Nedostatak vitamina D3 dovodi do poremećaja imuniteta s teškim umorom i depresijom u raznim bolestima

ANNA DOROTHEA HÖCK

Kancelarija za internu medicinu, Keln, Nemačka

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstract

Nedavni imunološki podaci o nedostatku vitamina D3 pomažu da se jasnije razumiju bolesti od kroničnog umora, kao što su autoimuni poremećaji, rak i sindrom kroničnog umora (CFS). Put vitamina D3 se aktivira stresom i zahtijeva dovoljne zalihe prekursora 25- hidroksivitamina D3 za pravilne ćelijske i imunološke funkcije. Kod nedostatka vitamina D3, smanjeno je lučenje antimikrobnog peptida katelicidina, što dovodi do poremećaja auto/ksenofagije. Kao rezultat, fagocitoza, citotoksičnost, obrada antigena i prezentacija antigena postaju neregulirani. Osim toga, nedostatak vitamina D3 utiče na aktivaciju T- i B-limfocita, kao i na količinu, sazrijevanje i funkciju regulatornih prirodnih T-ćelija ubica i njihovih parnjaka u crijevima, tj. receptora T-ćelija, klaster diferencijacije{{ 11}}pozitivni intraepitelni limfociti. Posljedično, urođeni i adaptivni imunitet postaje dereguliran, a mikrobiološki efekti dodatno doprinose tome. Slijede trajne infekcije, kronične upale i umor. Zamjena vitaminom D3 u takvim stanjima može pomoći u prevenciji ili poboljšanju takvih kroničnih stanja, čak i kod pacijenata sa rakom. Nedostatak vitamina D3 i kalcijuma nalazi se kod raznih bolesti, uključujući imunološke poremećaje (1-6) i stanja sa hroničnim umorom (7-15). Neki pozitivni izvještaji o liječenju vitaminom D (11, 12, 15, 16) ukazuju na moguću vezu između nedostatka vitamina D3 i kroničnog umora, iscrpljenosti i depresije. Ovaj članak razmatra imunološku reaktivnost u vezi sa nivoima vitamina D3 i deregulaciju energije u nedostatku vitamina D3.

Ključne riječi: vitamin D3, umor, depresija

Dovoljna opskrba vitaminom D3 važna je za pravilno funkcioniranje ljudskih stanica i odgovor na stres

Nakon svjetlosne aktivacije u koži i dalje enzimske obrade, iz neposredni prohormonski 25- hidroksiholekalciferol (25OHD3) putem enzima citokrom p450-hidroksilaze27B1 (CYP27B1). Reakcija je u bubrezima posredovana parathormonom i ovisi o kalcijumu (17). Ovaj endokrini put služi u strogoj regulaciji nivoa kalcijuma u serumu (5, 6, 17). Međutim, većina ćelija također pretvara 25OHD3 u aktivni 1,25(OH)2D3, koji služi kao para- ili autokrini transkripcijski faktor koji se vezuje za mnoge genske lokuse (17-22). Osim toga, 1,25(OH)2D3, na epigenetski način, direktno utiče na ćelijske signale i ćelijske funkcije (21, 23-25). 1,25(OH)2D3 je važan ćelijski regulator i utiče na razvoj ćelija, diferencijaciju, proliferaciju i kontrolu ćelijskog ciklusa (20, 21). Različite vrste ćelijskog stresa uzrokuju aktivaciju puta vitamina D i stvaranje 1,25(OH)2D3 zahtijeva dovoljnu količinu prekursora 25OHD3 kako bi se uspostavio efikasan zaštitni odgovor (17, 22). Posebno, imunološke funkcije u velikoj mjeri zavise od 1,25(OH)2D3. Adekvatno funkcionisanje imunih ćelija zavisi od puta vitamina D3 koji je pokrenut ekspresijom receptora za vitamin D (VDR) i enzima koji aktivira vitamin D CYP27B1 (1, 5, 17, 26-29). Pored toga, 1,25(OH)2D3 posreduje u indukciji voltaž-zavisnih hloridnih i kalcijumovih jonskih kanala, regulišući lučenje ćelijskih proizvoda, npr. transmitera i imunih granula (23). Složena interakcija efekata izazvanih vitaminom D3-koja dovode do imunološke efikasnosti i uravnoteženih imunoloških reakcija sažeta je na slikama 1-3.

Fizičke i funkcionalne epitelne barijere su poboljšane 1,25(OH)2D3

U prvoj fazi odbrane na dermalnim i mukoznim barijerama, 1,25(OH)2D3 reguliše ekspresiju gena glavnih proteina odgovornih za zaptivanje epitelnih čvrstih spojeva, tj. klaudina, čime se stabilizuju kožne i mukozne barijere (28, 30-32) . 1,25(OH)2D3 poboljšava diferencijaciju keratina (33-34), modulira signale protein kinaze aktivirane mitogenom u keratinocitima ispoljavajući protuupalne i zaštitne efekte (35) i smanjuje matriksnu metaloproteinazu{{16} } (36). Takođe 1,25(OH)2D3 štiti od efekata zračenja (37) i od programirane ćelijske smrti u keratinocitima pod stresom (38). 1,25(OH)2D3 smanjuje reakciju interleukina-2(IL-2)-aktiviranih T-limfocita, smanjujući tako lokalne upalne reakcije izazvane stresom (39).

Slika 1.Popunjenost vitaminom D3 osigurava efikasnu eliminaciju mikroba, ali u kombinaciji sa brzim zaštitnim anti-inflamacijama i imunoregulacijom.

Utjecaj 1,25(OH)2D3 na Αntimikrobne peptide (AMiP)

AMiP se proizvode nakon mikrobnog izazova od strane epitelnih ćelija, prirodnih ćelija ubica (NK), δ-T-limfocita, kao i B-limfocita (28, 29, 40, 41) koji služe kao važne biohemijske barijere. AMiP destabilizuju bakterijske membrane kationskim i elektrostatičkim efektima (28, 29, 40). Osim toga, oni su multifunkcionalni i vezuju se za određene ćelijske signalne receptore i za DNK (42-45). Oni stupaju u interakciju s imunim, endotelnim i epitelnim stanicama (42, 46, 47), pojačavajući fagocitozu, auto/ksenofagiju, ćelijsku citotoksičnost, kemoatrakciju imunih stanica, indukciju T-stanica memorije, angiogenezu i zacjeljivanje rana, {28, 29 18}}, 46, 47). AMiP takođe imaju imunoregulatorne efekte tako što potiskuju proinflamatorne citokine, smanjujući ekspresiju receptora nalik na toll-like (TLR) i neutrališući endotoksine (27, 28, 42, 46, 47). Kod ljudi, 1,25(OH)2D3 značajno pojačava ekspresiju dva antimikrobna peptida, nazvana katelicidin i defensin-4B (27-29, 40, 49, 50). Važno je da AMiP djeluju sinergistički sa 1,25(OH)2D3, poboljšavajući urođene imunološke funkcije, kao i smanjenje upale i adaptivnu imunološku regulaciju. Kao kontra-mjera, bakterijski toksini smanjuju ekspresiju katelicidina (51). Zanimljivo je da za razliku od ljudi, miševi lišeni izlaganja suncu, regulišu ekspresiju katelicidina nezavisno od 1,25(OH)2D3 (52). Sekretorni imunoglobulin A (sIgA), još jedna biohemijska barijera kože i sluzokože, podržan je od strane 1,25(OH)2D3 prilično indirektno indukujući ekspresiju receptora koji se kristališe (IgA Fc) fragmenta imunoglobulina A na fagocitima što dovodi do pojačanog vezivanja sIgA ( 53-55). Nadalje, 1,25(OH)2D3 inducira CC motiv hemokinski receptor-10 (CCR10) u ljudskim B-ćelijama, što rezultira pojačanom diferencijacijom B-ćelija na IgA-sekretorne ćelije, s potencijalom za vraćanje u crijeva ( 56, 57).

Auto/ksenofagija kao važan stanični reostat i njen odnos prema 1,25(OH)2D3 i katelicidinu

Autofagija, infekcija koja se naziva i imuno- ili ksenofagija, neophodna je za funkcionisanje ćelija i imuniteta (58-62). Oštećeni materijal (npr. ćelija ili tkivo) se razgrađuje u višestepenom procesu, a njegovi proizvodi se koriste za funkcionalnu adaptaciju, recikliranje građevinskih blokova i proizvodnju energije (58, 60). Autofagija funkcioniše kao reostat, povezujući unutrašnje i spoljašnje uslove sa putevima ćelijske regulacije (60, 63). Izraziti autofagični koraci (inicijacija/indukcija s nukleacijom; produljenje i zatvaranje autofagosomske dvostruke membrane; sazrijevanje i fuzija s lizozomom) stvaraju auto(fago)lizozom, koji razgrađuje ili istiskuje uneseni materijal s većom djelotvornošću od fagolizosoma ( 52, 58, 60, 62, 64). Tri ćelijska signalna sistema pokreću auto/ksenofagiju. Prvo, inhibicija sisarske mete kompleksa rapamicin (mTOR)-AuTophaGy-related-1 (ATG1); drugo, kompleks beclin1/klase III fosfoinozitol-3 kinaze C3/vakuolarnog proteina (PI3KC3)/VPS34 (58, 65); i treće, proteini povezani sa AuTophaGy ATG5- ATG12-ATG16L1 i ATG7-ATG3-ATG8/protein 1A/1B-laki lanac 3 (LC3) povezan sa mikrotubulama /gama-aminobutiričnu kiselinu povezan proteinski kompleks (GABARAP) (59). Ovi signalni sistemi reaguju na stres aktiviranjem TLR-a, ili receptora sličnih domeni oligomerizacije koji se vezuju za nukleotide (NOD), nuklearnog faktora-ĸB (NF-kB) i proinflamatornih citokina, kao što su interferon-gama (IFN-) i tumor faktor nekroze-alfa (TNF-), kao i povećanjem intra- ili subcelularnog kalcijuma uz naknadnu aktivaciju protein kinaze aktivirane adenozin monofosfatom (AMPK) (59, 63, 66, 67).

