Virusna infekcija modulira mitohondrijalnu funkciju

Abstract: Mitohondrije su važne organele uključene u metabolizam i programiranu ćelijsku smrt u eukariotskim ćelijama. Osim toga, mitohondrije su također blisko povezane s urođenim imunitetom ćelija domaćina protiv virusa. Abnormalnost morfologije i funkcije mitohondrija može dovesti do raznih bolesti. Veliki broj studija je otkrio da različite virusne infekcije mogu promijeniti dinamiku mitohondrija, posredovati mitohondrijskom induciranom ćelijskom smrću i promijeniti metabolički status mitohondrija i ćelijski urođeni imunološki odgovor kako bi održali intracelularno preživljavanje. U međuvremenu, mitohondrije takođe mogu igrati antivirusnu ulogu tokom virusne infekcije, štiteći tako domaćina. Stoga mitohondrije igraju važnu ulogu u interakciji između domaćina i virusa. Ovdje sumiramo kako virusne infekcije utječu na patogenezu mikroba mijenjajući morfologiju i funkciju mitohondrija i kako virusi izbjegavaju imunološki odgovor domaćina.

Ključne riječi: mitohondrijska fisija i fuzija; virusna infekcija; apoptoza; urođeni imunitet domaćina

cistanche biljka koja povećava imuni sistem

1. Fiziološka morfologija mitohondrija

Mitohondrije potječu od drevnog bakterijskog endosimbionta i važne su organele koje se nalaze u gotovo svim stanicama. U skoro 130 godina otkako su prvi put prijavljeni mitohondriji, otkrivene su nove funkcije. Mitohondrije održavaju dinamičku ravnotežu mitohondrijske mreže kroz fisiju i fuziju posredovanu namjenskim skupom GTPaza povezanih s dinaminom, osiguravaju energiju stanicama i reguliraju procese kao što su autofagija, homeostaza kalcija, urođeni imunitet, transdukcija signala i apoptoza [1 ]. Mitohondrije su u veoma dinamičnom procesu unutar ćelije, prolazeći kroz cikluse fisije i fuzije kako bi kontrolisali morfologiju mitohondrija. Fuzzy luk (Fzo) je prvi otkriven protein koji posreduje u fuziji mitohondrija tokom spermatogeneze Drosophila, a mutacije u genu Fzo mogu uzrokovati poremećaje mitohondrijalne fuzije i abnormalnu akumulaciju u ćelijama sperme Drosophila [2]. Kod sisara, proteini koji posreduju mitohondrijalnu fuziju uglavnom uključuju Mfn1 (Mitofusin1), Mfn2 (Mitofusin2) i OPA1 (optička atrofija 1) [3–5]. Mfns sadrži regije ponavljanja heptada (HR2), a Mfn1 i Mfn2, smješteni na vanjskoj mitohondrijalnoj membrani (OMM), međusobno djeluju kako bi formirali Mfn1/Mfn2 homodimere ili Mfn1/Mfn2 heterodimere kroz oligomerizaciju HR2 struktura, promovišući na taj način promociju fazne trans- susjedni OMM [6,7] i uključuje hidrolizu GTP, što na kraju dovodi do fuzije OMM-a [8,9]. OPA1, dinamički povezana GTPaza lokalizovana na IMM, učestvuje u IMM fuziji. OPA1 protein je hidrolizovan u različite fragmente u intermembranskom prostoru: jedan je dugi podtip L-OPA1 povezan sa fuzijom mitohondrija, a drugi je kratki podtip S-OPA1 [10,11]. L-OPA1 postiže selektivnu mitohondrijalnu fuziju kroz heteromorfnu interakciju između svoje GTPazne domene i njenog susjednog kardiolipida mitohondrijalne membrane (CL). Gubitak proteina koji posreduju fuzijom (MFN1, MFN2 i OPA1) može uzrokovati promjene u morfologiji mitohondrija, što dovodi do fragmentacije mitohondrija. Mitohondrijska fuzija je neophodan ćelijski proces koji olakšava spajanje mitohondrijalnih fragmenata i posreduje u razmjeni mitohondrijske DNK, proteina i metabolita. Proteini mitohondrijske konsonancije su izbrisani tehnikama nokauta gena i interferencije RNK, što je dovelo do fragmentacije mitohondrija [3,5]. Mitohondrije takođe mogu razbiti oštećene mitohondrije kroz "mitohondrijsku fisiju", razlažući ih na manje fragmente. U ćelijama sisara, Drp1 je značajan protein koji posreduje fisiju mitohondrija. Nakon što se Drp1 aktivira, on se regrutuje iz citosola u OMM, gdje dolazi do oligomerizacije. Drp1 formira prstenove i spirale unutar prečnika OMM-a i hidrolizira GTP u zavisnosti od njegove GTP-enzimske aktivnosti, što rezultira sužavanjem i cijepanjem membrane [12,13]. Transport i funkcija Drp1 se brzo regulišu suprotnim efektima fosforilacije u dvije ključne serije. Generalno, fosforilacija serina 616 pojačava aktivnost Drp1 i promoviše njegovo ciljanje mitohondrijalne agregacije, dok fosforilacija serina 637 smanjuje aktivnost Drp1, zadržavajući ga u citoplazmi [14]. Na primjer, RIP1 fosforilira Ser616 ostatak Drp1, čime izaziva fisiju mitohondrija i eliminira oštećene mitohondrije mitofagijom, kada su ćelije u stanju energetskog stresa [15]. Fosforilacija na Ser637 Drp1 inhibira interakciju GTP-vezujućih/srednjih domena sa GED domenom, čime se smanjuje aktivnost GTPaze i mijenja funkcija Drp1 i morfologija mitohondrija [16]. Drp1 zahtijeva proteine ​​raznih dodataka za obavljanje svoje funkcije. Trenutno, mitohondrijski fisioni faktor (mitohondrijalni fisijski faktor, Mff), mitohondrijski fisijski protein 1 (mitohondrijski fisijski protein 1, Fis1), mitohondrijski dinamin 49 (proteini mitohondrijske dinamike od 49 kDa, Mi D49) i mitohondrijski protein dinamike 51 mitohondrije od 51 kDa, MiD51) koji se nalaze na mitohondrijima su otkriveni da deluju kao ligandi za Drp1, koji regrutuju Drp1 u mitohondrije i regulišu fisiju mitohondrija [17]. Fis1, jedini Dnm1 receptor u ćelijama kvasca, kontroverzan je za regrutovanje Drp1 u mitohondrije u ćelijama sisara. Na primjer, Fis1 i Drp1 međusobno djeluju u stanicama sisara, a povećanje nivoa Fis1 će promovirati fisiju mitohondrija [18]. Međutim, delecija Fis1 u stanicama raka debelog crijeva sugerira da nije neophodna za diobu mitohondrija [19]. Nedavna studija je otkrila da ljudski Fis1 blokira mehanizme fuzije mitohondrija vezivanjem za Mfn1, Mfn2 i OPA1, sugerirajući da je Drp1 neophodan za funkciju ljudskog Fis1 [20]. Mff protein je takođe receptorski molekul Drp1, on stupa u interakciju sa Drp1 kroz amino-terminalni citoplazmatski region i homogeno je raspoređen na OMM, uglavnom na istim mestima kao Drp1 [19]. Prekomjerna ekspresija Mff može promovirati regrutaciju Drp1 u mitohondrije, dok utišavanje ekspresije Mff može promovirati fuziju mitohondrija. Osim toga, proteini mitohondrijalne dinamike (MiDs) uključeni su u fisiju mitohondrija u ćelijama s nedostatkom fifis1 i Drp1. Kada su MiDs prekomjerno eksprimirani, oni regrutuju veliki broj neaktivnog S637 fosforiliranog Drp1 u mitohondrije kako bi posredovali u mitohondrijskom elongaciji [21,22]. Mitohondrije su uključene u niz ćelijskih aktivnosti kao što su ćelijski metabolizam, programirana ćelijska smrt i urođeni imunitet, te odgovor domaćina na virusnu infekciju. Osim toga, u dugoročnom evolucijskom procesu, virusi su razvili put da utječu na njihov intracelularni opstanak ciljajući na mitohondrije, a posredovanjem stanične smrti izazvane mitohondrijama, mogu se širiti ili izbjeći imunitet domaćina. U ovom pregledu istražujemo kako virusi manipuliraju mitohondrijima i kako ova manipulacija utječe na patogenezu mikroba.

