza (TIMP) u serumu, urinu i glomerulu pacijenata sa LN povećani, praćeni taloženjem mezangijalnog matriksa (78, 175–179) . Prekomjerno eksprimirani MMP stupaju u interakciju sa TIMP-ovima, mijenjajući sastav matriksa kako bi promovirao ekspanziju mezangijalnog matriksa (178). IFN-a/b indukuje visoku ekspresiju MMP-9 i TIMP-1 u bubrezima (78). Osim toga, TGF-b1 mijenja ekspresiju mezangijalnih a1b1 i a5b1 integrina i njihovih liganada (kao što su laminin, kolagen i FN), promovišući adheziju matriksa (180).
IFN-I može indirektno inducirati ekspresiju TGF-b1 u RMC. Pored CXCL10, IFN-I je inducirao RMC ekspresiju proteina hemotakse monocita 1 (MCP-1/CCL2) i IL6. Povećani nivoi MCP-1 stimulišu formiranje TGF-b1 u stanicama rezidenta bubrega (181) i indukuju ekspresiju mRNA Col IV, taloženje kolagena i ekspresiju FN (182). Uloga IL-6 u bubrezimafibrozaostaje kontroverzna. Prethodne studije su pokazale da IL-6 ne igra važnu ulogu u razvoju bubregafibroza(183). Nedavne studije su pokazale da prekomjerna ekspresija IL-6 i njegovog receptora smanjuje obilje FN i Col IV u RMC (184); Transdukcija trans signala IL-6 može biti uključena u pojavu i razvoj renalne fibroze (185). Ovo je u skladu sa teorijom da je IL-6 signalizacija posredovana kroz dva glavna puta. Protuupalna aktivnost IL-6 posredovana je klasičnim signalnim putevima, dok je proinflamatorno svojstvo posredovano putem trans-signalnih puteva (186). Štaviše, autokrine/parakrine petlje IFN-I u velikoj mjeri indukuju smrt RMC-a (121). U cjelini, IFN-I pokazuje značajan štetni učinak na RMC (187, 188).
IFN-I potiče intersticijsku fibrozu bubrega
Bubrežni intersticijalnifibrozaje rezultat kroničnog upalnog procesa. Tokom kronične upale, različite ćelijske komponente i složene signalne mreže međusobno djeluju kako bi dovele do razvoja bubrežnih miofibroblasta, koji dovode do prekomjerne akumulacije ECM, glavne i zajedničke karakteristike različitih kroničnih bubrežnih bolesti. Moguće porijeklo miofibroblasta iz bubrežnih epitelnih/endotelnih ćelija, fibroblasta ili pericita ostaje predmet rasprave (189–195). LeBleu VS et al. pokazalo je da proliferativni miofibroblasti čine 50 posto, koji potiču od rezidentnih fibroblasta; neproliferativni miofibroblasti proizlaze iz diferencijacije iz koštane srži (35 posto), programa tranzicije endotela u mezenhim (EndMT) (10 posto) i programa tranzicije epitela u mezenhim (EMT) (5 posto) (193) . TGF-b1 i dalje igra centralnu ulogu u mnogim fibroznim faktorima (196). Prvo, TGF-b1 potiče proliferaciju fibroblasta. Faktor rasta fibroblasta 2 (FGF-2) je moćan mitogen fibroblasta, koji promoviše autokrini rast fibroblasta (197). TGF-b1, PDGF-B i FGF-2 zajedno promovišu proliferaciju fibroblasta (197–199). Drugo, TGF-b1 potiče transformaciju drugih ćelija u miofibroblaste. TGF-b1 indukuje funkcionalnu transformaciju TEC-a i GEC-a u miofibroblaste, koji su odgovorni za taloženje ECM-a (193, 200–204). MMP-9 je uključen u EndMT i EMT putem Notch signalizirajuće up-regulacije, a njegova aktivacija se nalazi nizvodno od TGF-b1 (205, 206). FGF-2 također igra važnu ulogu u EMT (207–209). TGF-b1 je takođe uključen u transformaciju fibroblast-miofibroblasta kroz fosforilaciju TGFR1 i kasniji Smad2/3 put koji posreduje u transkripciji a-SMA i diferencijaciji miofibroblasta (210). TGF-b1 i PDGF transformišu fibroblaste u miofibroblaste (211, 212), koji zajedno sa fibroblastima proizvode ECM (213, 214). Pored TGF-b1 signalnog puta, PDGF signalizacija indukuje proliferaciju pericita i diferencijaciju u miofibroblaste (64, 215-218). Štaviše, TGF-b1 reguliše PA, PAI-1, MMP-9 i integrin da inhibira degradaciju matriksa i promovira akumulaciju ECM i intersticijafibroza(44, 174, 178, 180).