Ono što je važno u autofagolizosomima, samo- i ne-samo-peptidi su spojeni sa molekulima koji predstavljaju antigen (58, 62), procesu koji značajno doprinosi imunološkoj kontroli, protuupalno djelovanje, imunološko pamćenje (59, 62, 68-70 ), i indukcija samotolerantnih T-ćelija (58, 65). Epitelne ćelije i timociti timusa koriste efikasnu auto/ksenofagiju za pozitivnu i negativnu selekciju T- i B-ćelija (71). Prijavljeno je da deregulirana autofagija dovodi do autoimunih bolesti (62, 64) i raka (63, 72). 1,25(OH)2D3 pojačava auto/ksenofagiju na više nivoa, kao što je ekspresija NOD2 receptora, regrutovanje ATG16L na mjesto ulaska bakterije (73) ili aktivacija PI3KC3, podržavajući tako inicijaciju, nukleaciju i produžavanje autofagozomalne membrane ( 64). Međutim, ono što je još efikasnije u auto/ksenofagiji, je saradnja i 1,25(OH)2D3 i katelicidina (26, 49, 52, 64, 66, 67, 74, 75). Oba agensa poboljšavaju ekspresiju beclin{44}} gena (66, 75, 76) i promovišu sazrevanje autofagosoma, kao i fuziju lizosoma (26, 64, 74). Oni također povećavaju kiselost i aktivnost proteaze u autofagolizosomima (66, 74). Zanimljivo je da poremećena autofagija kompromituje ekspresiju katelicidina, otkrivajući dvosmernu spregu između katelicidina i autoksenofagije (64). Auto/ksenofagija dalje zavisi od negativnih kontrolnih mehanizama (77). Regulatori negativne kontrole uključuju članove same mašinerije autofagije kao što su ATG16L1 i ATG5-ATG12 kompleks, što rezultira smanjenom proizvodnjom IL-1 , IL-18 i tipa I IFN- (58, 62 , 77). 1,25(OH)2D3 doprinosi negativnoj kontroli inhibiranjem proinflamatornih signala kao što su NF-kB, TNF-, IFN- i promocijom inhibitora ciklin-zavisne kinaze P19INK4D (64).

Slika 2.Najvažniji su direktni i indirektni kooperativni, a dijelom i dvosmjerni imunološki efekti vitamina D3 puta. 25-OHD3 25- Hidroksivitamin D3; 1,25(OH)2D3 1 ,25-dihidroksivitamin D3; VDR vitamin D receptor; mDC mijeloidne dendritične ćelije, NK T-ćelije T-ćelije prirodne ubice.

Slika 3.Nedostatak vitamina D3- dovodi do značajnog urođenog imunološkog defekta, dok je očekivana adaptivna imunološka netolerancija vjerovatno modificirana mikrobnim imunološkim subverzivnim mehanizmima, koju karakterizira izražena imunološka tolerancija, uprkos tinjajućoj kroničnoj upali. Doći će do hijerarhije daljnjih koraka imunološke deregulacije, što će kulminirati problemom kroničnog nedostatka kalcija s pogoršanjem imunoregulacije.

Endo- i fagocitozu pojačavaju 1,25(OH)2D3 i katelicidin

1,25(OH)2D3 pojačava endocitozu povećanom ekspresijom gena receptora za unos antigena, uključujući receptor za manozu i FC-receptor II (CD32) (74, 78). Fagocitozu promoviše 1,25(OH)2D3-posredovano poboljšanje sazrijevanja makrofaga, lizozomalna proizvodnja kiselih fosfataza i vodonik superoksida (H2O2) i pojačana ksenofagija (1, 5, 28, 50, 79). Iako potiče endocitozu i fagocitozu, 1,25(OH)2D3 smanjuje prezentaciju antigena, aktivaciju T-ćelija i lučenje proinflamatornih citokina (80, 81). Kooperacija 1,25(OH)2D3, katelicidina i auto-ksenofagije optimizira neutralizaciju endotoksinom induciranog proinflamatornog TNF- i dušikovog oksida (42, 52, 75, 82).

1,25(OH)2D3 inducira imunotolerantne mijeloidne dendritske ćelije i regulatorne T-ćelije

Urođeni i adaptivni imunitet je povezan sa dendritičnim ćelijama (DC) koje upravljaju adaptivnim imunološkim odgovorima i antiinflamatornom regulacijom (56, 83, 84). Najpoznatiji podtipovi DC su mijeloidne (mDCs) i plazmacitoidne (pDCs) dendritične ćelije (56, 83, 85). mDC su ćelije koje predstavljaju antigen (86) ​​i nose površinske receptore koji se vezuju za antigen glavne histokompatibilne (MHC) grupe (83, 86, 87), kao i receptore slične MHCI, kao što su kao glikoproteinski klaster člana porodice proteina diferencijacije-1 (CD1d) (83). Aktivirani mDC luče IL-12 (87, 88) i induciraju različite populacije T-ćelija kao što su Th1- ćelije za intracelularne i Th17-ćelije za ekstracelularne patogene i Th{{24 }}populacije sa regulatornim T-ćelijama (Treg) za nepotpuno uništene patogene (86, 87). Bez aktivacije, mDC-ovi su visoko zavisni od 1,25(OH)2D3, koji indukuje značajnu imunološku toleranciju (27, 56, 83, 84, 87, 89, 90). Nezreli mDCS, koji još nisu stimulirani, i njihove prekursorske stanice izražavaju obilne VDR-ove, za razliku od stimuliranih mDC-a. Dakle, diferenciraniji mDC, sa manje VDR ekspresije, čuvaju svoj potrebni odbrambeni potencijal (56, 84, 88). Međutim, čak i na antigenu stimulaciju, mDC su tolerantniji kada je prisutan 1,25(OH)2D3 (56, 84, 88, 89). 1,25(OH)2D3-indukovana imunološka tolerancija je uzrokovana smanjenjem proinflamatornih molekula u mDC-ima, kao što su CD40, CD80, CD86, MHCII, CD54, IL{{ 61}}/IL-23p40, i CC motiv hemokinski ligand 17 (CCL17) (56, 84, 88). Osim toga, imuno-inhibitorni molekuli su regulirani naviše, uključujući transkript sličan imunoglobulinu-3 (ILT3) i ligand programirane smrti-1 (PDL-1) (56, 84). Kao rezultat toga, mDC luče manje IL-12, ali više IL-10 i transformirajućeg faktora rasta (TGF) (26, 56, 91), čime se promoviše prelazak sa Th17 i Th9 na regulatorni CD4 plus CD25 plus Tregs (3, 92, 93).

Tregovi eksprimiraju povećane inhibitorne receptore uključujući FOXP3 i citotoksični limfocitni antigen-4 (CTLA-4) (27, 84, 94, 95). Zanimljiva je indukcija međusobne tolerancije uočena između DC i Tregs (56, 96). Međutim, indukcija značajnog Th2-polariteta od strane 1,25(OH)2D3 nedavno je dovedena u pitanje (97). 1,25(OH)2D3-indukovana tolerancija T-ćelija je također posredovana direktnim djelovanjem na aktivirane T-ćelije (26, 56, 98, 99). 1,25(OH)2D3 smanjuje proliferativnu aktivnost Th1 ćelija smanjujući ekspresiju proinflamatornih citokina kao što su IL-2, IFN- i TNF- (56, 98-100). 1,25(OH)2D3 također pojačava lučenje T-ćelija IL-4 i IL-13 (90) indukcijom proteina inhibitora stresa i translacije citidin citidin-adenozin-adenozin-timidin motiv kutije (CCAAT )/ homologni protein koji veže pojačivač (EBP) (CHOP) (101, 102) i inducira važne faktore transkripcije Th2, kao što su transduktor signala i aktivator transkripcije-6, i GATA-vezujući protein i CD 200 , molekul sličan imunoglobulinu na CD4 plus T-limfocitima, koji inhibira diferencijaciju Th17 (103). Zaštitna tolerancija sluzokože je također indukovana 1,25(OH)2D3 poboljšanjem mukoznog hominga imunoregulatornih dendritskih ćelija (1, 28, 104-106). Stresom i 1,25(OH)2D3-indukovana indukcija proteina koji reguliše rast vitamina D (VDUP1) dodatno potiskuje proinflamatorne limfocite u lamini propria (107). Za razliku od mDC-a, pDC-ovi su specijalizovani za kontrolu virusa putem lučenja IFN-a (56, 84, 89). Oni također induciraju Tregove, ali izgleda da su nezavisni od 1,25(OH)2D3 (56). pDC-i induciraju Tregs i adaptivnu imunološku toleranciju na nekoliko načina: i) povećanjem regulacije inducibilnog kostimulativnog liganda (ICOSL) sa ili bez sekrecije indoleamin 2,3- dioksigenaze (IDO) (84, 108), ii ) pojačanom ekspresijom IL-27, IL-10 i TGF- 1-posredovanom inhibicijom Th17 polarizacije (84, 85), iii) sekrecijom vazoaktivnog intestinalnog polipeptida (VIP ) u stanjima kao što su hronična upala i/ili autoimunost (109), i iv) limfopoetin strome timusa (TSLP) od strane pDC ili epitelnih ćelija (84, 110). Tregove takođe indukuje retinoinska kiselina (84, 111).

Katelicidin i NK ćelije u urođenom i adaptivnom imunitetu

NK ćelije se aktiviraju direktnim DC/NK kontaktom i sarađuju sa CD8 plus citotoksičnim T-ćelijama (112, 113). Daljnji aktivirajući signali na dvosmjerni način mogu se primati i slati makrofagama, polimorfonuklearnim leukocitima, T- i B-limfocitima, mastocitima i epitelnim ćelijama, ili kao inhibitorni signali iz Tregs (112, 114, 115, 116). NK ćelije luče antimikrobne peptide kao što su -defensin i katelicidin (48, 115, 117) i indukuju antiinflamatorne, imunoregulatorne (118) i imunomemorijske efekte (112, 113, 115). Njihovo sazrijevanje i funkcija zavise od signalnog miljea okoline (112-114, 118, 119). Međutim, pouzdana in vivo evaluacija funkcija NK ćelija ograničena je složenom kinetikom ćelije i promenljivim signalima iz okolnog okruženja (114, 120, 121). 'Iscrpljene' NK efektorske ćelije su opisane u hroničnim infektivnim procesima (113). Zbog ovih složenih odnosa, prijavljeni efekti 1,25(OH)2D3 na NK ćelije ostaju kontradiktorni. Neki izvještaji opisuju inhibitorne efekte (122), sa smanjenom aktivacijom NK stanica i citotoksičnošću kod pacova (123-125), smanjenom hemotaksom NK stanica protiv eozinofila i smanjenim izlučivanjem IL-15- izazvanog IL-8 ( 126). Drugi su pokazali inhibiciju aktivacije NK stanica pomoću 1,25(OH)2D3, ali bez inhibicije citotoksičnosti, s reverznom inhibicijom nakon imunološke aktivacije sa sekrecijom IL-2 ili dodatkom egzogenog IL-2 (127, 128) . Za razliku od toga, povećana citotoksičnost NK ćelija uočena je nakon tretmana aktivnim vitaminom D3 (kalcitriol) kod pacijenata na hemodijalizi (129). Povećana citotoksičnost NK prema ćelijama raka rezultat je povećanja katelicidina izazvanog 1,25(OH)2D3- (46, 48). Indirektni pozitivni efekti na citotoksičnost NK bili su posredovani 1,25(OH)2D3- indukovanim povećanjem sinteze glutationa (130, 131) i 1,25(OH)2D3-indukovanim povećanjem ekstracelularnog nivoi kalcijuma sa povišenom aktivnošću protein kinaze C (PKC) i N alfa-benzil-oksikarbonil-L-lizin tiobenzil estera (BLT) esteraze (132). Osim toga, diferencijacija i sazrijevanje NK ćelija su pojačani ekspresijom VDUP1, efektom koji bi mogao biti dodatno poboljšan diferencijalnim ćelijskim prilivom kalcijuma (107, 133).