Efekti biljke Cistanche-Antitumor

2. Virusna infekcija remeti mitohondrijalnu dinamiku

Razne virusne infekcije mogu izazvati mitohondrijalnu autofagiju uništavanjem dinamičke ravnoteže mitohondrija, što je pogodno za virusnu samoinfekciju. Od ranog otkrića mitohondrijalnih morfoloških promjena kod pacijenata s virusom hepatitisa C (HCV), sve više i više studija se fokusiralo na promjene u funkciji mitohondrija uzrokovane HCV infekcijom, koja je RNA virus s pozitivnim lancem [23]. Protein jezgre HCV može biti ciljan i lociran na OMM, što rezultira smanjenjem transportnog kompleksa I elektrona, inhibicijom mitohondrijalnog transporta elektrona i povećanjem proizvodnje reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) [24,25]. HCV također inducira proizvodnju ROS preko proteina Core, E1 i NS3, što pokreće tranziciju mitohondrijalne permeabilnosti, što dovodi do oštećenja DNK i aktivacije STAT3 [26]. Smanjenje praga propusnosti mitohondrija izazvanog Ca2+ i ROS je karakteristika infekcije virusom hepatitisa C. To je direktan rezultat interakcije proteina jezgre HCV-a sa mitohondrijama [27]. HCV infekcija također remeti dinamiku mitohondrija promovišući mitohondrijalnu fisiju i mitofagiju kako bi promovirala perzistentnost virusa. HCV indukuje fosforilaciju Drp1 (Ser616) i transportuje ga do mitohondrija da posreduje fisiju mitohondrija, uzrokujući mitofagiju [28]. Interferencija mitohondrijalne fisije i mitofagije izazvane HCV može smanjiti glikolizu i proizvodnju ATP-a, kao i povećati sintezu interferona, čime inhibira sekreciju virusa [28]. Druga studija je pokazala da fisija mitohondrija izazvana HCV ne ovisi samo o DRP1 proteinu, već HCV NS5A protein također može stupiti u interakciju sa fosfatidilinozitol 4-kinazom III, koja inducira fragmentaciju mitohondrija [29]. HCV inducira ekspresiju Parkina i PINK1 i pokreće translokaciju Parkina u mitohondrije da posreduje u mitofagiji. Inhibicija mitofagije utišavanjem Parkina i PINK1 može djelomično spasiti aktivnost enzima mitohondrijalnog kompleksa I i inhibirati replikaciju HCV-a [28]. Zanimljivo je da protein jezgre HCV-a stupa u interakciju s Parkinom, inhibirajući Parkin translokaciju u mitohondrije, što dovodi do formiranja mitohondrijskih autofagosoma i neuspjeha degradacije autofagije [30]. Virus klasične svinjske kuge (CSFV) i virus Denga (DENV) pripadaju istoj porodici virusa kao i HCV, a infekcija također može olakšati samoreplikaciju utječući na funkciju mitohondrija [31–35]. CSFV infekcija uzrokuje ubikvitinaciju i degradaciju MNF2 i stimulira ekspresiju Parkina i PINK1 i mitohondrijalnu translokaciju, što dovodi do fisije mitohondrija i povećane mitofagije. Utišavanje DRP1 i Parkina rezultiralo je smanjenjem replikacije CSFV [31]. DENV proteini NS4B i NS3 posreduju u neravnoteži u dinamici mitohondrija tako što inhibiraju mitohondrijalnu fisiju izazvanu Drp1-, što je pogodno za replikaciju DENV. Osim toga, NS4B protein DENV može inaktivirati DRP1 i posredovati u mitohondrijskom elongaciji [34]. Mitohondrijska ekstenzija dovodi mitohondrije u kontakt sa zakrivljenim membranama (CM) i uništava integritet vezivnog mjesta mitohondrije-endoplazmatskog retikuluma na membrani povezanoj s mitohondrijama (MAM), što rezultira neuspjehom transdukcije RLR signala i smanjenom proizvodnjom interferona. Međutim, druga studija je otkrila da DENV također može inhibirati mitohondrijalnu fuziju kroz cijepanje proteina NS2B3 MFN1 i MFN2, blokirajući transdukciju RLR signala i uništavajući potencijal mitohondrijalne membrane, čime se povećava DENV infekcija [35]. Također je objavljeno da virus hepatitisa B (HBV), djelomično dvolančani DNK virus koji pripada porodici Hepatoviridae, može posredovati u oštećenju mitohondrija u ćelijama jetre promjenom mitohondrijalne dinamike, uzrokujući tako bolesti jetre. Mnoge studije su objavile da HBV HBx protein može ciljati mitohondrije i biti smješten u OMM, IMM ili matriksu. Studije su pokazale da 5. MARTA, mitohondrijska E3 ubikvitin ligaza, može razgraditi HBx akumuliran na mitohondrijima poliubikvitinacijom i regulisati mitohondrijalnu dinamiku kroz ubikvitinaciju Drp1, Fis1 i Mfn1, čime negativno reguliše HBV [36]. HBx regrutuje Parkina da uništi depolarizovane/disfunkcionalne mitohondrije regulacijom ekspresije PINK1 [37]. Druge studije su pokazale da HBV i HBx protein promoviraju fisiju mitohondrija promovirajući ekspresiju DRP1. HBV i HBx protein također promovišu preživljavanje stanica i perzistentnu virusnu infekciju putem stimulacije mitofagije posredovane Parkinom [37]. PB1-F2 je ključni faktor virulencije za patogenost virusa influence, koji je RNA virus sa omotačem iz porodice thomyxoviridae. PB1-F2 cilja mitohondrije i transportuje se do IMM kroz TOMM40 kanal, uzrokujući gubitak potencijala mitohondrijalne membrane i narušavajući mitohondrijalnu funkciju [38–40]. Nasuprot tome, nisko patogeni podtip influence A PB1-F2, kojem nedostaje c-terminalna regija, ne uzrokuje mitohondrijalnu disfunkciju [41]. PB1-F2 je u interakciji sa TUFM (Tu translacijski faktor elongacije, mitohondrijski) na mitohondrijama inducira mitofagiju i inhibira ekspresiju interferona tipa I [42]. Međutim, nedavna studija je pokazala da infekcija H1N1 može potaknuti produžavanje mitohondrija i promijeniti kontaktna mjesta endoplazmatskog retikuluma i mitohondrija ćelije domaćina povećanjem ekspresije OPA1 i smanjenjem ekspresije DRP1, čime se mijenja dinamika morfologije mitohondrija. Pored toga, tretman ćelija sa Mito-C (novim jedinjenjem profisije) značajno je smanjio replikaciju virusa obnavljanjem dela mitohondrijske funkcije [43]. Koronavirus teškog akutnog respiratornog sindroma (SARS-CoV) je jednolančani pozitivno-lančani RNA virus koji pripada rodu Coronavirus. Njegov NSP2 stupa u interakciju sa PHB1 i PHB2, koji su uključeni u nekoliko ćelijskih funkcija, čime se narušava intracelularna signalizacija i utiče na biogenezu mitohondrija [44,45]. SARS-CoV faktor virulencije ORF-9B također razgrađuje DRP1 kroz proteazom, što dovodi do mitohondrijalne fuzije koja izbjegava urođeni imuni odgovor domaćina [46]. Teški akutni respiratorni sindrom Koronavirus 2 (SARS-CoV-2), član iste porodice kao SARS-CoV, izazvao je globalni društveni i ekonomski poremećaj. Nedavne studije su pokazale da SARS-CoV-2 može manipulirati imunološkim odgovorom i ćelijskim metabolizmom kako bi promovirao replikaciju ćelije regulacijom autofagije, povećanjem ROS procesa i smanjenjem mitohondrijalne funkcije [47]. Kod SARS-CoV-2, ORF9b stupa u interakciju sa TOM70 podjedinicom mehanizma uvoza proteina OMM [48], što ima potencijalni regulatorni efekat na MAVS. SARS-CoV-2 Nsp4, neophodan za formiranje CM u SARS-CoV, potencijalno stupa u interakciju sa kompleksima mitohondrijske mašinerije za uvoz (TIM) [48]. SARS-CoV{109}} Nsp8 takođe stupa u interakciju sa mitohondrijalnim ribozomima [48]. Sve više studija je pokazalo da virusi održavaju ekološka mjesta virusne replikacije manipulirajući mitohondrijalnom dinamikom (Slika 1). Stoga, proučavanje dinamike virusa i mitohondrija može postati kritična meta lijekova za liječenje virusnih infekcija.

Slika 1. Virusna infekcija remeti dinamiku mitohondrija. Različiti virusi utječu na dinamiku mitohondrija putem mitohondrijalnih fuzijskih proteina (MFNs, OPA1) ili fisionih proteina (DRP1) i induciraju mitofagiju za čišćenje oštećenih mitohondrija kako bi se poboljšalo preživljavanje stanica i perzistentnost virusa.

