Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Varijanta gena za mikroRNA-499a (rs3746444A/G) i osjetljivost na završnu bubrežnu bolest povezanu s dijabetesom tipa 2

MANAL S. FAWZY, et al

Abstract

Dijabetička nefropatija (DN) je glavni faktor rizika za krajnji stadijumbubrežnibolest(ESRD). MikroRNA (miRNA/miRs) i njihove varijante mogu biti upletene u zdravlje i bolesti, uključujući DN. Ova studija imala je za cilj da istraži povezanost varijante A/G regije sjemena gena miRNA-499a (MIR499A) (rs3746444) sa ESRD-om povezanom s DN(završni stadijumbubrežnibolest)osjetljivosti kod pacijenata sa dijabetes melitusom i utvrditi postoji li povezanost između različitih genotipova i laboratorijskih i kliničkih podataka pacijenata. Pilot studija slučaj-kontrola sprovedena je na 180 odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2. Ukupno 90 pacijenata sa ESRD (završni stadijumbubrežnibolest)na redovnoj hemodijalizi su razmatrani kao slučajevi, a 90 dijabetičara koji odgovaraju starosti, spolu i etničkoj pripadnosti sa normoalbuminurijom su uzeti u obzir kao kontrole. Genotipizacija MIR499A izvedena je pomoću TaqMan testa diskriminacije alela u realnom vremenu. Rezultati su pokazali da varijanta MIR499A rs3746444*G daje podložnost razvoju ESRD-a pod ko-dominantnim [(odnos šanse (95 posto intervala povjerenja): 2,49 (1,41-3,89) i 2,41 (1,61-3,89) i 2,41 (1,61‑) za heterozigno poređenje respektivno], dominantni [2,30 (1,18‑3,90)] i alelni [1,82 (1,17‑2,83)] modeli Različiti genotipovi navedene varijante nisu pokazali značajnu povezanost s kliničko-laboratorijskim podacima ispitivanih pacijenata ili cirkulirajućim miR‑om 499a nivoi u plazmi. Zaključno, rezultati ove studije sugeriraju da MIR499A rs3746444 može biti varijanta osjetljivosti na DN-povezanu ESRD u ispitivanoj populaciji. Međutim, veće studije veličine uzorka s različitim etničkim pripadnostima su opravdane kako bi se potvrdili ovi nalazi.

Cistanche može liječitibubrežnibolest

Uvod

Završni stadijum povezan sa dijabetičkom nefropatijom (DN).bubrežnibolest(ESRD) je sve veći problem javnog zdravlja širom svijeta (1). Tokom protekle tri decenije, ESRD povezan sa DN-om(završni stadijumbubrežnibolest) has been identified as a major cause for dialysis in several countries, including Saudi Arabia, in which type 2 diabetes mellitus (T2DM) accounts for >33 posto svih slučajeva ESRD-a (1,2). Nekoliko obećavajućih studija identifikovalo je gene povezane sa pojavom i napredovanjem DN, uključujući gene povezane sa mikroRNA (miRNA/miR) (3,4). Ova porodica nekodirajućih RNK ​​je visoko očuvana, tkivno-specifična i kratka (20-24 nukleotida). miRNA igraju ključnu ulogu u brojnim fiziološkim i patološkim stanjima u ljudskim organima, uključujućibubrezi. Na primjer, regulacija miR‑192, miR‑194, miR‑204, miR‑215 i miR‑216 i smanjenje miR‑133a, miR‑133b, miR‑1d, miR‑296, miR-a -122 i miR-124a su uočeni kod ljudibubrezi(5). Također je zabilježeno da je miR-192 20 puta veći izražen u kortikalnimbubregtkiva u poređenju sa medularnimbubregtkivo, gdje je uključeno u regulaciju transporta natrijuma; pored toga, miR‑155 bi mogao potisnuti ekspresiju receptora angiotenzina II tipa 1, što bi moglo uticati na krvni pritisak (5,6). Vezivanjem za mete mRNA, miRNA imaju sposobnost da izazovu translacijsku represiju, destabilizaciju mRNA i/ili degradaciju (7). Na termodinamiku ciljnih interakcija miRNA-mRNA mogu utjecati polimorfizmi jednog nukleotida (SNP) koji se javljaju u prekursor-miRNA (pre-miRNA), što rezultira disregulacijom ciljnog gena i, posljedično, varijacijama fenotipa ili podložnosti bolesti (8). Gen miRNA‑499a (MIR499A) nalazi se u genu teškog lanca miozina 7B srčanog mišića na hromozomu 20q11.22 34990376‑34990497 ( plus ) i sastoji se od jednog egzona koji kodira jedan transkript (MI0003183). Duga je 122 para baza i prijavljeno je da je marker povrede kardiomiocita (9). Iako je broj studija koje se fokusiraju na preciznu ulogu miR-499a u patogenezi i razvoju ESRD zbog DN ograničen, miR-499a je predloženo da utiče na nekoliko bioloških procesa, kao što su ćelijsko starenje, upala, apoptoza i imunološki sistem. odgovor (10), koji može igrati ulogu u biogenezi ESRD (Tabela SI) (11-14). Štaviše, ranije je objavljeno da povećanje regulacije miR-499a može regulisati insulinsku rezistenciju, glikogenezu i modulirati inzulinsku signalizaciju inhibicijom fosfataze i homologa tenzina (15).