Receptor vitamina D i 1,25(OH)2D3 su najvažniji za nepromjenjive NK T-ćelije

NK T-ćelije eksprimiraju receptore specifične za NK i T-ćelije (134, 135). Većina NK T-ćelija pripada podgrupi invarijantnih NK T-ćelija, koje se nazivaju i NK-ćelijama klase I (110, 136- 139), koje funkcionalno liče na Tregove, a ne na NK ćelije (134, 135). Smatra se da su najvažniji za ukupnu imunološku ravnotežu (134, 140, 141). Termin 'invarijantni' se odnosi na njihov poluinvarijantni specijalni T-ćelijski receptor (TCR), s nepromjenjivim alfa i ograničenim beta lancem (140). Za razliku od konvencionalnih T-ćelija, one konstitutivno luče IL-4 i IFN- i brzo povećavaju lučenje nakon imunološkog izazova (134-136). IL-4 je važan za aktivaciju imunoloških B-ćelija (142) i sprječava pretjeranu stimulaciju imuniteta, hroničnu upalu i autoimunost (136). Nasuprot tome, IFN- je važan za klirens virusa, dalju imunološku aktivaciju, antimikrobnu odbranu (143, 144) i sazrijevanje fagosoma (52). Kao i NK ćelije, invarijantne NK T-ćelije ispoljavaju i imunoaktivirajuću i imunoregulatornu aktivnost, i povezuju urođene i adaptivne imunološke funkcije uzajamnim i višedimenzionalnim unakrsnim razgovorom (145-148). Oni povećavaju citotoksični CD8 plus T-ćelijski odgovor indukcijom ekspresije CD70 na dendritskim ćelijama (147). Invarijantne NK T-ćelije se sastoje od nekoliko podgrupa sa funkcionalnim razlikama (145, 146). Čini se da je njihov broj smanjen kod određenih autoimunih bolesti (145, 146). Invarijantne NK T-ćelije su čvrsto povezane sa putem vitamina D (100, 136-139). Razvoj i funkcija dvostruko pozitivnog intra-timusa invarijantnog prekursora T-ćelija NK zavise isključivo od ekspresije VDR unutar timusa i VDR-ovisne indukcije neklasičnog MHCI receptora CD1d (100, 136-139). CD1d je strukturno povezan sa 2-mikroglobulinom, slično MHCI receptoru (134, 140). CD1d receptor predstavlja auto-antigene, prvenstveno endogene lipide i glikolipide (136, 138, 141). Invarijantne NK T-ćelije su samoreaktivne, ali nisu samodestruktivne (134, 136-138).

Dok je selekcija agonista invarijantnih NK T-ćelija završena u timusu, potpuno sazrijevanje je završeno na periferiji gdje invarijantne NK T-ćelije prvenstveno naseljavaju jetru i slezinu (140, 141, 143, 145). Tokom svojih specifičnih koraka diferencijacije, invarijantne NK T-ćelije gube CD8, često i CD4 ko-receptor (100). Počinju da izražavaju receptore NK loze, kao što je aktivirajući receptor integralnog membranskog proteina tipa II (NKG2D), članoviiz porodice Ly-49, i na kraju, marker NK1.1 (CD161) povezan sa ćelijama prirodnog ubice (NK) (138) i CD44 receptor memorije T-ćelija (137). Tokom ovih koraka sazrevanja stiču se imunoregulatorna svojstva sa zaštitom od patogena, raka i autoimunosti (145, 146). Zanimljivo je da je ne samo 1,25(OH)2D3, već i VDUP1 potreban za invarijantni razvoj NK T-ćelija (133). Studije na miševima sa nokautiranim VDR-om otkrile su smanjen invarijantni broj NK T-ćelija i smanjeno lučenje IFN- i Il-4 nakon izazivanja antigena (100, 136, 149, 150). Sazrevanje ćelija je bilo kompromitovano, sa nemogućnošću da se povećaju regulacije CD44 plus i NK1.1 plus receptora (100, 138, 149-151). Miševi divljeg tipa sa nedostatkom vitamina D3-imali su smanjen broj nepromjenjivih NK T-ćelija zbog povećane apoptoze u timusu, ali su nakon dodavanja vitamina D3 imali skoro normalnu ćelijsku funkciju (100, 106, 138, 150). Međutim, supstitucija 1,25(OH)2D3 nije u potpunosti obnovila nepromjenjiv broj NK T-ćelija, što je efekat prenio čak i na njihovo potomstvo, vjerovatno zbog epigenetskih promjena izazvanih nedostatkom vitamina D3 (150). Životinje s nedostatkom VDR-a i vitamina D bile su sklone razvoju upalnih bolesti crijeva i eksperimentalno induciranog encefalomijelitisa (32, 100, 106, 149).

Intraepitelne CD8 TCR ćelije su nepromjenjive NK T-ćelije ekvivalentne stanice sluznice crijeva i neophodne su za lokalnu imunološku ravnotežu

U epitelu crijeva, utvrđeno je da ćelijska populacija funkcionalno podsjeća na invarijantne NK T-ćelije (32, 100, 106, 136). Oni se takođe razvijaju iz iste intra-timusne invarijantne NK T-prekursorske ćelije. Poput invarijantnih NK T-ćelija, one zavise od selekcije agonista unutar timusa, samoreaktivne su bez samouništenja i pokazuju fenotipove regulatornih ili memorijskih ćelija (32, 100). Za razliku od invarijantnih NK T-ćelija, one eksprimiraju homodimerni CD8 plus lanac specifičan za crijeva u prisustvu IL-15 (152), a identificirane su kao TCR plus CD8 plus intraepitelni limfociti (100, 106, 136) . Sluzokoža crijeva VDR-nokautiranih životinja sadrži samo upola manje CD8 plus ćelija, a intraepitelni limfociti CD4/CD8 su potpuno odsutni, vjerovatno zbog neuspjelog hominga crijeva (3, 100, 106, 136).

Aktivirane B-ćelije ekspresiraju VDR, i B-ćelije/invarijantne NK T-ćelijske interakcije moduliraju imunološke odgovore

Aktivirane B-ćelije, poput aktiviranih T-ćelija, izražavaju VDR. Posredovani svojim antigen-specifičnim B-ćelijskim receptorom, B limfociti takođe predstavljaju antigene i podržavaju fagocitozu (153, 154). Konačno, aktivirane B-ćelije luče katelicidin, a interakcijom sa 1,25(OH)2D3 i katelicidinom doprinose optimalnoj imunološkoj odbrani i ravnoteži (155, 156). 1,25(OH)2D3 direktno inhibira proliferaciju B ćelija stabilizacijom inhibitora ciklin zavisne kinaze p27 (157). Takođe inhibira diferencijaciju B-ćelija 'post-switch' memorije i plazma ćelija i smanjuje proizvodnju i sekreciju imunoglobulina, npr. inhibicijom CD40 signalizacije (56, 157, 158), posebno IgE (158). 1,25(OH)2D3 promoviše apoptozu B-limfocita, lučenje IL-10 i ekspresiju CCR10 (56, 157). Od značaja je nekoliko tipova interakcija B-ćelija/invarijantnih NK T-ćelija. Prvo, invarijantne NK T-ćelije podržavaju proizvodnju antitijela B-ćelija i proliferaciju memorijskih B-ćelija, čak i bez pomoći CD4-T-ćelija (159). Drugo, invarijantne NK T-ćelije smanjuju proliferaciju i promoviraju apoptozu samoreaktivnih CD1d- i IL-18- B-ćelija marginalne zone (MZB) slezene koje poseduju urođeni autoimuni potencijal (160-163). Treće, invarijantne NK T-ćelije pojačavaju proliferaciju imunoregulatornih folikularnih B ćelija (162), dok obrnuto, MZB i DC aktiviraju invarijantne NK T-ćelije (164). Osim toga, čini se da je visoka površinska ekspresija CD1d na nezrelim B-ćelijama ključna za proliferaciju i diferencijaciju invarijantnih NK T-ćelija (165). Pacijenti sa sistemskim eritematoznim lupusom (SLE) imaju B-ćelijski specifičan subćelijski transportni defekt CD1d koji uzrokuje smanjene količine površinskog CD1d. Takođe imaju smanjen invarijantni broj NK T-ćelija sa smanjenom stimulacijom IL-2 i smanjenom sekrecijom IFN- i TNF-a, dok je lučenje IL-10 povećano (165). Ovaj transportni defekt nije pronađen u drugim imunim ćelijama. U ovim eksperimentima isključen je intrinzični invarijantni defekt NK T-ćelija. Iz nepoznatih razloga, normalna površinska ekspresija CD1d na drugim tipovima ćelija, kao što su kortikalni timociti, zona omotača limfnih čvorova i MZBs slezene, i monociti u mirovanju ne mogu kompenzirati ovaj SLE-specifičan intrinzični defekt B-ćelija (165). Najzanimljivije je da su pacijenti sa SLE koji su odgovorili na liječenje rituksimabom pokazali obnovljene karakteristike CD1d u nezrelim CD1dhi B-ćelijama i normalizaciju invarijantnog broja NK T-ćelija, aktivacije i funkcije (165).