3. Virusna infekcija reguliše smrt ćelija izazvanu mitohondrijama

Kineska biljka cistanche biljka-antitumor

Apoptoza je proces autonomije ćelije i programirane smrti, kontrolisan genima, kako bi se održala stabilnost unutrašnjeg okruženja. Trenutno se apoptoza ćelija može podijeliti na tri puta. Mitohondrije utiču na smrt ćelije kroz intrinzični apoptotski put. Kada se inducira apoptoza, aktivacija proteina mitohondrijalne membrane pomoću proteinskih kanala porodice Bcl-2 pokreće permeabilnost vanjske membrane mitohondrija i oslobađa proteine ​​apoptoze (kao što su Cyt c, Smac, itd.) u citoplazmu. Cyt c i faktor aktiviranja apoptotičke proteaze 1 (APAF1) djeluju u interakciji, formirajući apoptozome i aktivirajući prokapazu-9, koja puca na kaspazu-3 i kaspazu-7, izazivajući tako ćelijsku apoptozu [49]. Mnogi virusi pospješuju širenje virusa izazivajući smrt stanica ili održavajući trajnu infekciju inhibiranjem stanične smrti. HCV inhibira ćelijsku apoptozu ometajući mitohondrijalnu dinamiku. HCV infekcija inducira fosforilaciju DRP1Ser616, koja pokreće mitohondrijalnu fisiju i mitofagiju, čime inhibira ćelijsku apoptozu, što na kraju potiče perzistentnost virusa [28]. CSFV infekcija je slična infekciji HCV-om. CSFV i HCV infekcija pokreću pojavu mitofagije aktivacijom PINK1 i Parkin puteva kako bi se očistile oštećene mitohondrije i spriječilo oslobađanje pro-apoptotičkih proteina, čime se inhibira apoptoza stanica i održava virusna infekcija [28,31]. Utišavanje Drp1 blokira mitohondrijalnu fisiju, mitofagiju i pojačano regulirane signale apoptoze izazvane HCV i CSFV, smanjujući sekreciju viriona [28,31]. Zanimljivo je da HCV virusni proteini igraju različitu ulogu u izazivanju apoptoze. Na primjer, protein NS4A mijenja unutarćelijsku distribuciju mitohondrija, uzrokujući oštećenje mitohondrija i oslobađanje Cyt c u citoplazmu, čime aktivira apoptozu posredovanu kaspazom{19} [50]. E2 protein, transficiran u Huh-7 ćelijama, smanjuje Bcl-2 i povećava Bax, što može inducirati apoptozu kroz mitohondrijski zavisni kaspazni put [51]. Interakcija core proteina sa 14-3-3ε proteinom oslobađa Bax da aktivira apoptozu [52]. NS4B uzrokuje smanjenje potencijala mitohondrijalne membrane, aktivira kaspazu 9 i oslobađa Cyt c, izazivajući apoptozu putem mitohondrijalne smrti [53]. NS4A i NS3-4A proteini podižu regulaciju Baxa i translociraju se u mitohondrije, smanjujući ekspresiju anti-apoptotičkog proteina Bcl-xL i aktivirajući kaspazu-9, izazivajući tako mitohondrijalno posredovanu smrt kroz Bax i kaspazna kaskadna reakcija, koja na kraju izaziva smrt ćelije [54]. Dalja istraživanja o funkciji i mehanizmu virusnih proteina i supstanci koje inhibiraju aktivnost virusnih proteina mogu pružiti nove ideje za liječenje i razvoj lijekova kroničnog hepatitisa. HBV virus također izaziva apoptozu. HBx protein može snažno stupiti u interakciju sa p53 u agregiranoj mitohondrijskoj strukturi, što dovodi do smrti ćelije [55]. Slično, DENV inducira p53-zavisnu apoptozu posredovanu mitohondrijama [56]. Vezivanjem sa Baxom, HBx ometa interakciju između Baxa i 14-3-3epsilona, ​​pojačavajući transmigraciju Baxa u mitohondrije, regulišući otvaranje prelaznih pora mitohondrijske permeabilnosti i oslobađajući kaspazu-3 i citokrom C, a zatim posredovanje endogene mitohondrijalne apoptoze [57,58]. HBV također inhibira apoptozu i održava virusnu infekciju mijenjajući mitohondrijalnu dinamiku. HBx može inducirati ubikvitinaciju Mfn2, promovirati ekspresiju DRP1, dovesti do fisije mitohondrija i inducirati mitofagiju kroz PINK1-Parkin put kako bi inhibirao apoptozu stanica i održao opstanak ćelije i trajnu infekciju virusom [37]. Osim toga, SARS-CoV također može inducirati ćelijsku apoptozu. SARS-CoV 3a protein može aktivirati oslobađanje kaspaze-9 i proteina citokroma c iz mitohondrija ili aktivirati kaspazu-8 putem ekstrinzičnog(ih) signala(a) i uzrokovati aktivaciju Bid da modulira put mitohondrijalne smrti [59]. SARS-CoV N protein inducira smanjenje potencijala mitohondrijske membrane i povećanje oslobađanja ROS i citokroma C, koji posreduju apoptozu [59,60]. Osim toga, SARS-CoV M protein inducira oslobađanje proteina mitohondrijalnog citokroma c, koji posreduje u ćelijskoj apoptozi [61]. Slično, SARS-CoV-2 3protein može izazvati apoptozu [48]. Osim toga, virusi mogu potaknuti replikaciju i širenje reguliranjem stanične smrti. Na primjer, Rotavirus, dvolančani RNA virus koji pripada porodici Reoviridae, može izazvati apoptozu. Nedavne studije su pokazale da NSP4 mijenja potencijal mitohondrijalne membrane i permeabilnost mitohondrija kroz interakciju sa translokatorom adenin nukleotida proteina mitohondrijalne membrane i anionskim kanalom zavisnim od napona (VDAC), oslobađajući citokrom C, aktivirajući kaspazu i regulišući signal apoptoze za medijaciju. apoptoza ćelija [62]. Osim toga, infekcija rotavirusom može povećati koncentraciju Baxa i posredovati u apoptozi kroz mitohondrijski put [63]. S druge strane, u ranoj fazi rotavirusne infekcije, NSP1 inhibira apoptozu stanice aktiviranjem PI3K/Akt signalnog puta ili inhibiranjem regulacije p53 i osiguravanjem rane replikacije virusa u ćeliji [64]. Rotavirusna infekcija također posreduje apoptozu regulacijom mitohondrijalne dinamike. U kasnoj fazi infekcije Rotavirusom, NSP4 inducira Ser616 fosforilaciju Drp1 preko CDK1 i učestvuje u regrutaciji DRP1 u mitohondrije, posredujući mitohondrijalnu fragmentaciju, oslobađajući Cyt c i aktivirajući kaspazu-9 i kaspazu{{86} da izazovu apoptozu i olakšaju širenje virusa [65]. Slično, faktor virulencije influence A PB1-F2 cilja na IMM izaziva mitohondrijalnu disfunkciju i indukuje ćelijsku smrt kroz endogeni mitohondrijski put [38,66]. Zika virus je jednolančani pozitivno-lančani RNA virus koji pripada rodu Flavivirus, a infekcija Zika virusom također može smanjiti mitohondrijalni transmembranski potencijal, smanjiti ekspresiju Mfn2 i promovirati fragmentaciju mitohondrija, izazivajući apoptozu stanica. Inhibitor mitohondrijalne podjele 1 (Mdivi-1), mali molekul koji inhibira fisiju mitohondrija, blokira fisiju mitohondrija i poboljšava dinamiku mitohondrija nakon infekcije virusom Zika, čime se povećava preživljavanje ćelija [67]. Zanimljivo je da su se kod virusa razvile različite strategije za izbjegavanje staničnog imuniteta. Na primjer, infekcija virusom može inducirati apoptozu stanica kako bi se olakšalo izlučivanje, a time i diseminacija. Osim toga, virusi mogu inhibirati staničnu apoptozu mitofagijom, čime se osigurava njihova replikacija. Trenutno, mehanizam između apoptoze i autofagije nije u potpunosti shvaćen, ali regulacija svakog procesa održava ćelije u uravnoteženom stanju [68,69]. Nekoliko studija je pokazalo da mnogi virusi mogu održati virusnu infekciju tako što pokreću mitofagiju kako bi spriječili apoptozu. HCV čisti fisione mitohondrije mitofagijom, čime inhibira ćelijsku apoptozu. Utišavanje DRP61 ili Parkina može povećati lučenje citokroma C, značajno povećavajući signalizaciju apoptoze i pojačavajući aktivnost kaspaze3. Ovi rezultati sugeriraju da HCV promoviše perzistentnost virusa slabljenjem apoptoze putem mitofagije [28]. Reproduktivni i respiratorni sindrom svinja (PRRSV), jednostruki pozitivan lančani RNA virus iz porodice Arteriviridae, može promovirati samoreplikaciju narušavanjem mitohondrijalne dinamike, izazivanjem mitofagije i inhibiranjem apoptoze stanica [70]. HBV inducira mitohondrijalnu fisiju i molekule mitofagije, koje posreduju mitohondrijalnu fisiju i mitofagiju i smanjuju apoptozu ćelija izazvanu virusom. Ometanje proizvodnje mitofagije pojačava signal apoptoze i smanjuje replikaciju virusa [37]. Slično, virus Newcastle bolesti (NDV), jednolančani negativni RNK virus koji pripada porodici Paramyxoviridae, svinjski reproduktivni virus i CSFV mogu inhibirati apoptozu stanica induciranjem mitofagije, čime se promoviše infekcija virusom [31,71]. U kontekstu virusne infekcije, potrebno je dalje proučavanje kako apoptoza regulira mitofagiju i molekularni mehanizam međusobne regulacije između apoptoze i mitofagije. U zaključku, virusi koji indukuju apoptozu kroz mitohondrijski put održavaju nišu samoreplikacije (slika 2). Stoga će daljnja istraživanja specifičnog mehanizma virusom inducirane apoptoze stanica olakšati nove antivirusne lijekove za različite viruse.