Uobičajena varijanta (rs3746444), koja se nalazi unutar miR‑499a‑3p regije sjemena AC(A/G)UCAC na poziciji 20:34,990,448 (GRCh38), je prijavljeno da je povezana s nekoliko bolesti, posebno na Bliskom istoku. populacije, kao što su kardiovaskularne bolesti (9), autoimune bolesti (16) i rak (17). U našoj prethodnoj studiji, značajna disregulacija cirkulirajućih nivoa miR-499a identifikovana je u trenutnoj ESRD povezanoj sa DM(završni stadijumbubrežnibolest)kohorta (18). Stoga je ova studija imala za cilj istražiti povezanost varijante regije sjemena MIR499A(A/G) (rs3746444) sa osjetljivošću na ESRD povezanu s DN kod pacijenata sa T2DM i utvrditi postoji li povezanost između različitih genotipova i pacijenata. kliničko-laboratorijski podaci. Koliko nam je poznato, ovo je prva studija koja je istraživala potencijalnu povezanost navedene varijante s osjetljivošću na ESRD u uzorku pacijenata sa Bliskog istoka.

materijali i metode

Studijska populacija.

Ukupno 90 uzastopnih pacijenata sa ESRD-om povezanim sa T2DM(završni stadijumbubrežnibolest)na redovnoj hemodijalizi (tri puta sedmično) bili su angažovani kao grupa pacijenata u ovoj studiji. Pacijenti su bili u Nefrološkom centru Mohammeda bin Sauda Al-Kabeera na dijalizi bubrega u Centralnoj bolnici Arar (Arar, Saudijska Arabija). Kriterijumi uključivanja/isključivanja za odabir grupe pacijenata sa ESRD-om su detaljno opisani u našem prethodnom radu na istom ESRD-u.(završni stadijumbubrežnibolest)kohorta pacijenata (18). Pacijenti koji imaju bilo koju kroničnu bolest, autoimune poremećaje, karcinome ibubrežnibolestosim nefropatije povezane sa DM (dijagnosticira se biopsijom bubrega prema lokalnim standardnim protokolima usvojenim iz međunarodnih standarda za dijagnozu nedijabetičkihbubrežnibolest) (19) su isključeni. Budući da je velika vjerovatnoća da će na kraju značajan dio pacijenata s rano dijagnosticiranim dijabetesom razviti ESRD(završni stadijumbubrežnibolest), pacijenti sa T2DM sa odgovarajućim trajanjem dijabetesa i normoalbuminurijom (omjer albumina u urinu/kreatinin,<30 µg/mg)="" (20,21)="" were="" considered="" as="" the="" control="" group.="" all="" biomedical="" research="" involving="" human="" participants="" conformed="" to="" the="" guidelines="" of="" the="" helsinki="" declaration.="" the="" protocol="" of="" the="" present="" study="" was="" approved="" by="" the="" research="" ethics="" committees="" of="" northern="" border="" university="" (approval="" no.="" 6/340/h),="" and="" written="" informed="" consent="" was="" obtained="" from="" all="">

Cistanche može liječitibubrežnibolest

Laboratorijske analize.