Diskusija

Kao što je ovdje prikazano, nivoi vitamina D3, metabolizam i fiziološka imunoreaktivnost su usko povezani. Nedovoljni nivoi i aktivnosti D3 mogu uzrokovati imunološku disregulaciju, što rezultira raznim bolestima, a može negativno utjecati na tok raznih bolesti. Početni simptomi niskog nivoa 25OHD3 su povremeni umor i rekurentne infekcije koje se povlače sezonski ili nakon odmora. Sindrom kroničnog umora može se podmuklo razviti tijekom vremena, što je tipično podstaknuto stresnim i iscrpljujućim životnim uvjetima, infekcijama, traumatskim ili toksičnim ozljedama. Obilježja sindroma kroničnog umora/mijalgije

encefalopatije (CFS/ME) su teški i onesposobljavajući umor, odsustvo groznice unatoč općoj slabosti koja liči na akutnu infekciju i pogoršanje funkcionalnih smetnji uzrokovano naporom, kao i mnogi dodatni simptomi, posebno generalizirani bol, poremećaj spavanja i gastrointestinalna nelagodnost. Nedostaje očigledna oštećenja organa, dok prevladavaju reaktivni depresivni simptomi. Čini se da je promjena simptoma u fibromijalgiju (FMS) pravilo kada pacijenti ostare. Tipično, FMS je u korelaciji s kroničnim skeletnim poremećajima niske upalne aktivnosti i neuropatskim bolovima. Ipak, mnogi ljudi ne stiču CFS/ME ili FMS. Oni pate od jasnih bolesti koje bi trebalo da budu izazvane nedostatkom ili nedostatkom vitamina D3. Obično, onesposobljavajući umor prati kronične upalne i autoimune bolesti, kao i rak, dok blaži umor obično prijavljuju pacijenti s kroničnom degeneracijom tkiva. Teški hronični umor je također uočen kod psihijatrijskih bolesti. Često pacijenti vide umor kao najnesposobniji od svih ostalih simptoma bolesti. Iako se pojavljuju naznake da nizak 25OHD3 može uzrokovati kronični umor, izmijenjen način života i ponašanje bi to također objasnili, posebno u odnosu na pacijente koji izgledaju depresivno ili iscrpljeno. Osim toga, mjerenje kroničnog umora je vrlo subjektivno.

Međutim, dijagnoza depresije ili iscrpljenosti je također subjektivna, posebno kada se ne razmatra diferencijalna dijagnoza CFS/FMS ili FMS. Nasuprot tome, kod kroničnih upalnih, autoimunih ili malignih bolesti, liječnici nesumnjivo cijene umor kao posljedica bolesti. Kako bi se prevladale uobičajene predrasude protiv kroničnog umora, treba uzeti u obzir da upala može izazvati ne samo umor, već i promjenu mitohondrijalne funkcije, auto/ksenofagiju ili povezanost ekscitacije i metabolizma zbog sniženih subcelularnih zaliha kalcija (22, 166, 167). Na sreću, sve veći broj autora priznaje važnost vitamina D u imunoregulaciji (168-180). Epidemiološke studije izvještavaju o korelaciji između nedovoljnog nivoa 25OHD3 i nekoliko imunoloških bolesti, kao što su kronične plućne infekcije (168-170), multipla skleroza (171-174), SLE (175, 180), dijabetes i kardiovaskularne bolesti (22, 176) i rak (7, 177-179). Dodatno, niski nivoi 25OHD3 i povišena imunoreaktivnost protiv Epstein-Barr virusa pronađeni su prije početka multiple skleroze (171), a povećana regulacija VDR i CYP27B1 je pronađena u aktivnim lezijama (174). Nizak nivo 25OHD3 takođe je korelirao sa ponovnim pojavom upalnih lezija kičme (172) i smanjenim preživljavanjem kod karcinoma jajnika (179). Utvrđeno je da genetske varijacije u enzimima na putu vitamina D povećavaju rizik od multiple skleroze (173) i diferenciranog karcinoma štitnjače (178). Nizak nivo 25OHD3 takođe je preovladavao kod pacijenata sa FMS i CFS (2, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15). Za razliku od ovih epidemioloških studija, interventne studije su još uvijek rijetke i male veličine. Nakon godinu dana liječenja sa 2,000 IU (50 ug)/dan holekalciferola, poboljšali su se inflamatorni i hemostatski markeri i aktivnost bolesti kod SLE (180).

Ovo je naš proizvod protiv umora! Kliknite na sliku za više informacija!

Doza od 800 IU (20 ug) holekalciferola/dan primijenjena tokom 25-10 mjeseca poboljšala je umor kod pacijenata sa miastenijom gravis (10). Rezultati rehabilitacije poboljšani su nakon suplementacije vitaminom D kod osoba s više bolesti (16). 4,000 IU (100 μcg) holekalciferola/dan tokom jedne godine značajno su smanjile rekurentne infekcije respiratornog trakta (169). Važno je da je pilot studija pokazala jasno poboljšanu mitohondrijalnu oksidativnu funkciju nakon normalizacije nivoa 25OHD3 kod 12 pacijenata sa teškim nedostatkom vitamina D3-, hroničnim umorom i miopatijom (166). Međutim, još uvijek nedostaju velike interventne studije i jasni dokazi o korisnosti liječenja vitaminom D3. Jedan od uzroka očiglednog oklevanja da se preduzmu veće interventne studije može biti tekuća debata i ukupna nesigurnost oko doza i mogućih nuspojava liječenja vitaminom D3. Pravovremena dijagnoza osnovnog nedostatka ili insuficijencije vitamina D3 i adekvatno liječenje, čak i u fazi neobjašnjivog kroničnog umora, su opravdani. Merenje nivoa prekursora 25OHD3 u krvi je jednostavno i isplativo. Nasuprot tome, povišeni nivo aktivnog metabolita 1,25(OH)2D3 ne ukazuje na dovoljno vitamina D, ali može biti važan pokazatelj nedostatka kalcijuma, verovatno povezan sa autoimunitetom (2).

Dovoljnost se definiše kao nivoi 25OHD3 iznad 30-100 ng/ml (75-250 nmol/l). Nivoi od 10-30 ng/ml (25-75 nmol/l) ukazuju na insuficijenciju, oni ispod 10 ng/ml (25 nmol/l) jasni nedostatak. Terapija je podjednako laka. Holekalciferol se može primijeniti oralno, a preporučuje se kontinuirana dnevna supstitucija. Terapijska doza se kreće od 4,000 do 10,000 IU (100-250 ug)/dan. Više doze od oko 10,000 IU/dan, i istovremena supstitucija minerala ili drugih kofaktora su opravdane kako bi se prevazišla eventualna rezistencija na vitamin D3, kao što je nedostatak kalcijuma. Za razliku od lijekova koji se obično preporučuju za kronične upalne, autoimune ili maligne bolesti, holekalciferol je vrlo jeftin. Rano liječenje kroničnog umora i ponavljajućih infekcija može spriječiti potpuni CFS/ME. Povišenje nivoa 25OHD3 u ranim fazama bolesti može poboljšati tok i skratiti vrijeme potrebno za indukcijsku terapiju, čime se smanjuju ukupni troškovi liječenja. Štetne nuspojave, često opasne po život, modernih bioloških, citostatskih ili imunosupresivnih spojeva mogu se izbjeći ili barem smanjiti. Učestalost recidiva i otpornost na liječenje mogu se smanjiti, kao i teret bolesti i troškovi terapije. Međutim, korisnost i isplativost zajedničkog liječenja vitaminom D3 zahtijevaju daljnje istraživanje iz snažnih i pažljivo osmišljenih kliničkih studija.

Reference

1. Adams JS, Ren S, Liu PT, Chun RF, Lagishetty V, Gombart AF, Borregaard N, Modlin RL i Hewison M: Vitamin D u odbrani ljudskog imunološkog odgovora. Ann NY Acad Sci 1117: 94-105, 2007.

2 Blaney GP, Albert PJ i Proal AD: Metaboliti vitamina D kao klinički markeri kod autoimunih i kroničnih bolesti. Ann NY Acad Sci 1173: 384-390, 2009.

3 Bruce D, Yu S, Ooi JH i Cantorna MT: Konvergirajući putevi dovode do prekomjerne proizvodnje IL-17 u odsustvu signalizacije vitamina D. Int Immunol 23(8): 519-528, 2011.

4 Hepburn AL: celijakija odraslih: Reumatske manifestacije su česte. BMJ 335(7621): 627, 2007.

5 Hewison M: Vitamin D i imuni sistem: Nove perspektive na staru temu. Endocrinol Metab Clin North Am 39(2): 365-379, 2010.

6 Holick MF i Chen TC: Manjak vitamina D: svjetski problem sa zdravstvenim posljedicama. Am J Clin Nutr 87(4): 1080S-1086S, 2008.

7 Dev R, Del Fabbro E, Schwartz GG, Hui D, Palla SL, Gutierrez N i Bruera E: Preliminarni izvještaj: Nedostatak vitamina D kod uznapredovalih pacijenata sa rakom sa simptomima umora ili anoreksije. Onkolog 16(11): 1637-1641, 2011.

8 Antiel RM, Caudill JS, Burkhardt BE, Brands CK i Fischer PR: Insuficijencija gvožđa i hipovitaminoza D kod adolescenata sa hroničnim umorom i ortostatskom netolerancijom. South Med J 104(8): 609-611, 2011.

9 Berkovitz S, Ambler G, Jenkins M i Thurgood S: Nivoi hidroksivitamina D u serumu 25- kod sindroma hroničnog umora: retrospektivno istraživanje. Int J Vitam Nutr Res 79(4): 250-254, 2009.

10 Askmark H, Haggård L, Nygren I i Punga AR: Nedostatak vitamina D kod pacijenata sa miastenijom gravis i poboljšanje umora nakon dodavanja vitamina D3: pilot studija. Eur J Neurol 19(12): 1554-1560, 2012.

11 Gerwin RD: Pregled faktora miofascijalnog bola i fibromijalgije koji promovišu njihovu perzistentnost. Acupunct Med 23(3): 121-134, 2005.

12 Höck AD. Dvovalentni katjoni, hormoni, psiha i soma: četiri izvještaja o slučajevima. U: Sindrom hroničnog umora. Kritički pregledi i klinički napredak. De Meileir K i Patarca-Montero R (ur.) New York, Haworth Medical Press. str. 117-131, 2000. 13 Hoskin L, Clifton-Bligh O, Hansen R, Fulcher G i Gates F: Gustoća kostiju i sastav tijela kod mladih žena s hroničnim umorom. Ann NY Acad Sci 904: 625-627, 2000.

14 Knutsen KV, Brekke M, Gjelstad S i Lagerløv P: Status vitamina D kod pacijenata sa mišićno-koštanim bolom, umorom i glavoboljom: Deskriptivna studija poprečnog presjeka u multietničkoj općoj praksi u Norveškoj. Scand J Prim Health Care 28: 166-171, 2010.