TGF-b1 uglavnom proizvode TEC. Ostaje da se vidi da li IFN-I indukuje TEC da luče TGF-b1. IFN-a izaziva nestabilnost barijere i apoptozu TEC-a (219-221), što može aktivirati TEC-ove. U nedavnim studijama sekvenciranja jednoćelijske RNK kod biopsija bubrega pacijenata sa LN, ekspresija gena za odgovor na IFN-I u TEC-ovima pacijenata sa LN bila je značajno veća od onih kod zdravih kontrolnih subjekata (222) i korelira s kliničkim rezultatima i odgovorom na liječenje (223). Aktivirani TEC luče niz proinflamatornih medijatora i apsorbuju više cirkulirajućih monocita u bubrežni tubulointersticij; infiltrirani monociti postaju aktivirani makrofagi (224). IFN-I je takođe regrutovao makrofage za infiltraciju (78). Aktivirani makrofagi luče PDGF, TGF-b1, MMP i TIMP, koji su uključeni u regulaciju tkivafibroza(224). Slično, IFN-I može poboljšati proces bubrežnog intersticijafibrozapreko MCP-1/CCl2 i IL-6 (181, 184, 185).
IFN-I potiče bubrežne mikrovaskularne lezije
Neravnoteža između ozljede vaskularnog endotela i popravke je ključni događaj u vaskularnim lezijama. IFN-I narušava ovu ravnotežu (225). Endotelne progenitorne ćelije (EPC) su glavni mehanizam popravke. IFN-I indukuje ekspresiju CXCL9/10/11. CXCL9/ 10/11 aktivira signalne puteve kemokin-receptora-3B (CXCR3B)-Gs-adenil ciklaze (AC)-ciklički adenozin monofosfat (cAMP)-protein kinaze A (PKA), direktno promovirajući ECs i EPCs 225). Također povećava funkciju drugih pro-EPC faktora disfunkcije (IL-18 (226), BAFF (133, 134, 227)) i smanjuje funkciju pro-angiogenih molekula (IL{{26 }}b i VEGF (167)), što indirektno dovodi do EPC disfunkcije.
IFN-I podstiče vaskularnu nesavršenost utječući na pericite. IFN-I reguliše ekspresiju TGF-b1 i PDGF (44, 78, 170). TGF-b1 i PDGF signalni putevi indukuju pericite da proliferiraju i diferenciraju se u miofibroblaste (64, 215-218). Periciti su pričvršćeni za površinu kapilarnog zida i dijele razvojno porijeklo s fibroblastima. Normalni periciti stabilizuju zidove krvnih sudova i održavaju mir i integritet krvnih sudova. Aktivirani periciti se izbacuju iz vaskularnog zida i transformišu u miofibroblaste (195, 228–232). Gubitak pericita dovodi do stvaranja krhkih kapilara i nestabilnih, patoloških krvnih sudova, što na kraju dovodi do stanjivanja bubrežnih vaskularnih sistema (233). Gubitak kapilara oko bubrežnih tubula usko je povezan s bubrežnimfibroza.
ZAKLJUČAK
Akumulacija DNK/RNA bez ćelija je početni korak lupusa i LN. DNK/RNA bez ćelija i komponente nukleinske kiseline IC-a pokreću DNK/RNA senzore u stanicama rezidenta bubrega, aktivirajući tako signalni put za proizvodnju IFN-I. IFN-I zauzvrat inducira izlaganje nukleinskoj kiselini i stvaranje autoantitijela. IFN-I djeluje na bubrežne rezidentne stanice i uključen je u cijeli proces oštećenja bubrega, posebno u aktivaciji TGF-b1/Smads signalnog puta. Također, IFN-I regrutuje leukocite u bubrežno tkivo putem CXCL9/10/11- CXCR3A-Gi-PI3K-MAPK signalnog puta, poboljšavajući rad bubregafibrozaodgovor. Štaviše, IFN-I potiče bubrežne mikrovaskularne lezije, dodatno oštećujući bubrežnu funkciju. IFN-I se nalazi u gotovo svakoj karici patogeneze LN. Stoga IFN-I igra važnu ulogu u patogenezi LN. Ciljanje IFN-I sistema u bubregu ima potencijalne terapeutske efekte na preranu pojavu LN kod pacijenata sa SLE. To također sugerira da je imunološka funkcija bubrežnih rezidentnih stanica veća od one renalnih imunoloških stanica u LN i da su bubrežne rezidentne stanice dominantni igrač i akceptor u nastanku i razvoju LN. Studija o bubrežnim rezidentnim ćelijama dodatno će produbiti razumijevanje LN i doprinijeti ciljanoj terapiji LN u budućnosti.
DOPRINOSI AUTORA
XD i YR su pretražili literaturu i napravili nacrt članka. XH je dao uvid. XH je revidirao članak. Svi autori dali su doprinos članku i odobrili dostavljenu verziju.
FINANSIRANJE
Ovaj rad je podržala Nacionalna fondacija za prirodne nauke Kine (br. 61562021 i br. 81560275, br. 81960885, br. 81260139, br. 81060073, br. 30560161), Hainan Major Science and Technology Projects30ZDK102 za akademsku izvrsnost Youth Science and Technology Innovation Program (201515), Hainan specijalni projekti društvenog razvoja (ZDYF2018103 i 2015SF39).