4. Virusna infekcija reguliše urođeni imunitet izazvan mitohondrijama

cistanche koristi za muškarce - jača imuni sistem

Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Enhance Immunity

【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Kada virus inficira ćelije, domaćin aktivira urođeni imuni sistem da prepozna virus preko receptora za prepoznavanje patogena (PRR), kao što su TLR, RLR i NLR. Ovdje se fokusiramo na virusnu infekciju koja regulira RLR signalni put posredovan mitohondrijama. Mnogi molekularni obrasci povezani sa virusnim patogenom (PAMP) prepoznaju se po genu I inducibilnom retinoinskom kiselinom (RIG-I) i genu 5 koji je povezan sa diferencijacijom melanoma (MDA5); RIG-1 i MDA5 prolaze kroz konformacijske promjene koje rezultiraju izlaganjem CARD domene formiranju homolognog oligomera. RIG-1 i MDA5 prepoznaju i vezuju se jedni za druge kroz N-terminalni CARD domen i N-terminalni CARD domen MAVS, formirajući MAVS polimere slične prionima i aktivirajući nizvodne signalne puteve kao što su NF-κB i IRF3/ 7, čime se indukuje ekspresija upalnih citokina i interferona uključenih u urođeni antivirusni odgovor. MAVS se nalazi u OMM-u kao ključni adapterski protein RLR puta. Funkcije MAVS-a zavise od njegove mitohondrijalne lokalizacije, potvrđujući da mitohondrije igraju važnu ulogu u urođenom imunološkom signalnom putu.

Slika 2. Virusna infekcija reguliše smrt ćelije izazvanu mitohondrijama. Različiti virusi posreduju u proteinima porodice B-ćelija limfoma 2 (Bcl-2), oslobađaju Cyt c, aktiviraju prokapazu-9 i formiraju apoptozome, indukujući tako ćelijsku apoptozu.

Sve više studija je pokazalo da su virusi razvili niz strategija za antagonizaciju RLR signalnog puta u mitohondrijama tokom njihove evolucije kako bi pobjegli iz imunološkog sistema domaćina (Slika 3). SARS-CoV 3b protein inhibira proizvodnju IFN tipa I blokirajući aktivnost MAVS [72]. Osim toga, protein Nsp13 i protein 9C SARS-CoV-2 mogu biti uključeni u regulaciju transdukcije MAVS signala, čime posreduju urođeni imuni odgovor [48]. Nedavna studija je pokazala da infekcija SARS-CoV{10}} u ćelijama raka epitela debelog crijeva Caco{11}} dovodi do smanjene ekspresije MAVS-a [73]. HCV može izbjeći imunitet domaćina, uzrokujući hroničnu infekciju. NS3/4A se može lokalizovati u mitohondrijima i kombinovati sa MAVS. NS3/4A cijepa MAVS na Cys- 508, uzrokujući da se N-terminalni fragment MAVS dislocira iz mitohondrija i postane neaktivan fragment, što sprječava proizvodnju IFN [74,75]. Slično, Hepatovirus šišmiša i virus Seneca Valley su RNA virusi, oba pripadaju porodici Picornaviridae, koji također mogu ometati transdukciju urođenog imunološkog signala interakcijom s MAVs proteinom, čime se održava virusna infekcija [76,77]. Proteaze hepatovirusa 3ABC šišmiša stupaju u interakciju sa ljudskim MAVS i cijepaju MAVS na Glu463/Gly464 kako bi inhibirali aktivaciju IRF3 i NF-κB, čime blokiraju proizvodnju interferona tipa I u ljudskim stanicama [76]. 3C proteaza virusa Seneca Valley zavisi od njegove proteazne aktivnosti da cijepa MAVS na Q148, inhibirajući interferon tipa I [77]. Osim toga, virus također može degradirati MAVS kroz proteazomski put i blokirati RLR signalni put. Na primjer, HBV HBx protein može stupiti u interakciju s MAVS, promovirati ubikvitinaciju i degradaciju MAVS-a i inhibirati RIG-I-MDA5 put, što zajedno smanjuje proizvodnju IFN- [78]. NDV V protein regrutuje E3 ubikvitin ligazu RNF5 da posreduje u degradaciji MAVS-a kroz proteazomalni put kako bi sprečio proizvodnju IFN-a [79]. Rotavirus VP3 protein cilja mitohondrije i posreduje u fosforilaciji SPLTSS motiva u regiji MAVS bogatoj prolinom, uzrokujući degradaciju MAVS kroz proteazomski put, blokirajući proizvodnju IFN-a tokom Rotavirusne infekcije crijevnih epitelnih stanica [80]. Virusi također inhibiraju RLR signalni put blokiranjem vezivanja MAVS-a za RIG-1 i MDA5. Vezivanjem za 14-3-3-motiv vezivanja, Zika virus NS3 sprječava transport RIG-1 i MDA5 do mitohondrija, čime blokira proizvodnju interferona posredovanu RLR signalnim putem [81]. DENV NS4A se vezuje za N-terminalni CARD-like (CL) domen i C-terminalni transmembranski (TM) domen MAVS, što sprečava MAVS da se veže za RIG-I i inhibira proizvodnju interferona [82]. Virusi također mogu izbjeći urođeni imunitet domaćina manipuliranjem mikroRNA, regulišući niz imunoloških sistema domaćina putem post-transkripcione regulacije kako bi blokirali RLR signalne puteve. Virus vezikularnog stomatitisa (VSV), jednolančani negativni RNA (ssRNA) virus iz porodice Rhabviridae, infekcija inducira miR-576-3p kroz IRF3 i reguliše MAVS i TRAF3 mRNA da smanji ekspresiju interferona tipa I i izbjegne pretjeranu upalu [ 83]. Rhabdovirus inficira mnoge croaker makrofage, indukujući miR-3570 ekspresiju i ciljajući i potiskujući MAVS ekspresiju, promovišući virus [84]. Istraživanja su pokazala da miR-302b i miR-372 inducirani virusnom infekcijom mogu manipulirati funkcijom ćelije i metabolizmom mitohondrija preko aspartat glutamatnog transportera SLC25A12, čime se narušava MAVS posredovan urođeni imunitet na antivirusne viruse [85]. Zanimljivo je da uvođenje mimika miR-302b i miR-372 u ćelije može smanjiti nivoe NADH, što rezultira povećanjem omjera NAD/NADH do 50%, smanjenjem potrošnje kisika u mitohondrijima i na kraju promjena u ćelijskim metaboličkim putevima od ciklusa limunske kiseline do varenja šećera, uz povećanje sadržaja laktata [85]. Najnovije istraživanje pokazuje da se infekcija virusom hepatitisa B direktno vezuje za MAVS putem mliječne kiseline zavisne od laktat dehidrogenaze kako bi spriječila MAVS od mitohondrijalne agregacije i lokalizacije, čime se blokira RLR signalni put [86]. Budući da mliječna kiselina igra negativnu regulatornu ulogu u urođenom imunološkom odgovoru posredovanom teletom [87], ove dvije miRNA mogu utjecati na urođeni imunitet kroz regulaciju mliječne kiseline.