15 McCarty DE: Rješavanje hipersomnije nakon identifikacije i liječenja nedostatka vitamina D. J Clin Sleep Med 6(6): 605-608, 2010.

16 Shinchuk LM i Holick MF: Vitamin D i rehabilitacija: Poboljšanje funkcionalnih ishoda. Nutr Clin Pract 22(3): 297-304, 2007.

17 Adams JS i Hewison M: Ažuriranje vitamina D. J Clin Endocrinol Metab 95: 471-478, 2010.

18 Christakos S, Dhawan P, Porta A, Mady LJ i Seth T: Vitamin D i crijevna apsorpcija kalcija. Mol Cell Endocrinol 347(1-2): 25-29, 2011.

19 Chun RF, Adams JS i Hewison M: Povratak u budućnost: Novi pogled na 'stari' vitamin D. J Endocrinol 198(2): 261-269, 2008.

20 Haussler MR, Whitfield GK, Haussler CA, Hsieh JC i Jurutka PW. Nuklearni vitamin D receptor: prirodni ligandi, molekularna struktura-funkcija i transkripcijska kontrola vitalnih gena. U: Vitamin D. Treće izdanje. Feldman D, Pike JW i Adams JS (ur.). New York, Academic Press, str. 137-170, 2011.

21 Morris HA i Anderson PH: Autokrino i parakrino djelovanje vitamina D. Clin Biochem Rev 31: 129-138, 2010.

22 Peterlik M i Cross HS: Kronične bolesti povezane s nedostatkom vitamina D i kalcija: Molekularna i ćelijska patofiziologija. Eur J Clin Nutr 63(12): 1377-1386, 2009.

23 Mizwicki MT i Norman AW. Vitamin D sterol/VDR konformaciona dinamika i negenomska dejstva. U: Vitamin D. Treće izdanje. Feldman D, Pike JW i Adams JS (ur.). New York, Academic Press, str. 271-297, 2011.

24 Norman AW: Mini pregled: Novi zadaci za već zauzetog primaoca. Endokrinologija 147(12): 5542-5548, 2006.

25 Pike JW i Meyer MB: Receptor za vitamin D: Nove paradigme za regulaciju ekspresije gena pomoću 1,25-dihidoksivitamina D3. Rheum Dis Clin North Am 38(1): 13-27, 2012.

26 Hewison M: Vitamin D i intrakrinologija urođenog imuniteta. Mol Cell Endocrinol 321(2): 103-111, 2010.

27 Kamen DL: Vitamin D i molekularno djelovanje na imunološki sistem: Modulacija urođene i autoimunosti. J Mol Med (Berl) 88(5): 441-450, 2010.

28 Liu PT: Uloga vitamina D u urođenom imunitetu: antimikrobna aktivnost, oksidativni stres i barijerna funkcija. U: Vitamin D. Treće izdanje. Feldman D, Pike JW i Adams JS (ur.) New York, Academic Press, str. 1811-1823, 2011.

29 Bijela JH. Vitamin D i urođeni imunitet. U: Vitamin D. Treće izdanje. Feldman D, Pike JW i Adams JS (ur.). New York, Academic Press, str. 1777-1787, 2011.

30 Fujita H, Sugimoto K, Inatomi S, Maeda T, Osanai M, Uchiyama Y, Yamamoto Y, Wada T, Kojima T, Yokozaki H, Yamashita T, Kato S, Sawada N i Chiba H: Proteini čvrstog spoja claudin{{1 }} i -12 su kritični za vitamin D zavisan Ca2 plus apsorpciju između enterocita. Mol Biol Cell 19(5): 1912-1921, 2008.

31 Kong J, Zhang Z, Musch MW, Ning G, Sun J, Hart J, Bissonnette M i Li YC: Nova uloga receptora za vitamin D u održavanju integriteta mukozne barijere crijeva. Am J Physiol Gastrointest Fiziol jetre 294(1): G208-G216, 2008.

32 Sun J: Vitamin D i imunološka funkcija sluzokože. Curr Opin Gastroenterol 26(6): 591-595, 2010.

33 Ramot Y, Paus R, Tiede S i Zlotogorsky A: Endokrine kontrole ekspresije keratina. Biotestovi 31(4): 389-399, 2009.

34 Zbytek B, Janjetović Z, Tuckey RC, Zmijewski MA, Sweatman TW, Jones E, Nguyen MN i Slominski AT: 20-Hidroksivitamin D3, proizvod hidroksilacije vitamina D3 pomoću citokroma P450scc, stimuliše diferencijaciju keratinocita. J Invest Dermatol 128(9): 2271-2280, 2008.

35 Miodovnik M, Koren R, Ziv E i Ravid A: Inflamatorni odgovor keratinocita i njegova modulacija vitaminom D: Uloga MAPK signalnih puteva. J Cell Physiol 227(5): 2175- 2183, 2012.

36 Bahar-Shany K, Ravid A i Koren R: Povećana regulacija proizvodnje MMP- 9 TNF-om u keratinocitima i njegovo slabljenje vitaminom D. J Cell Physiol 222(3): 729-737, 2010. .

37 Langberg M, Rotem C, Fenig E, Koren R i Ravid A: Vitamin D štiti keratinocite od štetnih efekata jonizujućeg zračenja. Br J Dermatol 160(1): 151-161, 2009.

38 Diker-Cohen T, Koren R i Ravid A: Programirana ćelijska smrt keratinocita pod stresom i njena inhibicija vitaminom D: Uloga signalnih puteva smrti i preživljavanja. Apoptoza 11(4): 519-534, 2006.

39 Koren R, Liberman UA, Maron L, Novogrodsky A i Ravid A: 1,25-Dihidroksivitamin D3 djeluje direktno na ljudske limfocite i ometa ćelijski odgovor na interleukin-2. Imunofarmakologija 18(3): 187-194, 1989.

40 Gombart AF: Put vitamina D-antimikrobnog peptida i njegova uloga u zaštiti od infekcije. Future Microbiol 4(9): 1151-1165, 2009.

41 Agerberth B, Charo J, Werr J, Olsson B, Idali F, Lindbom L, Kiessling R, Jörnvall H, Wigzell H i ​​Gudmundsson GH: Izraženi su ljudski antimikrobni i hemotaktički peptidi LL-37 i alfa-defenzini prema specifičnim populacijama limfocita i monocita. Krv 96(9): 3086-3093, 2000.

42 Alalwani SM, Sierigk J, Herr C, Pinkenburg O, Gallo R, Vogelmeier C i Bals R: Antimikrobni peptid LL-37 modulira inflamatorni i odbrambeni odgovor domaćina ljudskih neutrofila. Eur J Immunol 40(4): 1118-1126, 2010.

43 Cederlund A, Gudmundsson GH i Agerberth B: Antimikrobni peptidi važni za urođeni imunitet. FEB J 278(20): 3942-3951, 2011.

44 Kai-Larsen Y i Agerberth B: Uloga multifunkcionalnog peptida LL-37 u odbrani domaćina. Front Biosci 13: 3760-3767, 2008.

45 Yang D, Chertov O, i Oppenheim JJ: Uloga antimikrobnih peptida i proteina sisara u buđenju urođene odbrane domaćina i adaptivnog imuniteta. Cell Mol Life Sci 58(7): 978- 989, 2001.

46 Allaker RP: Odbrambeni peptidi domaćina_Most između urođenog i adaptivnog imunološkog odgovora. Trans R Soc Trop Med Hyg 102(1): 3-4, 2008.

47 Bowdish DM, Davidson DJ i Hancock RE: Imunomodulatorna svojstva defenzina i katelicidina. Curr Top Microbiol Immunol 306: 27-66, 2006.

48 Büchau AS, Morizane S, Trowbridge J, Schauber J, Kotol P, Bui JD i Gallo RL: Odbrambeni peptid katelicidin domaćina je neophodan za supresiju rasta tumora posredovanu NK ćelijama. J Immunol 184(1): 369-378, 2010.

49 Campbell GR i Spector SA: Indukcija autofagije vitaminom D inhibira i Mycobacterium tuberculosis i virus humane imunodeficijencije tipa 1. Autofagija 8(10): 1523-1525, 2012.

50 Di Rosa M, Malaguarnera M, Nicoletti F i Malaguarnera L: Vitamin D3: Koristan imunomodulator. Imunologija 134(2): 123-139, 2011.

51 McGillivray SM, Ebrahimi CM, Fisher N, Sabet M, Zhang DX, Chen Y, Haste NM, Aroian RV, Gallo RL, Guiney DG, Friedlander AM, Koehler TM i Nizet V: ClpX doprinosi otpornosti na urođene odbrambene peptide i virul fenotipovi Bacillus anthracis. J Inate Immun (5): 494-506, 2009.

52 Fabri M, Stenger S, Shin DM, Yuk JM, Liu PT, Realegeno S, Lee HM, Krutzik SR, Schenk M, Sieling PA, Teles R, Montoya D, Iyer SS, Bruns H, Lewinsohn DM, Hollis BW, Hewison M, Adams JS, Steinmeyer A, Zügel U, Cheng G, Jo EK, Bloom BR i Modlin RL: Vitamin D je neophodan za IFN- -posredovanu antimikrobnu aktivnost ljudskih makrofaga. Sci Transl Med 3(104): 104ra102, 2011.

53 Boltz-Nitulescu G, Willheim M, Spittler A, Leutmezer F, Tempfer C i Winkler S: Modulacija ekspresije IgA, IgE i IgG Fc receptora na ljudskim mononuklearnim fagocitima pomoću 1,25-dihidroksivitamina D3 i citokina. J Leukoc Biol 58(2): 256-262, 1995.

54 Maliszewski CR, Shen L i Fanger MW: Ekspresija receptora za IgA na ljudskim monocitima i HL-60 ćelijama tretiranim kalcitriolom. J Immunol 135(6): 3878-3881, 1985.

55 Shen L, Maliszewski CR, Rigby WF i Fanger MW: Ig posredovana efektorska funkcija HL-60 ćelija nakon tretmana kalcitriolom. Mol Immunol 23(6): 611-618, 1986.

56 Adorini L: Kontrola adaptivnog imuniteta pomoću agonista receptora vitamina D. U: Vitamin D. Treće izdanje. Feldman D, Pike JW i Adams JS (ur.). New York, Academic Press, str. 1789-1809, 2011.

57 Shirakawa AK, Nagakubo D, Hiroshima K, Nakayama T, Jin Z i Yoshie O: 1,25-dihidroksivitamin D3 inducira ekspresiju CCR10 u terminalno diferencirajućim ljudskim B-ćelijama. J Immunol 180(5): 2786-2795, 2008.

