Koji su trendovi u liječenju bioloških lijekova za lupus nefritis? Gledajte kako kineski naučnici sažimaju najnovija dešavanja

Sistemski eritematozni lupus (SLE) je hronična autoimuna bolest koju karakteriše gubitak imunološke tolerancije, a lupus nefritis (LN) je jedna od najčešćih manifestacija teškog oštećenja organa i značajan uzrok invaliditeta i smrti pacijenata. Trenutni tradicionalni imunosupresivni agensi nisu dovoljni da zadovolje potrebe liječenja pacijenata. Posljednjih godina, pojavom ciljane terapije, nekoliko novih bioloških agenasa postepeno je ušlo u oči javnosti i postiglo specifične kurativne efekte.

Click to cistanche herba za bolest bubrega

U tom kontekstu, Liu Xiuju, zamjenica direktora Odjela za farmaciju Druge bolnice Medicinskog univerziteta Hebei, i njeni saradnici objavili su recenziju u časopisu Clin Exp Med. (faktor uticaja 4.6), ukratko sumirajući mehanizam djelovanja, efikasnost i sigurnost novih bioloških agenasa u polju LN, uključujući razne biološke agense koji ciljaju na B ćelije i T ćelije.

B ćelija BAFF/APRIL

Belimumab

Belimumab je rekombinantno monoklonsko antitijelo koje je odobrila Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) u decembru 2020. za liječenje LN kod odraslih. Inhibira faktor koji stimulira B-limfocite (BAFF) i efikasno blokira proizvodnju autoantitijela od strane B ćelija, čime potiskuje autoimune odgovore.

BLISS-LN je multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje faze III za pacijente s aktivnim LN (NCT01639339), koje procjenjuje efikasnost i sigurnost belimumaba u kombinaciji sa standardnim tretmanom. Rezultati su pokazali da je grupa koja je primala belimumab imala značajno veći udio pacijenata koji su postigli efikasan bubrežni odgovor u odnosu na placebo grupu u 104. sedmici (p=0.03) i značajno smanjili nivo anti-dvolančanih DNK antitijela , uz značajno povećanje nivoa C3 i C4. Što se tiče sigurnosti, pacijenti u grupi sa belimumabom imali su značajno manji rizik od bubrežnih događaja ili smrti od onih u placebo grupi (p=0.001).

Atacicept

Atacicept blokira BAFF i ligand koji indukuje proliferaciju (APRIL), čime eliminira B ćelije, smanjuje nivoe autoantitijela i potiskuje autoimune odgovore. APRIL-LN je kliničko ispitivanje faze II/III (NCT00573157) osmišljeno za procjenu učinka atacicepta u kombinaciji sa standardnom njegom u aktivnom LN. Međutim, ispitivanje je rano prekinuto zbog ozbiljnih infektivnih komplikacija kod prvih nekoliko liječenih pacijenata. Post-hoc analiza je pokazala da je pacijent primao visoke doze glukokortikoida kao osnovnu terapiju, što je dovelo do značajnog smanjenja nivoa IgG prvog dana nakon tretmana, praćenog ozbiljnim komplikacijama infekcije, što sugerira da treba obratiti pažnju na kontrolu. kada je glukokortikoid korišćen kao osnovni tretman u ispitivanju. doza.

B ćelija CD20

Rituksimab

Rituksimab (RTX) je tip I anti-CD20 monoklonsko antitijelo koje se specifično vezuje za površinski antigen CD20 B stanica i iscrpljuje B ćelije, čime se sprječava diferencijacija i aktivacija patogenih B stanica, smanjujući proizvodnju autoantitijela i prezentaciju antigena. Istovremeno, citotoksični proces posredovan RTX-om je ovisan o komplementu i antitijelima, visoko selektivan za B ćelije i stoga ne oštećuje normalne imunološke ćelije.

LUNAR je kliničko ispitivanje faze III (NCT00282347) koje procjenjuje efikasnost i sigurnost RTX-a u kombinaciji sa standardnom terapijom kod 144 pacijenta sa LN. Rezultati su pokazali da nema značajne razlike u stopi bubrežnog odgovora između RTX grupe i placebo grupe, a istraživači su spekulisali da je upotreba visokih doza kortikosteroida pod standardnim tretmanom možda prikrila terapeutski efekat RTX-a na bolest. Neželjeni događaji povezani sa studijom nisu se značajno razlikovali između ove dvije grupe, dok je incidencija ozbiljnih neželjenih događaja bila značajno niža u RTX grupi nego u placebo grupi.

RTX se može koristiti kao komplementarni tretman glukokortikoidima i drugim imunosupresivima u raznim refraktornim glomerularnim bolestima uključujući LN. Ponekad kliničari koriste i RTX kao posljednje sredstvo za postizanje bubrežnog odgovora.