ZAHVALNICA
Autori su zahvalili Xiayang Chenu na pregledu i reviziji ovog rada.
REFERENCE
1. Almaani S, Meara A, Rovin BH. Update onLupusni nefritis. Clin J Am Soc Nephrol (2017) 12:825–35.
2. Hanly JG, O'Keeffe AG, Su L, Urowitz MB, Romero-Diaz J, Gordon C, et al. Učestalost i ishod lupus nefritisa: rezultati međunarodne kohortne studije. Rheumatol (Oxford) (2016) 55:252–62.
3. Parikh SV, Almaani S, Brodsky S, Rovin BH. Update onLupusni nefritis: Core Curriculum 2020. Am J Kidney Dis (2020) 76:265–81.
4. Maningding E, Dall'Era M, Trupin L, Murphy LB, Yazdany J. Rasne i etničke razlike u prevalenci i vremenu do početka manifestacija sistemskog eritematoznog lupusa: Kalifornijski projekat nadzora lupusa. Arthritis Care Res (Hoboken) (2020) 72:622–9.
5. Pinheiro S, Dias RF, Fabiano R, Araujo SA, Silva A. PedijatrijaLupusni nefritis. J Bras Nefrol (2019) 41:252–65. doi
6. Yap DY, Tang CS, Ma MK, Lam MF, Chan TM. Analiza preživljavanja i uzroci smrtnosti pacijenata sa lupus nefritisom. Nephrol Dial Transplant (2012) 27:3248–54.
7. Tektonidou MG, Dasgupta A, Ward MM. Rizik od završnog stadijuma bubrežne bolesti kod pacijenata saLupusni nefritis, 1971-2015: Sistematski pregled i Bayesova meta-analiza. Arthritis Rheumatol (2016) 68:1432–41.
8. FaurschouM,DreyerL,KamperAL, StarklintH,JacobsenS. Dugotrajni mortalitet i renalni ishod u skupini od 100 pacijenata saLupusni nefritis. Arthritis Care Res (Hoboken) (2010) 62:873–80.
9. Lerang K, Gilboe IM, Steinar TD, Gran JT. Smrtnost i godine potencijalnog života izgubljenog u sistemskom eritematoznom lupusu: kohortna studija zasnovana na populaciji. Lupus (2014) 23:1546–52. doi:
10. Bernatsky S, Boivin JF, Joseph L, Manzi S, Ginzler E, Gladman DD, et al. Smrtnost od sistemskog eritematoznog lupusa. Arthritis Rheum (2006) 54:2550–7.
11. Furie R, Rovin BH, Houssiau F, Malvar A, Teng Y, Contreras G, et al. Dvogodišnje, randomizirano, kontrolirano ispitivanje Belimumaba u Lupus nefritisu. N Engl J Med (2020) 383:1117–28.
12. Zhang H, Zhou M, Han X, Yang Y, Yu X. Mofetil mikofenolat u liječenju kineskih pacijenata saLupusni nefritis: APRISMA-Compliant Meta-analysis. Med (Baltimore) (2020) 99:e21121.
13. Yung S, Chan TM. Autoantitijela i rezidentne bubrežne ćelije u patogeneziLupusni nefritis: Upoznajte nepoznato. Clin Dev Immunol (2012) 2012:139365.
14. Lech M, Anders HJ. Patogeneza ofLupusni nefritis. J Am Soc Nephrol (2013) 24:1357–66.
15. Mortensen ES, Rekvig OP. Nefritogeni potencijal anti-DNK antitijela protiv nekrotičnih nukleozoma. J Am Soc Nephrol (2009) 20:696–704.
16. Fismen S, Mortensen ES, Rekvig OP. Nedostaci nukleaze promovišu završnu fazuLupusni nefritisAli ne i nefritogeni autoimunost kod (NZB × NZW) F1 miševa. Immunol Cell Biol (2011) 89:90 – 9.
17. Yung S, Chan TM. Anti-Dsdna antitela i rezidentne bubrežne ćelije - njihove pretpostavljene uloge u patogenezi bubrežnih lezija uLupusni nefritis. Clin Immunol (2017) 185:40–50.
18. Lim EJ, Lee SH, Lee JG, Kim JR, Yun SS, Baek SH, et al. Toll-Like Receptor 9 Zavisna aktivacija MAPK i NF-Kb potrebna je za Cpgodn-indukovanu matričnu metaloproteinazu-9 ekspresiju. Exp Mol Med (2007) 39:239–45.
19. Merrell MA, Ilvesaro JM, Lehtonen N, Sorsa T, Gehrs B, Rosenthal E, et al. Toll-Like Receptor 9 agonisti promovišu ćelijsku invaziju povećanjem aktivnosti matriksne metaloproteinaze. Mol Cancer Res (2006) 4:437–47.
20. Sveukupno CM. Molekularne determinante specifičnosti supstrata metaloproteinaze: Vezni domeni, moduli i egzoziti supstrata matriksmetaloproteinaze. Mol Biotechnol (2002) 22:51–86.