58 Deretić V i Levine B: Autofagija, imunitet i mikrobne adaptacije. Cell Host Microbe 5(6): 527-549, 2009.

59 Deretić V: Autofagija kao paradigma urođenog imuniteta: Proširivanje obima i repertoara receptora za prepoznavanje obrazaca. Curr Opin Immunol 24(1): 21-31, 2012.

60 Kroemer G, Mariño G i Levine B: Autofagija i integrirani odgovor na stres. Mol Cell 40(2): 280-293, 2010.

61 Mehrpour M, Esclatine A, Beau I i Codogno P: Autofagija u zdravlju i bolesti. 1. Regulacija i značaj autofagije: pregled. Am J Physiol Cell Physiol 298: C776-C785, 2010.

62 Oh JE i Lee HK: Autofagija u urođenom prepoznavanju patogena i adaptivnom imunitetu. Yonsei Med J 53(2): 241- 247, 2012.

63 Levine B i Kroemer G: Autofagija u patogenezi bolesti. Ćelija 132(1): 27-42, 2008.

64 Wu S i Sun J: Vitamin D, receptor za vitamin D i makroautofagija u upali i infekciji. Discov Med 11(59): 325-335, 2011.

65 Choi AMK, Ryter SW i Levine B: Autofagija u ljudskom zdravlju i bolesti. N Engl J Med 368(7): 651-661, 2013. 66 Høyer-Hansen M, Bastholm L, Mathiasen IS, Elling F i Jäättelä M: Analog vitamina D EB1089 izaziva dramatične lizosomske promjene i nastaje 1- posredovana autofagna ćelijska smrt. Diferencijacija smrti ćelije 12: 1297-1309, 2005.

67 Høyer-Hansen M: AMP-aktivirana protein kinaza. Univerzalni regulator autofagije. Autofagija 3(4): 381-383, 2007.

68 Glick D, Barth S i Macleod KF: Autofagija: Ćelijski i molekularni mehanizmi. J Pathol 221(1): 3-12, 2010.

69 He MX, MacLeod IX, Jia W i He YW: Makroautofagija u razvoju i funkciji T limfocita. Front Immunol 3: 22, 2012

70 Legion LA, Temime-Smaali N i Lafont F: Ubikvitilacija i autofagija u kontroli bakterijskih infekcija i srodnih odgovora. Cell Microbiol 13(9): 1303-1311, 2011.

71 Neđic J, Aichinger M i Klein L: Autofagija i obrazovanje T ćelija u timusu: Jedi sebe da upoznaš sebe. Cell Cycle 7(23): 3625-3628, 2008.

72 Winiarska M, Bil J, Nowis D i Golab J: Proteolitički putevi uključeni u modulaciju nivoa CD20. Autofagija 6(6): 810- 812, 2010.

73 Travassos LH, Carneiro LA, Girardin S i Philpott DJ: Nod proteini povezuju bakterijski senzor i autofagiju. Autofagija 6(3): 409-411, 2010.

74 Hmama Z, Sendide K, Talal A, Garcia R, Dobos K i Reiner NE: Kvantitativna analiza fuzije fagolizosoma u intaktnim stanicama: inhibicija mikobakterijskim lipoarabinomananom i spašavanje 1,25-dihidroksivitaminom D{{3} }fosfoinozitid 3- kinazni put. J Cell Sci 117: 2131-2139, 2004.

75 Yuk JM, Shin DM, Lee HM, Yang CS, Jin HS, Kim KK, Lee ZW, Lee SH, Kim JM i Jo EK: Vitamin D3 inducira autofagiju u ljudskim monocitima/makrofagima putem katelicidina. Cell Host Microbe 6(3): 231-243, 2009.

76 Wang J: Beclin 1 premošćuje autofagiju, apoptozu i diferencijaciju. Autofagija 4(7): 947-948, 2008.

77 Liang C: Negativna regulacija autofagije. Cell Death Differ 17(12): 1807-1815, 2010.

78 Chandra G, Selvaraj P, Jawahar MS, Banurekha VV, i Narayanan PR: Utjecaj vitamina D3 na fagocitni potencijal makrofaga sa živom Mycobacterium tuberculosis i limfoproliferativni odgovor kod plućne tuberkuloze. J Clin Immunol 24(3): 249-257, 2004.

79 Abu-Amer Y i Bar-Shavit Z: Poremećaj diferencijacije makrofaga nastalih iz koštane srži u nedostatku vitamina D. Cell Immunol 151(2): 356-368, 1993.

80 Korf H, Wines M, Stijlemans B, Takaishi T, Robert S, Miani M, Eizirik DL, Gysemans C i Mathieu C: 1,25-Dihidroksivitamin D3 smanjuje upalni i T-ćelijski stimulativni kapacitet makrofaga putem IL-10-zavisnog mehanizma. Imunobiologija 217(12): 1292-1300, 2012.

81 Tokuda N i Levy RB: 1,25-Dihidroksivitamin D3 stimuliše fagocitozu, ali potiskuje ekspresiju HLA-DR i CD13 antigena u ljudskim mononuklearnim fagocitima. Proc Soc Exp Biol Med 211(3): 244-250, 1996.

82 Zughaier SM, Shafer WM i Stephens DS: Antimikrobni peptidi i endotoksin inhibiraju oslobađanje citokina i dušikovog oksida, ali pojačavaju reakciju respiratornog pucanja kod ljudskih i mišjih makrofaga. Cell Microbiol 7(9): 1251-1262, 2005.

83 Blanco P, Palucka AK, Pascual V i Banchereau J: Dendritske ćelije i citokini u ljudskim inflamatornim i autoimunim bolestima. Citokinski faktor rasta Rev 19(1): 41-52, 2008.

84 Kushwa R i Hu J: Uloga dendritskih ćelija u indukciji regulatornih T-ćelija. Cell Biosci 1(1): 20, 2011.

85 Steinman RM, Hawiger D, Liu K, Bonifaz L, Bonnyay D, Mahnke K, Iyoda T, Ravetch J, Dhodapkar M, Inaba K i Nussenzweig M: Funkcija dendritičnih ćelija in vivo tokom stabilnog stanja: uloga u perifernoj toleranciji. Ann NY Acad Sci 987: 15-25, 2003.

86 Singh VK, Mehrotra S i Agarwal SS: Paradigma Th1 i Th2 citokina. Njegov značaj za autoimunost i alergije. Immunol Res 20: 147-161, 1999.

87 Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K i Walter P. Prilagodljivi imuni sistem. U: Molekularna biologija ćelije. Anderson M i Granum S (ur.). New York, Garland Science, str. 1539-1601, 2008.

88 Canning MO, Grotenhuis K, de Wit H, Ruwhof C i Drexhage HA: 1- ,25-Dihidroksivitamin D3 (1,25(OH)(2)D(3)) ometa sazrijevanje potpuno aktivne nezrele dendritske ćelije iz monocita. Eur J Endocrinol 145(3): 351-357, 2001.

89 Adler HS i Steinbrink K: Tolerogene dendritske ćelije u zdravlju i bolesti: prijatelj i neprijatelj! Eur J Dermatol 17(6): 476- 491, 2007.

90 Sloka S, Silva C, Wang J i Yong VW: Prevladavanje Th2 polarizacije vitaminom D kroz STAT6-zavisan mehanizam. J Neuroinflammation 8: 56, 2011.

91 Jeffery LE, Burke F, Mura M, Zheng Y, Qureshi OS, Hewison M, Walker LSK, Lammas DA, Raza K i Sansom DM: 1,25- dihidroksivitamin D3 i interleukin-2 kombinuju se u inhibiraju T-ćelijsku proizvodnju inflamatornih citokina i promoviraju razvoj regulatornih T-ćelija koje eksprimiraju CTLA-4 i FOXP3. J Immunol 183(9): 5458-5467, 2009.

92 Afzali B, Mitchell P, Lechler RI, John S i Lombardi G: Translacijska serija mini pregleda na Th17 ćelijama: Indukcija proizvodnje interleukina-17 regulatornim T-ćelijama. Clin Exp Immunol 159(2): 120-130, 2010.

93 Prietl B, Pilz S, Wolf M, Tomaschitz A, Obermayer-Pietsch B, Graninger W i Pieber TR: Dodavanje vitamina D i regulatorne T-ćelije kod naizgled zdravih subjekata: Liječenje vitaminom D za autoimune bolesti? Isr Med Assoc J 12(3): 136-139, 2010.

94 Peterson RA: Regulatorne T-ćelije: različiti fenotipovi sastavni dio imunološke homeostaze i supresije. Toxicol Pathol 40(2): 186-204, 2012.

95 Schmidt SV, Nino-Castro AC i Schultze JL: Regulatorne dendritske ćelije: Postoji više od samo imunološke aktivacije. Front Immunol 3: 274, 2012.

96 Mahnke K, Ring S, Bedke T, Karakhanova S i Enk AH: Interakcija regulatornih T-ćelija sa ćelijama koje predstavljaju antigen u zdravlju i bolesti. Chem Immunol Allergy 94: 29-39, 2008.

97 Kreindler JL, Steele C, Nguyen N, Chan YR, Pilewski JM, Alcorn JF, Vyas YM, Aujla SJ, Finelli P, Blanchard M, Zeigler SF, Logar A, Hartigan E, Kurs-Lasky M, Rockette H, Ray A , i Kolls JK: Vitamin D3 slabi Th2 odgovore na Aspergillus fumigatus montirane CD4 plus T-ćelijama pacijenata sa cističnom fibrozom sa alergijskom bronhopulmonalnom aspergilozom. J Clin Invest 120(9): 3242-3254, 2010.

98 von Essen MR, Kongsbak M, Schjerling P, Olgaard K, Odum N i Geisler C: Vitamin D kontroliše signalizaciju receptora antigena T-ćelija i aktivaciju ljudskih T-ćelija. Nat Immunol 11(4): 344-349, 2010.

99 Willheim M, Thien R, Schrattbauer K, Bajna E, Holub M, Gruber R, Baier K, Pietschmann P, Reinisch W, Scheiner O i Peterlik M: Regulatorni efekti 1 ,25-dihidroksivitamina D3 na proizvodnju citokina limfocita ljudske periferne krvi. J Clin Endocrinol Metab 84(10): 3739-3744, 1999.

100 Cantorna MT: Zašto T-ćelije eksprimiraju receptor za vitamin D? Ann NY Acad Sci 1217: 77-82, 2011.

101 Chang SH, Chung Y i Dong C: Vitamin D potiskuje proizvodnju Th17 citokina indukcijom ekspresije C/EBP homolognog proteina (CHOP). J Biol Chem 285(50): 38751-3855, 2010.