5. Virusna infekcija reguliše metabolizam mitohondrija

Feniletanol glikozid je glavna aktivna komponenta Cistanche deserticola

Mitohondrije su centri za energetski metabolizam ćelija; proizvode ATP regulacijom makromolekularnog metabolizma ugljikohidrata, aminokiselina i masnih kiselina. Glavni izvor energije ćelije je defosforiliran molekulom ATP u molekul adenozin difosfata (ADP). Da bi se ovaj proces nastavio, stanice moraju razgraditi neke makromolekularne metabolite putem puteva kao što su glikoliza, ciklus trikarboksilne kiseline i oksidativna fosforilacija. Glukoza je primarni izvor energije za ćelije. U citoplazmi se dva molekula ATP-a proizvode glikolizom iz jednog molekula glukoze, stvarajući dva molekula piruvata. Da bi se optimizirala proizvodnja ATP-a, ćelije se podvrgavaju oksidativnoj fosforilaciji (OXPHOS), koja oksidira piruvat u mitohondrijalni matriks kroz mitohondrijski piruvatni nosač (MPC) s ciklusom trikarboksilne kiseline. Konačno, potpuna oksidacija jednog molekula glukoze kroz mitohondrijski lanac za transport elektrona stvara 36 ATP molekula. Iako oksidativna fosforilacija proizvodi visoku energetsku efikasnost, to je spor proces i ne može zadovoljiti energetske potrebe ćelija koje se brzo dijele, kao što su aktivirane imunološke stanice ili ćelije raka. Stoga ove ćelije moraju pokrenuti aerobnu glikolizu (koja se također naziva Warburgov efekt) kako bi brzo proizvele energiju kako bi održale svoju aktivnost. Osim toga, tokom gladovanja i hitne situacije, lipaza razgrađuje lipide u slobodne masne kiseline, koje ulaze u mitohondrije radi oksidacije masnih kiselina, održavajući tako ravnotežu metabolizma energije ćelije.

Slika 3. Virusna infekcija reguliše urođeni imunitet izazvan mitohondrijama. Nakon što virus napadne ćeliju, RLR prepoznaju virusnu RNK i stupaju u interakciju s mitohondrijalnim antivirusnim signalom (MAVS) kako bi aktivirali put antivirusnog signala. Različiti virusi izbjegavaju urođeni imunitet domaćina blokiranjem RLR signalnog puta.

Mnogi virusi mogu aktivno preoblikovati metabolizam ćelije domaćina kako bi poboljšali intracelularno preživljavanje. HCV infekcija uzrokuje promjene u staničnom metabolizmu, što povećava efluks ugljikohidrata tijekom glikolize i smanjuje aktivnosti aerobne oksidativne fosforilacije i ciklusa limunske kiseline, što može usmjeriti ćeliju prema Warburgovom efektu prilično brzo, u roku od nekoliko dana ili sedmica nakon infekcije ćelija [88–90]. U nedavnoj studiji, otkriveno je da su neke kritične komponente kompleksa mitohondrijalnog respiratornog lanca smanjene šest dana nakon HCV infekcije, uključujući MT-ND1, MT-ND3, MT-ND4, MT-ND4L i MT-CO2 [91 ]. Osim toga, u CD8+T ćelijskom ciklusu inficiranom s HCV [92,93]. Pokazalo se da HCV sistematski ograničava aktivnost oksidativne fosforilacije mijenjajući ekspresiju kompleksa mitohondrijalnog respiratornog lanca [94]. HIF-1 i protoonkogen c-myc su značajno eksprimirani u ćelijama inficiranim HCV-om, izazivajući ekspresiju nekoliko glikolitičkih ključnih enzima, uključujući glukokinazu (GK), fosfoglukozu-1 (PFK{{27} }), i piruvat kinaza (PK) [95–97]. Osim toga, HCV infekcija inducira pojačanu regulaciju ekspresije heksokinaze 2 i pojačava aktivnost heksokinaze kroz interakciju sa HCV proteinom NS5a [98]. DENV infekcija također inducira pojačanu regulaciju transportera glukoze 1 i heksokinaze 2 [99]. Inhibicija glikolitičkog puta značajno je smanjila RNA sintezu DENV-a i proizvodnju infektivnih viriona, otkrivajući da DENV može remodelirati ćelijsku glikolizu kako bi održao njenu replikaciju [99]. Zanimljivo je da DENV proteini imaju različite efekte na metabolizam domaćina. DENV NS1 protein stupa u interakciju sa GAPDH kako bi poboljšao glikolitičku aktivnost GADPH [100]. Međutim, interakcija DENV NS3 proteina sa GAPDH rezultirala je smanjenom aktivnošću GAPDH glikolize [101]. HCV i DENV infekcija može preoblikovati ćelijski metabolizam, poboljšati oksidaciju mitohondrijalnih masnih kiselina i osigurati energiju [102–104]. U međuvremenu, inhibicija transporta masnih kiselina do mitohondrija i regulacija -oksidacije može uticati na replikaciju virusa [103]. Zika virus može koristiti resurse domaćina i reprogramirati ćelijski metabolizam u različitim stanicama kako bi regulisao stanje ćelije u različitim metaboličkim putevima, olakšavajući na taj način njegovu samoreplikaciju [105–108]. HIV se replicira u CD4+ T ćelijama i dovodi do metaboličkog reprogramiranja od oksidativne fosforilacije do aerobne glikolize [109]. HIV infekcija izaziva povećanje transportera glukoze-1, unos više glukoze i regulaciju glikolitičkih enzima laktat dehidrogenaze A (LDHA) heksokinaze-1, čime se aktivira aerobna glikoliza, koja je pogodna za HIV reverzna transkripcija, integracija i proizvodnja viriona [110–113]. Pored povećanja aerobne glikolize, CD4+ T ćelije zaražene HIV-om mogu uzrokovati metabolizam glutamina i ponovno koristiti glutamin tokom produktivne HIV infekcije [114,115]. Osim glukoze i glutamina kao primarnih izvora energije, HIV također koristi oksidaciju masnih kiselina kao izvor energije za inficiranje CD4+ T ćelija [115]. Nedavna studija je pokazala da HIV infekcija izaziva aerobnu glikolizu, koja pomaže u kontroli kvalitete virusa kontroliranjem faktora upakovanih u čestice kako bi se održala infektivnost [116]. Iako je metabolizam mitohondrija usko povezan s virusnom infekcijom, mehanizam kojim virusi ciljaju na metabolizam mitohondrija i kako virusi koriste energiju proizvedenu staničnim metabolizmom još uvijek je nejasan.

6. Završne napomene

Tokom proteklih nekoliko decenija, pokazalo se da mitohondrije igraju važnu ulogu u virusnoj infekciji i urođenom imunitetu domaćina; međutim, treba dalje proučavati ulogu mitohondrija u interakciji domaćin-virus. Virusne infekcije mogu stvoriti održivu ekološku nišu za sebe manipulirajući mitohondrijalnom funkcijom. Virus inducira ćelijsku smrt izazvanu mitohondrijama i urođeni imuni sistem posredovan mitohondrijama kako bi olakšao njegovu replikaciju i prijenos regulacijom mitohondrijalne dinamike. Posljednjih godina sve više pažnje privlači uloga mitohondrija kao regulatornog centra staničnog metabolizma. Virusi mogu manipulirati staničnim metabolizmom, reprogramirati metaboličke puteve i ponovo koristiti metabolite za održavanje virusnih niša u stanicama. Međutim, istraživanja mitohondrija i njihovog metabolizma su još u povojima. Udubljivanje u mehanizme pomoću kojih virusi koriste metabolizam ćelija posredovan mitohondrijama za održavanje infekcije je uzbudljivo područje za buduća istraživanja.