Obotuzumab

Obotuzumab je humanizirano tip II anti-CD20 monoklonsko antitijelo koje ima drugačiji način vezivanja za CD20 antigen od anti-CD20 antitijela tipa I. NOBILITY je multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje faze II (NCT02550652), koje procjenjuje efikasnost obotuzumaba u kombinaciji sa standardnom terapijom kod 125 pacijenata sa proliferativnom LN. Rezultati su pokazali da je grupa obotuzumaba pomogla da se poboljša klinički odgovor na LN bez povećanja incidencije ozbiljnih nuspojava. Očekuje se da će rezultati sljedeće faze III kliničkog ispitivanja (NCT04221477) pružiti značajnije dokaze za obinutuzumab u liječenju LN.

Ocrelizumab

Ocrelizumab je rekombinantno humanizirano anti-CD20 monoklonsko antitijelo koje selektivno cilja i eliminira CD20 plus B ćelije u perifernoj cirkulaciji. In vitro testovi su pokazali da Ocrelizumab povećava citotoksičnost posredovanu ćelijama ovisnu o antitijelima i smanjuje citotoksičnost zavisnu od komplementa u usporedbi s RTX-om. Faza III kliničkog ispitivanja BELONG (NCT00626197) procijenila je efikasnost i sigurnost okrelizumaba u liječenju aktivnog LN, ali je ispitivanje rano prekinuto zbog visokog rizika od infekcije kod pacijenata.

T ćelija CTLA‑4/CD40

Abatacept

Abatacept se sastoji od humanog citotoksičnog T ćelija povezanog sa antigenom 4 vanćelijske regije (CTLA-4) i fuzionog proteina Fc fragmenta antitijela IgG1. CTLA-4 može ciljati dendritske ćelije ili CD80/CD86 molekule na površini B ćelija, blokirati kostimulacijsku interakciju CD80/CD86 i CD28 na T ćelijama, spriječiti T aktivaciju stanica i ograničavanje diferencijacije B stanica i stvaranje autoantitijela. Trenutno su klinička ispitivanja faze II/III i faze III pokazala da se efikasnost i sigurnost abatacepta u liječenju LN ne razlikuju značajno od placeba.

BI655064 je ljudsko anti-CD40 monoklonsko antitijelo koje selektivno blokira CD40-CD40L interakciju. Kliničko ispitivanje faze II (NCT02770170) procijenilo je efikasnost tri različite doze BI655064 u kombinaciji sa standardnim tretmanom za LN, ali nije ispunilo primarni cilj studije.

Citokin tipa I IFN–

Anifrolumab

Anifrolumab je potpuno ljudsko IgG1κ monoklonsko antitijelo koje se vezuje za IFN receptor i blokira svu IFN signalizaciju tipa I. TULIP-LN1 je kliničko ispitivanje faze II (NCT02547922) koje procjenjuje efikasnost i sigurnost nivolumaba kod pacijenata sa aktivnim stepenom III/IV LN, ali nije ispunilo primarni cilj.

Započeto je nedavno kliničko ispitivanje faze III (NCT05138133) i očekuje se da će biti regrutovano 360 ispitanika, koji će nasumično primati anifrolumab ili placebo u kombinaciji sa standardnim tretmanom.

Smatra se da inhibitori citokina IL‑6/IL-17, kao što su sekukinumab i sirukumab, imaju potencijal u liječenju LN. Trenutno su u toku dva klinička ispitivanja faze III (NCT04181762 i NCT05232864) kako bi se ocijenila dugoročna efikasnost, sigurnost i podnošljivost sekukinumaba u liječenju LN. Osim toga, različiti lijekovi kao što su inhibitori komplementa ekulizumab i pegcetacoplan, inhibitor proteasoma bortezomib i inhibitor Janus kinaze baricitinib također su isprobani za liječenje LN.

Svrha liječenja LN je bolja zaštita organa, smanjenje stope recidiva i incidencije neželjenih događaja, te poboljšanje kvalitete života pacijenata. Novi biološki lijekovi otvorili su nove terapijske puteve i pružili više mogućnosti za pacijente s LN, posebno za one koji ne reaguju dobro na tradicionalnu imunosupresivnu terapiju. Iako rezultati trenutnih kliničkih ispitivanja pokazuju da neki biološki agensi nemaju značajan učinak na LN, većina njih pokazuje dobru biološku aktivnost.

Prema prethodnom iskustvu, neznatna efikasnost može biti povezana sa različitim faktorima kao što su dizajn studije i veličina uzorka, uključena populacija, definicija krajnje tačke studije, osnovni lekovi koji se koriste u kombinaciji i vreme praćenja. Stoga je još uvijek neophodno da klinički istraživači u potpunosti razumiju patogenezu LN, odaberu odgovarajuće metode evaluacije i formuliraju razuman plan testiranja. U zaključku, efikasnost i nuspojave bioloških lijekova u liječenju LN još uvijek treba dalje istražiti kroz velika klinička ispitivanja i dugotrajno praćenje.

Referenca

Cui W, Tian Y, Huang G, et al. Napredak kliničkog istraživanja novih bioloških lijekova za liječenje lupusnog nefritisa[J]. Clin Exp Med. 22. jul 2023. doi 10.1007/s10238-023-01143-9. Epub ispred štampe. PMID: 37481481.