102 Joshi S, Pantalena LC, Liu XK, Gaffen SL, Liu H, RohowskyKochan C, Ichiyama K, Yoshimura A, Steinman L, Christakos S i Youssef S: 1,25-Dihidroksivitamin D(3) poboljšava Th17 autoimunost putem transkripciona modulacija interleukina- 17A. Mol Cell Biol 31(17): 3653-3669, 2011.

103 Dimeloe S, Richards DF, Urry ZL, Gupta A, Stratigou V, Farooque S, Saglani S, Bush A i Hawrylowicz CM: 1 ,25- Dihidroksivitamin D3 promovira ekspresiju CD200 u ljudskim perifernim T stanicama i T stanicama koje se nalaze u dišnim putevima . Thorax 67(7): 574-581, 2012. 104 Enioutina EY, Bareyan D i Daynes RA: TLR ligandi koji stimulišu metabolizam vitamina D3 u aktiviranim mišjim dendritskim ćelijama mogu funkcionisati kao efikasni mukozni adjuvansi za supkutano primijenjene vakcine. Vakcina 26(5): 601-613, 2008.

105 Ivanov AP, Dragunsky EM, i Chumakov KM: 1,25- Dihidroksivitamin D3 pojačava sistemske i mukozne imune odgovore na inaktiviranu poliovirusnu vakcinu kod miševa. J Infect Dis 193(4): 598-600, 2006.

106 Yu S, Bruce D, Froicu M, Weaver V i Cantorna MT: Neuspjeh uvođenja T-ćelija, smanjeni CD4/CD8 intraepitelni limfociti i upala u crijevima KO miševa s receptorom vitamina D. Proc Natl Acad Sci USA 105(52): 20834-20839, 2008. 107 Kim SY, Suh HW, Chung JW, Yoon SR i Choi I: Različite funkcije VDUP1 u ćelijskoj proliferaciji, diferencijaciji i bolestima. Cell Mol Immunol 4(5): 345-351, 2007.

108 Fallarino F i Grohmann U: Korištenje drevnog alata za paljenje i propagiranje imunološke tolerancije: IDO kao induktor i pojačavač regulatornih funkcija T-ćelija. Curr Med Chem 18(15): 2215-2221, 2011.

109 Delgado M: Stvaranje tolerogenih dendritskih ćelija sa neuropeptidima. Hum Immunol 70(5): 300-307, 2009.

110 Spadoni I, Iliev ID, Rossi G i Rescigno M: Dendritske ćelije proizvode TSLP koji ograničava diferencijaciju Th17 ćelija, potiče razvoj Treg-a i štiti od kolitisa. Mucosal Immunol (2): 184-193, 2012.

111 Clark DA: Tolerancijski signalizacijski molekuli. Chem Immunol Allergy 89: 36-48, 2005.

112 Strowig T, Brilot F i Münz C: necitotoksične funkcije prirodnih ćelija ubica: Direktno ograničavanje patogena i pomoć adaptivnom imunitetu. J Immunol 180(12): 7785-7791, 2008.

113 Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL, Yokoyama WM i Ugolini S: Urođeni ili adaptivni imunitet? Primjer prirodnih stanica ubica. Science 331(6013): 44-49, 2011.

114 Brady J, Carotta S, Thong RP, Chan CJ, Hayakawa Y, Smyth MJ i Nutt SL: Interakcije višestrukih citokina kontrolišu sazrevanje NK ćelija. J Immunol 185(11): 6679-6688, 2010.

115 Souza-Fonseca-Guimaraes F, Adib-Conquy M i Cavaillon JM: Prirodne ćelije ubice (NK) u antibakterijskom urođenom imunitetu: anđeli ili đavoli? Mol Med 18: 270-285, 2010.

116 Walzer T, David M, Robbins SH, Zitvogel L i Vivier E: Prirodne ćelije ubice i dendritske ćelije: "l'union fait la force". Krv 106(7): 2252-2258, 2005.

117 Ravid A, Koren R, Maron L i Liberman UA: 1,25(OH)2D3 povećava citotoksičnost i egzocitozu u ćelijama ubojicama aktiviranim limfokinom. Mol Cell Endocrinol 96(1-2): 133-139, 1993.

118 Zafirova B, Wensveen FM, Gulin M i Polić B: Regulacija funkcije imunoloških stanica i diferencijacija pomoću NKG2D receptora. Cell Mol Sci 68: 3519-3529, 2011.

119 Jamil KM i Khakoo SI: KIR/HLA interakcije i patogeni imunitet. J Biomed Biotech 2011: 298348, 2011.

120 Ben-Eliyahu S: Možemo li zaista znati da li stresor povećava ili smanjuje aktivnost prirodnih ćelija ubica? Brain Behav Immun 26(8): 1224-1225, 2012.

121 Meron G, Tishler Y, Shaashua L, Rosenne E, Levi B, Melamed R, Gotlieb N, Matzner P, Gorski L i Ben-Eliyahu S: PGE(2) potiskuje aktivnost NK in vivo direktno i preko hormona nadbubrežne žlijezde: efekti što se ne može odraziti ex vivo procjenom citotoksičnosti NK. Brain Behav Immun 28: 128- 138, 2013.

122 Lemire JM: Imunomodulatorna uloga 1,25-dihidroksivitamina D3. J Cell Biochem 49(1): 26-31, 1992.

123 Kaneno R, Duarte AJ i Borelli A: Prirodna aktivnost ubice u eksperimentalnom privatnom rahitisu. Immunol Lett 81(3): 183- 189, 2002.

124 Leung KH: Inhibicija ljudskih prirodnih ćelija ubica i citotoksičnosti ćelija ubica aktiviranih limfokinom i diferencijacije pomoću vitamina D3. Scand J Immunol 30(2): 199-208, 1989.

125 Rebut-Bonneton C i Demignon J: Efekat kalcitriola na citotoksičnost limfocita periferne krvi. Biomed Pharmacother 45(8): 369-372, 1991.

126 El-Shazly AE i Lefebvre P: Modulacija kemotaksije eozinofila izazvane autokrinom NK stanica interleukinom izazvanom kemotaksom eozinofila interleukinom-15 i vitaminom D3: Moguća NKeozinofilna preslušavanja5} preko svih IL{ rinitis. Mediat Inflamm 2011: 373589, 2011.

127 Merino F, Alvarez-Mon M, de la Hera A, Alés JE, Bonilla F i Durantez A: Regulacija citotoksičnosti prirodnog ubice pomoću 1,25- dihidroksivitamina D3. Cell Immunol 118(2): 328-336, 1989.

128 Tamori S, Uchiyama T i Uchino H: 1 ,25-Dihidroksivitamin D3 pojačava regulaciju interleukina-2 receptora (p55) interleukinom-2. Nihon Ketsueki Gakkai Zasshi 52(6): 996- 1003, 1989.

129 Quesada JM, Serrano I, Borrego F, Martin A, Peña J i Solana R: Učinak kalcitriola na prirodne ćelije ubice kod hemodijaliziranih i normalnih subjekata. Calcif Tissue Int 56(2): 113-117, 1995.

130 Garcion E, Sindji L, Leblondel G, Brachet P i Darcy F: 1,25- Dihidroksivitamin D3 reguliše sintezu -glutamil transpeptidaze i nivoa glutationa u primarnim astrocitima pacova. J Neurochem 73(2): 859-866, 1999.

131 Kechrid Z, Hamdi M, Naziroğlu M i Flores-Arce M: Dodatak vitamina D modulira cink u krvi i tkivu, glutation u jetri i biokemijske parametre u krvi kod dijabetičkih štakora na dijeti sa nedostatkom cinka. Biol Trace Elem Res 148(3): 371-377, 2012.

132 Balogh G, de Boland AR, Boland R i Barja P: Efekat 1,25(OH)2-vitamina D(3) na aktivaciju prirodnih ćelija ubica: Uloga protein kinaze C i ekstracelularnog kalcijuma. Exp Mol Pathol 67(2): 63-74, 1999.

133 Lee KN, Kang HS, Jeon JH, Kim EM, Yoon SR, Song H, Lyu CY, Piao ZH, Kim SU, Han YH, Song SS, Lee YH, Song KS, Kim YM, Yu DY i Choi I: VDUP1 je neophodan za razvoj prirodnih ćelija ubica. Imunitet 22(2): 195-208, 2005.

134 Issazadeh-Navikas S: Samoreaktivnost NKT ćelija: Evolucijski glavni ključ imunološke homeostaze? J Mol Cell Biol 4(2): 70- 78, 2012.

135 Juno JA, Keynan Y i Fowke KR: Invarijantne NKT ćelije: Regulacija i funkcija tokom virusne infekcije. PLOS Pathogens 8(8): e1002838, 2012.

136 Cantorna MT: Mehanizmi koji leže u osnovi efekta vitamina D na imuni sistem. Proc Nutr Soc 69(3): 286-289, 2010.

137 Yassai M, Cooley B i Gorski J: Razvojna dinamika DN iNKT timusa nakon selekcije. PLoS One 7(8): e43509, 2012.

138 Yu S i Cantorna MT: Receptor vitamina D je neophodan za razvoj iNKT ćelija. Nat Acad Sci USA 105(13): 5207- 5212, 2008.

139 Yue X, Izcue A i Borggrefe T: Suštinska uloga medijatorske podjedinice MED 1 u invarijantnom razvoju T-ćelija prirodnog ubice. Proc Natl Acad Sci USA 108(41): 17105-17110, 2011.

140 Bendelac A, Savage PB i Teyton L: Biologija NKT ćelija. Annu Rev Immunol 25: 297-336, 2007.

141 Brennan PJ, Tatituri RVV, Brigl M, Kim EY, Tuli A, Sanderson JP, Gadola SD, Hsu FF, Besra GS i Brenner MB: Invarijantne prirodne T-ćelije ubice prepoznaju lipidni autoantigen izazvan signalima mikrobne opasnosti. Nat Immunol 12(12): 1202-1211, 2012. 142 Morgan JW, Morgan DM, Lasky SR, Ford D, Kouttab N i Maizel AL: Zahtjevi za indukciju regulacije gena posredovane vitaminom D u normalnom ljudskom B- limfociti. J Immunol 157(7): 2900-2908, 1996.

143 Cecere TE, Todd SM i LeRoith T: Regulatorne T-ćelije u infekcijama arterija i korona virusa: štite li od bolesti ili ih pojačavaju? Virusi 4: 833-846, 2012.