Reference

1. Kiriyama, Y.; Nochi, H. Intra- i intercellular Quality Control Mechanisms of Mitochondria. Ćelije 2017, 7, 1. [CrossRef] [PubMed]

2. Hales, KG; Fuller, MT Razvojno regulirana mitohondrijalna fuzija posredovana konzerviranom, novom, predviđenom GTPazom. Cell 1997, 90, 121–129. [CrossRef]

3. Chen, H.; Detmer, SA; Ewald, AJ; Griffin, EE; Fraser, SE; Chan, DC Mitofusini Mfn1 i Mfn2 koordinirano reguliraju fuziju mitohondrija i neophodni su za embrionalni razvoj. J. Cell Biol. 2003, 160, 189–200. [CrossRef]

4. Chen, H.; Chomyn, A.; Chan, DC Poremećaj fuzije dovodi do heterogenosti i disfunkcije mitohondrija. J. Biol. Chem. 2005, 280, 26185–26192. [CrossRef]

5. Cipolat, S.; Martins de Brito, O.; Dal Zilio, B.; Scorrano, L. OPA1 zahtijeva mitofusin 1 za promociju mitohondrijalne fuzije. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 2004, 101, 15927–15932. [CrossRef] [PubMed]

6. Koshiba, T.; Detmer, SA; Kaiser, JT; Chen, H.; McCaffery, JM; Chan, DC Strukturna osnova vezanja mitohondrija mitofuzinskim kompleksima. Science 2004, 305, 858–862. [CrossRef]

7. Cao, YL; Meng, S.; Chen, Y.; Feng, JX; Gu, DD; Yu, B.; Li, YJ; Yang, JY; Liao, S.; Chan, DC; et al. Mfn1 strukture otkrivaju nukleotidima pokrenutu dimerizaciju kritičnu za fuziju mitohondrija. Nature 2017, 542, 372–376. [CrossRef]

8. Otera, H.; Mihara, K. Molekularni mehanizmi i fiziološke funkcije mitohondrijske dinamike. J. Biochem. 2011, 149, 241–251. [CrossRef]

9. Rojo, M.; Legros, F.; Chateau, D.; Lombès, A. Membranska topologija i mitohondrijsko ciljanje mitofuzina, sveprisutni homolozi transmembrane kod sisara. J. Cell Sci. GTPase Fzo. 2002, 115, 1663–1674.

10. Anand, R.; Wai, T.; Baker, MJ; Kladt, N.; Schauss, AC; Rugarli, E.; Langer, T. i-AAA proteaza YME1L i OMA1 cijepaju OPA1 kako bi uravnotežili fuziju i fisiju mitohondrija. J. Cell Biol. 2014, 204, 919–929. [CrossRef] [PubMed]

11. Tondera, D.; Grandemange, S.; Jourdain, A.; Karbowski, M.; Mattenberger, Y.; Herzig, S.; Da Cruz, S.; Clerc, P.; Raschke, I.; Merkwirth, C.; et al. SLP-2 je potreban za hiperfuziju mitohondrija izazvanu stresom. EMBO J. 2009, 28, 1589–1600. [CrossRef] [PubMed]

12. Ingerman, E.; Perkins, EM; Marino, M.; Mears, JA; McCaffery, JM; Hinshaw, JE; Nunnari, J. Dnm1 formira spirale koje su strukturno skrojene da odgovaraju mitohondrijama. J. Cell Biol. 2005, 170, 1021–1027. [CrossRef]

13. Ji, WK; Hatch, AL; Merrill, RA; Strack, S.; Higgs, HN Actin filamenti ciljaju oligomerno sazrijevanje dinamin GTPaze Drp1 do fisionih mjesta mitohondrija. Elife 2015, 4, e11553. [CrossRef] [PubMed]

14. Taguchi, N.; Ishihara, N.; Jofuku, A.; Oka, T.; Mihara, K. Mitotička fosforilacija GTPaze Drp1 povezane s dinaminom učestvuje u fisiji mitohondrija. J. Biol. Chem. 2007, 282, 11521–11529. [CrossRef] [PubMed]

15. Saito, T.; Nah, J.; Oka, SI; Mukai, R.; Monden, Y.; Maejima, Y.; Ikeda, Y.; Sciarretta, S.; Liu, T.; Li, H.; et al. Alternativni put mitofagije posredovan Rab9 štiti srce od ishemije. J. Clin. Investig. 2019, 129, 802–819. [CrossRef]

16. Chang, CR; Blackstone, C. Ciklična AMP-ovisna fosforilacija Drp1 protein kinazom reguliše njegovu aktivnost GTPaze i mitohondrijalnu morfologiju. J. Biol. Chem. 2007, 282, 21583–21587. [CrossRef] [PubMed]

17. Richter, V.; Singh, AP; Kvansakul, M.; Ryan, MT; Osellame, LD Razdvajanje elektrane: Strukturni uvid u mehanizam mitohondrijske fisije. Cell Mol. Life Sci. 2015, 72, 3695–3707. [CrossRef]

18. Yoon, Y.; Krueger, EW; Oswald, BJ; McNiven, MA. Mitohondrijski protein hFis1 reguliše fisiju mitohondrija u ćelijama sisara kroz interakciju sa proteinom sličnim dinaminu DLP1. Mol. Cell Biol. 2003, 23, 5409–5420. [CrossRef]

19. Otera, H.; Wang, C.; Cleland, MM; Setoguchi, K.; Yokota, S.; Youle, RJ; Mihara, K. Mff je bitan faktor za mitohondrijsku regrutaciju Drp1 tokom mitohondrijalne fisije u ćelijama sisara. J. Cell Biol. 2010, 191, 1141–1158. [CrossRef]

20. Yu, R.; Jin, SB; Lendahl, U.; Nistér, M.; Zhao, J. Human Fis1 reguliše dinamiku mitohondrija kroz inhibiciju mašinerije fuzije. EMBO J. 2019, 38, e99748. [CrossRef]

21. Palmer, CS; Osellame, LD; Laine, D.; Koutsopoulos, OS; Frazier, AE; Ryan, MT MiD49 i MiD51, nove komponente mašinerije mitohondrijske fisije. EMBO Rep. 2011, 12, 565–573. [CrossRef]

22. Zhao, J.; Liu, T.; Jin, S.; Wang, X.; Qu, M.; Uhlén, P.; Tomilin, N.; Shupliakov, O.; Lendahl, U.; Nistér, M. Ljudski MIEF1 regrutuje Drp1 za vanjske membrane mitohondrija i promovira mitohondrijalnu fuziju, a ne fisiju. EMBO J. 2011, 30, 2762–2778. [CrossRef]

23. Barbaro, G.; Di Lorenzo, G.; Asti, A.; Ribersani, M.; Belloni, G.; Gregorio, B.; Filice, G.; Barbarini, G. Hepatocelularne mitohondrijalne alteracije u bolesnika s kroničnim hepatitisom C: Ultrastrukturni i biohemijski nalazi. Am. J. Gastroenterol. 1999, 94, 2198–2205. [CrossRef]

24. Schwer, B.; Ren, S.; Pietschmann, T.; Kartenbeck, J.; Kaehlcke, K.; Bartenschlager, R.; Jen, TS; Ott, M. Ciljanje glavnog proteina virusa hepatitisa C na mitohondrije kroz novi motiv lokalizacije C-terminala. J. Virol. 2004, 78, 7958–7968. [CrossRef] [PubMed]

25. Korenaga, M.; Wang, T.; Li, Y.; Showalter, LA; Chan, T.; Sun, J.; Weinman, SA Protein jezgre virusa hepatitisa C inhibira mitohondrijski transport elektrona i povećava proizvodnju reaktivnih vrsta kisika (ROS). J. Biol. Chem. 2005, 280, 37481–37488. [CrossRef] [PubMed]

26. Machida, K.; Cheng, KT; Lai, CK; Jeng, KS; Sung, VM; Lai, MM virus hepatitisa C pokreće tranziciju permeabilnosti mitohondrija sa proizvodnjom reaktivnih vrsta kiseonika, što dovodi do oštećenja DNK i aktivacije STAT3. J. Virol. 2006, 80, 7199–7207. [CrossRef] [PubMed]

27. Wang, T.; Campbell, RV; Yi, MK; Limun, SM; Weinman, SA Uloga jezgrenog proteina virusa hepatitisa C u mitohondrijskoj disfunkciji izazvanoj virusom. J. Viral. Hepat. 2010, 17, 784–793. [CrossRef]

28. Kim, SJ; Syed, GH; Khan, M.; Chiu, WW; Sohail, MA; Gish, RG; Siddiqui, A. Virus hepatitisa C pokreće fisiju mitohondrija i ublažava apoptozu kako bi promovirao perzistentnost virusa. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 2014, 111, 6413–6418. [CrossRef]

30. Siu, GK; Zhou, F.; Yu, MK; Zhang, L.; Wang, T.; Liang, Y.; Chen, Y.; Chan, HC; Yu, S. NS5A protein virusa hepatitisa C sarađuje sa fosfatidilinozitol 4-kinazom III da izazove fragmentaciju mitohondrija. Sci. Rep. 2016, 6, 23464. [CrossRef]