144 Pappworth IY, Wang EC i Rowe M: Prelazak sa latentne na produktivnu infekciju u B-ćelijama inficiranim Epstein-Barr virusom povezan je sa senzibilizacijom na ubijanje NK ćelija. J Virol 81(2): 474-482, 2007.

145 Subleski JJ, Jiang Q, Weiss JM i Wiltrout RH: Podijeljena ličnost NKT ćelija u malignim, autoimunim i alergijskim poremećajima. Imunoterapija 3(10): 1167-1184, 2011.

146 Watarai H, Sekine-Kondo E, Shigeura T, Motomura Y, Yasuda T, Satoh R, Yoshida H, Kubo M, Kawamoto H, Koseki H i Taniguchi M: Razvoj i funkcija prirodnih T-ćelija ubica koje proizvode TH{{ 3}} i TH17-citokini. PLoS Biology 10(2): e1001255, 2012.

147 Taraban VY, Martin S, Attfield KE, Glennie MJ, Elliott T, Elewaut D, Van Calenbergh S, Linclau B i Al-Shamkhani A: Invarijantne NKT ćelije promovišu CD8 plus citotoksične T-ćelijske odgovore indukcijom ekspresije CD70 na dendritskim stanicama . J Immunol 180(7): 4615-4620, 2008.

148 Parietti V, Chifflot H, Sibilia J, Muller S i Monneaux F: Liječenje rituksimabom prevazilazi smanjenje regulatornih iNKT ćelija kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Clin Immunol 134(3): 331-339, 2010.

149 Ooi JH, Chen J i Cantorna MT: Vitamin D regulacija imunološke funkcije u crijevima: Zašto T-ćelije imaju receptore za vitamin D? Mol Aspects Med 33(1): 77-82, 2012.

150 Yu S i Cantorna MT: Epigenetsko smanjenje iNKT ćelija nakon in utero nedostatka vitamina D kod miševa. J Immunol 186(3): 1384-1390, 2011.

151 Gordy LE, Bezbradica JS, Flyak AI, Spencer CT, Dunkle A, Sun J, Stanić AK, Boothby MR, He YW, Zhao Z, Van Kaer L i Joyce S: IL-15 reguliše homeostazu i terminalno sazrijevanje NKT ćelije. J Immunol 187(12): 6335-6345, 2011.

152 Ma LJ, Acero LF, Zal T i Schluns K: Trans-prezentacija IL-15 od strane intestinalnih epitelnih ćelija pokreće razvoj CD8 IEL. J Immunol 183(2): 1044-1054, 2009.

153 Gao J, Ma X, Gu W, Fu M, An J, Xing Y, Gao T, Li W i Liu Y: Nove funkcije mišjih B1 ćelija: Aktivne fagocitne i mikrobicidne sposobnosti. Eur J Immunol 42(4): 982-992, 2012.

154 Qian L, Qian C, Chen Y, Bai Y, Bao Y, Lu L i Cao X: Regulatorne dendritične ćelije programiraju B-ćelije da se diferenciraju u CD19hiFc IIbhi regulatorne B-ćelije preko IFN- i CD40L. Krv 120(3): 581-591, 2012.

155 Kin NW, Chen Y, Stefanov EK, Gallo RL i Kearney JF: Antimikrobni peptid vezan za katelin različito reguliše funkciju T- i B-ćelija. Eur J Immunol 41(10): 3006-3016, 2011.

156 Wuerth K i Hancock RE: Novi uvidi u modulaciju katelicidina adaptivnog imuniteta. Eur J Immunol 41(10): 2817- 2819, 2011.

157 Chen S, Sims GP, Chen XX, Gu YY, Chen S i Lipsky PE: Modulacijski efekti 1,25-dihidroksivitamina D3 na diferencijaciju ljudskih B ćelija. J Immunol 179: 1634-1647, 2007.

158 Geldmeyer-Hilt K, Heine G, Hartmann B, Baumgrass R, Radbruch A i Worm M: 1,25-Dihidroksivitamin D3 ometa aktivaciju NF-kB u ljudskim naivnim B-ćelijama. Biochem Biophys Res Commun 407(4): 699-702, 2011.

159 Galli G, Pittoni P, Tonti E, Malzone C, Uematsu Y, Tortoli M, Maione D, Volpini G, Finco O, Nuti S, Tavarini S, Dellabona P, Rappuoli R, Casorati G i Abrignani S: Invarijantne NKT ćelije održavaju specifični odgovori B-ćelija i pamćenje. Proc Natl Acad Sci USA 104(10): 3984-3989, 2007.

160 Enoksson SL, Grasset EK, Hägglöf T, Mattsson N, Kaiser Y, Gabrielsson S, McGaha TL, Scheynius A i Karlsson MC: Upalni citokin IL-18 inducira samoreaktivne reakcije urođenih antitijela koje reguliraju prirodni ubica -ćelije. Proc Natl Acad Sci USA 108(51): E1399-1407, 2011.

161 Tonti E, Fedeli M, Napolitano A, Iannacone M, von Andrian UH, Guidotti LG, Abrignani S, Casorati G i Dellabona P: Folikularne pomoćne NKT ćelije induciraju ograničene odgovore B-ćelija i formiranje germinalnog centra u odsustvu CD4( plus ) Pomoć T-ćelija. J Immunol 188(7): 3217-3222, 2012.

162 Wen X, Yang JQ, Kim PJ i Singh RR: Homeostatska regulacija B-ćelija marginalne zone invarijantnim prirodnim T-ćelijama ubojicama. PLoS One 6(10): e26536, 2011.

163 Yang JQ, Wen X, Kim PJ i Singh RR: Invarijantne NKT ćelije inhibiraju autoreaktivne B-ćelije na način ovisan o kontaktu i CD1d. J Immunol 186(3): 1512-1520, 2011.

164 Bialecki E, Paget C, Fontaine J, Capron M, Trottein F i Faveeuw C: Uloga B-limfocita marginalne zone u invarijantnoj aktivaciji NKT ćelija. J Immunol 182(10): 6105-6113, 2009.

165 Bosma A, Abdel-Gadir A, Isenberg DA, Jury EC i Mauri C: Prezentacija lipidnog antigena od strane CD1d plus B-ćelija je neophodna za održavanje nepromjenjivih prirodnih T-ćelija ubica. Imunitet 36(3): 477-490, 2012.

166 Sinha A, Hollingsworth KG, Ball S i Cheetham T: Poboljšanje statusa vitamina D kod odraslih sa nedostatkom vitamina D povezano je s poboljšanom oksidativnom funkcijom mitohondrija u skeletnim mišićima. J Clin Endocrinol Metab 98(3): E509-513, 2013. 167 Rossi AE, Boncompagni S i Dirksen RT: Sarkoplazmatski retikulum-mitohondrijska simbioza: Dvosmjerna signalizacija u skeletnim mišićima. Exerc Sport Sci Rev 37(1): 29-35, 2009.

168 Bergman P, Lindh AU, Björkhem-Bergman L i Lindh JD: Vitamin D i infekcije respiratornog trakta: Sistematski pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih studija. PLoS One 8(6): e65835, 2013.

169 Bergman P, Norlin AC, Hansen S, Rekha RS, Agerberth B, Björkhem-Bergman L, Ekström L, Lindh JD i Andersson J: Dodavanje vitamina D3 kod pacijenata sa čestim infekcijama respiratornog trakta: randomizirana i dvostruko slijepa intervencijska studija . BMJ Open 2(6): e001663, 2012.

170 Pfeffer PE i Hawrylowicz CM: Vitamin D i bolest pluća. Toraks 67(11): 1018-1020, 2012.

171 Décard BF, von Ahsen N, Grunwald T, Streit F, Street A, Niggemeier P, Schottstedt V, Riggert J, Gold R i Chan A: Nizak vitamin D i povišena imunoreaktivnost protiv Epstein-Barr virusa prije prve kliničke manifestacije višestrukih skleroza. J Neurol Neurosurg Psychiatry 83(12): 1170-1173, 2012.

172 Mealy MA, Newsome S, Greenberg BM, Wingerchuk D, Calabresi P i Levy M: Nizak nivo vitamina D u serumu i ponavljajuće upalne bolesti kičmene moždine. Arch Neurol 69(3): 352-356, 2012.

173 Simon KC, Munger KL i Ascherio A: Vitamin D i multipla skleroza: epidemiologija, imunologija i genetika. Curr Opin Neurol 25(3): 246-251, 2012.

174 Smolders J, Schuurman KG, van Strien ME, Melief J, Hendrickx D, Hol EM, van Eden C, Luchetti S i Huitinga I: Ekspresija receptora vitamina D i enzima za metabolizam u moždanom tkivu zahvaćenom multiplom sklerozom. J Neuropathol Exp Neurol 72(2): 91-105, 2013.

175 Fragoso TS, Dantas AT, Marques CD, Rocha Junior LF, Melo JH, Costa AJ i Duarte AL: 25-Nivoi hidroksivitamina D3 kod pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom i njegova povezanost sa kliničkim parametrima i laboratorijskim testovima. Rev Bras Reumatol 52(1): 60-65, 2012.

176 Eichhorn A, Lochner S i Belz GG: Vitamin D za prevenciju bolesti? Dtsch Med Wochenschr 137(17): 906-912, 2012. (na njemačkom)

177 Woloszynska-Read A, Johnson CS i Trump DL: Vitamin D i rak: Klinički aspekti. Najbolja praksa Res Clin Endocrinol Metab 25(4): 605-615, 2011.

178 Penna-Martinez M, Ramos-Lopez E, Stern J, Kahles H, Hinsch N, Hansmann ML, Selkinski I, Grünwald F, Vorländer C, Bechstein WO, Zeuzem S, Holzer K i Badenhoop K: Poremećaj aktivacije i povezanosti vitamina D sa haplotipovima CYP24A1 kod diferenciranog karcinoma štitnjače. Thyroid 22(7): 709-716, 2012.

179 Walentowicz-Sadlecka M, Grabiec M, Sadlecki P, Gotowska M, Walentowicz P, Krintus M, Mankowska-Cyl A i Sypniewska G: 25(OH)D3 kod pacijenata sa karcinomom jajnika i njegova korelacija sa preživljavanjem. Clin Biochem 45(18): 1568-1572, 2012. 180 Abou-Raya A, Abou-Raya S i Helmii M: Učinak dodatka vitamina D na inflamatorne i hemostatske markere i aktivnost bolesti kod pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom: Nasumično placebo kontrolisano ispitivanje. J Rheumatol 40(3): 265-272, 2013.