30. Hara, Y.; Yanatori, I.; Ikeda, M.; Kiyokage, E.; Nišina, S.; Tomiyama, Y.; Toida, K.; Kishi, F.; Kato, N.; Imamura, M.; et al. Protein jezgre virusa hepatitisa C potiskuje mitofagiju interakcijom s Parkinom u kontekstu mitohondrijalne depolarizacije. Am. J. Pathol. 2014, 184, 3026–3039. [CrossRef]

31. Gou, H.; Zhao, M.; Xu, H.; Yuan, J.; On, W.; Zhu, M.; Ding, H.; Yi, L.; Chen, J. CSFV inducirao je mitohondrijsku fisiju i mitofagiju da inhibira apoptozu. Oncotarget 2017, 8, 39382–39400. [CrossRef]

32. Fan, S.; Wu, K.; Zhao, M.; Yuan, J.; Ma, S.; Zhu, E.; Chen, Y.; Ding, H.; Yi, L.; Chen, J. Inhibicija LDHB inducira mitofagiju i olakšava napredovanje CSFV infekcije. Autofagija 2020, 16, 1–20. [CrossRef] [PubMed]

33. Xie, B.; Zhao, M.; Song, D.; Wu, K.; Yi, L.; Li, W.; Li, X.; Wang, K.; Chen, J. Indukcija autofagije i supresija sekrecije IFN tipa I od strane CSFV. Autofagija 2020, 16, 1–23. [CrossRef]

34. Barbier, V.; Lang, D.; Valois, S.; Rothman, AL; Medin, CL virus Denga denge indukuje mitohondrijsku elongaciju kroz oštećenje mitohondrijalne fisije izazvane Drp1-. Virology 2017, 500, 149–160. [CrossRef]

35. Yu, CY; Liang, JJ; Li, JK; Lee, YL; Chang, BL; Su, CI; Huang, WJ; Lai, MM; Lin, YL Virus Denga denge ometa fuziju mitohondrija cijepanjem mitofuzina. PLoS Patog. 2015, 11, e1005350. [CrossRef]

36. Yoo, YS; Park, YJ; Lee, HS; Oanh, NTK; Cho, MY; Heo, J.; Lee, ES; Cho, H.; Park, YY; Cho, H. Mitochondria ubiquitin ligase, 5. MARTA rješava agregate proteina X virusa hepatitisa B u patogenezi jetre. Cell Death Dis. 2019, 10, 938. [CrossRef] [PubMed]

37. Kim, SJ; Khan, M.; Quan, J.; Till, A.; Subramani, S.; Siddiqui, A. Virus hepatitisa B remeti dinamiku mitohondrija: inducira fisiju i mitofagiju da bi ublažio apoptozu. PLoS Patog. 2013, 9, e1003722. [CrossRef] [PubMed]

38. Chen, W.; Calvo, PA; Malide, D.; Gibbs, J.; Schubert, U.; Bacik, I.; Basta, S.; O'Neill, R.; Schickli, J.; Palese, P.; et al. Novi mitohondrijski protein virusa influence A koji inducira ćelijsku smrt. Nat. Med. 2001, 7, 1306–1312. [CrossRef]

39. Gibbs, JS; Malide, D.; Hornung, F.; Bennink, JR; Yewdell, JW Protein PB1-F2 virusa influence A cilja na unutrašnju mitohondrijalnu membranu preko predviđene osnovne amfipatske spirale koja remeti funkciju mitohondrija. J. Virol. 2003, 77, 7214–7224. [CrossRef]

40. Yamada, H.; Chounan, R.; Higashi, Y.; Kurihara, N.; Kido, H. Mitohondrijska ciljana sekvenca proteina PB1-F2 virusa influence A i njegova funkcija u mitohondrijima. FEBS Lett. 2004, 578, 331–336. [CrossRef] [PubMed]

41. Yoshizumi, T.; Ichinohe, T.; Sasaki, O.; Otera, H.; Kawabata, S.; Mihara, K.; Koshiba, T. Protein virusa influence A PB1-F2 translocira se u mitohondrije preko Tom40 kanala i narušava urođeni imunitet. Nat. Commun. 2014, 5, 4713. [CrossRef]

42. Wang, R.; Zhu, Y.; Ren, C.; Yang, S.; Tian, ​​S.; Chen, H.; Jin, M.; Zhou, H. Protein virusa influence A PB1-F2 narušava urođeni imunitet izazivanjem mitofagije. Autofagija 2021, 17, 496–511. [CrossRef]

43. Pila-Castellanos, I.; Molino, D.; McKellar, J.; Lines, L.; Da Graca, J.; Tauziet, M.; Chanteloup, L.; Mikaelian, I.; Meyniel-Schicklin, L.; Codogno, P.; et al. Promjena morfodinamike mitohondrija uzrokovana infekcijom virusom gripe kao nova antivirusna strategija. PLoS Patog. 2021, 17, e1009340.

44. Cornillez-Ty, CT; Liao, L.; Yates, JR, 3.; Kuhn, P.; Buchmeier, MJ Teški akutni respiratorni sindrom korona virus nestrukturni protein 2 stupa u interakciju s proteinskim kompleksom domaćina uključenim u mitohondrijalnu biogenezu i intracelularnu signalizaciju. J. Virol. 2009, 83, 10314–10318. [CrossRef]

45. Merkwirth, C.; Langer, T. Funkcija prohibitina unutar mitohondrija: bitne uloge za proliferaciju ćelija i morfogenezu krista. Biochim. Biophys. Acta 2009, 1793, 27–32. [CrossRef]

46. ​​Shi, CS; Qi, HY; Boularan, C.; Huang, NN; Abu-Asab, M.; Shelhamer, JH; Kehrl, JH SARS-koronavirus otvoreni okvir čitanja-9b potiskuje urođeni imunitet ciljajući mitohondrije i MAVS/TRAF3/TRAF6 signalosom. J. Immunol. 2014, 193, 3080–3089. [CrossRef] [PubMed]

47. Singh, M.; Bansal, V.; Feschotte, C. Karta ekspresije jednoćelijske RNK faktora ulaska ljudskog koronavirusa. Cell Rep. 2020, 32, 108175. [CrossRef] [PubMed]

48. Gordon, DE; Jang, GM; Bouhaddou, M.; Xu, J.; Obernier, K.; Bijela, KM; O'Meara, MJ; Rezelj, VV; Guo, JZ; Swaney, DL; et al. Mapa interakcije proteina SARS-CoV-2 otkriva ciljeve za prenamjenu lijekova. Nature 2020, 583, 459–468. [CrossRef] [PubMed]

49. Acehan, D.; Jiang, X.; Morgan, DG; Heuser, JE; Wang, X.; Akey, CW Trodimenzionalna struktura apoptozoma: Implikacije za sklapanje, vezivanje prokapaze-9 i aktivaciju. Mol. Cell 2002, 9, 423–432. [CrossRef]

50. Nomura-Takigawa, Y.; Nagano-Fujii, M.; Deng, L.; Kitazawa, S.; Ishido, S.; Sada, K.; Hotta, H. Nestrukturni protein 4A virusa hepatitisa C akumulira se na mitohondrijima i čini ćelije sklonim apoptozi posredovanoj mitohondrijama. J. Gen. Virol. 2006, 87, 1935–1945. [CrossRef] [PubMed]

52. Chiou, HL; Hsieh, YS; Hsieh, MR; Chen, TY HCV E2 može inducirati apoptozu Huh-7 ćelija putem mitohondrijalnog puta kaspaze. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006, 345, 453–458. [CrossRef]

52. Lee, SK; Park, SO; Joe, CO; Kim, YS Interakcija proteina jezgre HCV-a sa 14-3-3epsilon proteinom oslobađa Bax da aktivira apoptozu. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007, 352, 756–762. [CrossRef] [PubMed]

53. Zhao, P.; Han, T.; Guo, JJ; Zhu, SL; Wang, J.; Ao, F.; Jing, MZ; Ona, YL; Wu, ZH; Da, LB HCV NS4B indukuje apoptozu putem mitohondrijalne smrti. Virus Res. 2012, 169, 1–7. [CrossRef] [PubMed]

54. Javed, F.; Manzoor, S. HCV nestrukturni NS4A protein genotipa 3a indukuje smrt posredovanu mitohondrijama aktivacijom Baxa i kaskade kaspaze. Microb. Patog. 2018, 124, 346–355. [CrossRef] [PubMed]

55. Takada, S.; Shirakata, Y.; Kaneniwa, N.; Koike, K. Povezivanje proteina virusa hepatitisa B X s mitohondrijama uzrokuje mitohondrijalnu agregaciju na periferiji jezgre, što dovodi do smrti stanice. Oncogene 1999, 18, 6965–6973. [CrossRef] [PubMed]

56. Nasirudeen, AM; Wang, L.; Liu, DX Indukcija p53--zavisnog i mitohondrijski posredovanog puta ćelijske smrti infekcijom denga virusom ljudskih i životinjskih ćelija. Mikrobi inficiraju. 2008, 10, 1124–1132. [CrossRef]

57. Gao, WY; Li, D.; Cai, DE; Huang, XY; Zheng, BY; Huang, YH; Chen, ZX; Wang, XZ protein virusa hepatitisa B X protein senzibilizira HL-7702 ćelije na apoptozu izazvanu oksidativnim stresom kroz modulaciju prelaznih pora mitohondrijske permeabilnosti. Oncol. Rep. 2017, 37, 48–56. [CrossRef] [PubMed]

58. Kim, HJ; Kim, SY; Kim, J.; Lee, H.; Choi, M.; Kim, JK; Ahn, JK Hepatitis B virus X protein inducira apoptozu povećavajući translokaciju Baxa u mitohondrije. IUBMB Life 2008, 60, 473–480. [CrossRef]

59. Padhan, K.; Minakshi, R.; Towheed, MAB; Jameel, S. Teški akutni respiratorni sindrom coronavirus 3a protein aktivira put smrti mitohondrija kroz aktivaciju p38 MAP kinaze. J. Gen. Virol. 2008, 89, 1960–1969. [CrossRef] [PubMed]

60. Zhang, L.; Wei, L.; Jiang, D.; Wang, J.; Cong, X.; Fei, R. SARS-CoV nukleokapsidni protein inducirao je apoptozu COS-1 posredovanu mitohondrijskim putem. Artif. Cells Blood Substit. Immobile. Biotechnol. 2007, 35, 237–253. [CrossRef]

61. Chan, CM; Ma, CW; Chan, WY; Chan, HY Membranski protein SARS-korona virusa inducira apoptozu kroz moduliranje Akt puta preživljavanja. Arch Biochem. Biophys. 2007, 459, 197–207.

62. Guerrero, R.; Guerrero, C.; Acosta, O. Indukcija ćelijske smrti u ćelijskoj liniji humane akutne limfoblastne leukemije Reh infekcijom izolatom rotavirusa Wt1-5. Biomedicines 2020, 8, 242. [CrossRef] [PubMed]

63. Martin-Latil, S.; Mousson, L.; Autret, A.; Colbère-Garapin, F.; Blondel, B. Bax se aktivira tokom apoptoze izazvane rotavirusom kroz mitohondrijski put. J. Virol. 2007, 81, 4457–4464. [CrossRef] [PubMed]

64. Bhowmick, R.; Halder, UC; Chattopadhyay, S.; Nayak, MK; Chawla-Sarkar, M. Rotavirus kodiran nestrukturni protein 1 modulira ćelijsku apoptotičku mašineriju ciljajući tumor supresorski protein p53. J. Virol. 2013, 87, 6840–6850. [CrossRef]

65. Mukherjee, A.; Patra, U.; Bhowmick, R.; Chawla-Sarkar, M. Rotavirusni nestrukturni protein 4 pokreće mitohondrijalnu fragmentaciju 1-zavisnu od proteina vezan za dinamin tokom infekcije. Cell Microbiol. 2018, 20, e12831. [CrossRef] [PubMed]

67. Zamarin, D.; García-Sastre, A.; Xiao, X.; Wang, R.; Palese, P. Virus influence PB1-F2 protein inducira ćelijsku smrt preko mitohondrijalnog ANT3 i VDAC1. PLoS Patog. 2005, 1, e4. [CrossRef]

67. Yang, S.; Gorshkov, K.; Lee, EM; Xu, M.; Cheng, YS; Sun, N.; Soheilian, F.; de Val, N.; Ming, G.; Song, H.; et al. Zika virusom izazvana neuronska apoptoza putem povećane mitohondrijalne fragmentacije. Front. Microbiol. 2020, 11, 598203. [CrossRef]

68. Neumann, S.; El Maadidi, S.; Faletti, L.; Haun, F.; Labib, S.; Schejtman, A.; Maurer, U.; Borner, C. Kako virusi kontroliraju apoptozu posredovanu mitohondrijama? Virus Res. 2015, 209, 45–55. [CrossRef] [PubMed]

70. Maiuri, MC; Zalckvar, E.; Kimchi, A.; Kroemer, G. Samo-jedenje i samoubijanje: Preslušavanje između autofagije i apoptoze. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2007, 8, 741–752. [CrossRef]

70. Li, S.; Wang, J.; Zhou, A.; Khan, FA; Hu, L.; Zhang, S. Virus reproduktivnog i respiratornog sindroma svinja pokreće mitohondrijsku fisiju i mitofagiju kako bi ublažio apoptozu. Oncotarget 2016, 7, 56002–56012.

71. Meng, G.; Xia, M.; Wang, D.; Chen, A.; Wang, Y.; Wang, H.; Yu, D.; Wei, J. Mitophagy pospješuje replikaciju onkolitičkog virusa Newcastle bolesti blokiranjem intrinzične apoptoze u stanicama raka pluća. Oncotarget 2014, 5, 6365–6374.

72. Freundt, EC; Yu, L.; Park, E.; Lenardo, MJ; Xu, XN Molekularne determinante za subcelularnu lokalizaciju teškog akutnog respiratornog sindroma coronavirus protein otvorenog okvira čitanja 3b. J. Virol. 2009, 83, 6631–6640. [CrossRef]

74. Bojkova, D.; Klann, K.; Koch, B.; Krause, D.; Ciesek, S.; Cinatl, J.; Münch, C. Proteomika ćelija domaćina zaraženih SARS-CoV-2- otkriva ciljeve terapije. Nature 2020, 583, 469–472. [CrossRef] [PubMed]

74. Meylan, E.; Curran, J.; Hofmann, K.; Moradpour, D.; Binder, M.; Bartenschlager, R.; Tschopp, J. Cardif je adapterski protein u RIG-I antivirusnom putu i na meti je virusa hepatitisa C. Nature 2005, 437, 1167–1172. [CrossRef] [PubMed]

75. Li, XD; Sun, L.; Seth, RB; Pineda, G.; Chen, ZJ proteaza virusa hepatitisa C NS3/4A cijepa mitohondrijski antivirusni signalni protein od mitohondrija kako bi izbjegao urođeni imunitet. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 2005, 102, 17717–17722. [CrossRef] [PubMed]

76. Feng, H.; Sander, AL; Moreira-Soto, A.; Yamane, D.; Drexler, JF; Limun, SM Hepatovirus 3ABC proteaze i evolucija mitohondrijalnog antivirusnog signalnog proteina (MAVS). J. Hepatol. 2019, 71, 25–34. [CrossRef] [PubMed]

77. Qian, S.; Fan, W.; Liu, T.; Wu, M.; Zhang, H.; Cui, X.; Zhou, Y.; Hu, J.; Wei, S.; Chen, H.; et al. Virus doline Seneca potiskuje proizvodnju interferona tipa I domaćina ciljajući adapterske proteine ​​MAVS, TRIF i TANK za cepanje. J. Virol. 2017, 91, e{3}}. [CrossRef] [PubMed]

78. Wei, C.; Ni, C.; Song, T.; Liu, Y.; Yang, X.; Zheng, Z.; Jia, Y.; Yuan, Y.; Guan, K.; Xu, Y.; et al. Protein X virusa hepatitisa B narušava urođeni imunitet smanjujući regulaciju mitohondrijalnog antivirusnog signalnog proteina. J. Immunol. 2010, 185, 1158–1168. [CrossRef]

79. Sun, Y.; Zheng, H.; Yu, S.; Ding, Y.; Wu, W.; Mao, X.; Liao, Y.; Meng, C.; Ur Rehman, Z.; Tan, L.; et al. Protein virusa Newcastle bolesti V degradira mitohondrijski antivirusni signalni protein da inhibira proizvodnju interferona tipa I domaćina putem E3 ubikvitin ligaze RNF5. J. Virol. 2019, 93, e{5}}. [CrossRef]

80. Ding, S.; Zhu, S.; Ren, L.; Feng, N.; Song, Y.; Ge, X.; Li, B.; Flavell, RA; Greenberg, HB Rotavirus VP3 cilja MAVS za degradaciju kako bi inhibirao ekspresiju interferona tipa III u epitelnim stanicama crijeva. Elife 2018, 7, e39494. [CrossRef] [PubMed]