Uzorci vena natašte su sakupljeni na običnim i etilendiamintetraoctenom kiselinom-vakuum epruvetama prije navedene druge sesije dijalize za pacijente sa ESRD-om(završni stadijumbubrežnibolest). Serum je odvojen centrifugiranjem 12 minuta na 1300 xg na sobnoj temperaturi, odmah iz bivše epruvete za biohemijsku analizu koristeći komercijalno dostupne komplete za glukozu (kat. br. 44044831190),bubregfunkcionalni testovi [kreati‑nine (kat. br. 4810716190) i urea (kat. br. 4460715190)] i profilisanje lipida [ukupni holesterol (kat. br. 3039773190), triacil‑glicerol (kat. br. 3039773190), triacil‑glicerol (kat. br. 70727171). c (kat. br. 7528566190) i LDL-c (kat. br. 7005717190)] na Cobas Integra biohemijskom analizatoru (svi Roche Diagnostics GmbH).

Genotipizacija za MIR499A (rs3746444). Genomska DNK je ekstrahirana iz pune krvi pomoću Wizard Genomic DNA Purification kita (kat. br. A1120; Promega Corporation) prema protokolu proizvođača, nakon čega je uslijedila koncentracija i procjena čistoće DNK pomoću spektrofotometra NanoDrop ND‑1000 (NanoDrop Technologies The Filosher; Scientific, Inc.) i elektroforezom u agaroznom gelu (2 posto) za procjenu integriteta DNK. Uzorci su potom čuvani na -20°C do trenutka genotipizacije. Test polimorfizma MIR499A (rs3746444, ID eseja: C_2142612_30) ​​je izveden korištenjem TaqMan alel diskriminacije u realnom vremenu PCR-a sa mjerama kvaliteta kao što je prethodno opisano (16). Ukratko, PCR je izveden u reakcionom volumenu od 25 µl koji je sadržavao gDNA (20 ng) razrijeđen na 11,25 µl vodom bez nukleaza, 12,5 µl TaqMan Universal PCR Master Mix-a (2X) i 1,25 µl TaqMan S x NP-a koji je osiguran. isti dobavljač. Svaki put su rađeni uzorci enzima bez šablona i enzima bez polimeraze sa uzorcima studije kao negativnim kontrolama. Genotipizacija je obavljena na način koji nije bio u skladu sa statusom slučaja/kontrole. PCR amplifikacija je izvedena na StepOne PCR sistemu u realnom vremenu (Applied Biosystems; Thermo Fisher Scientific, Inc.), koristeći sljedeće uslove: Dvofazno početno zadržavanje (2 min na 50˚C i 10 min na 95˚C) , nakon čega slijedi 40-ciklusni PCR u dva koraka (denaturacija 15 sekundi na 95˚C i žarenje/ekstenzija 1 min na 60˚C). Alelna diskriminacija je određena analizom datoteka sa podacima o fluorescenciji iz svakog ciklusa korišćenjem automatizovanog softvera za pozivanje alela (SDS verzija 1.3.1; Applied Biosystems; Thermo Fisher Scientific, Inc.; Slika S1). Ukupna stopa pozivanja genotipova bila je 100 posto.

Statistička analiza.

Izračunavanje veličine uzorka i snage pomoću softvera G power‑3 (http://www.gpower.hhu.de/) pokazalo je da, sa specificiranim dizajnom studije, dozvoljene stope greške, greška=0.05, srednji efekat veličina =0.5, i veličina uzorka od 90 po grupi, može dati 91 posto snage studije. Distribucija podataka i homogenost varijanse procijenjeni su Shapiro-Wilkovim testom i Levenovim testom, respektivno. Kontinuirani podaci su izraženi kao srednja vrijednost ± standardna devijacija, a kategoričke varijable su predstavljene kao broj frekvencija. Podaci su upoređeni pomoću χ2 testa, dok su neupareni Studentov t-test, jednosmjerni ANOVA ili Kruskal-Wallis testovi primijenjeni za poređenje kontinuiranih varijabli. Odstupanje uočene distribucije genotipa od Hardy-Weinbergove ravnoteže analizirano je korištenjem χ2 dobrote prilagodbe korištenjem Online Encyclopedia for Genetic Epidemiology (http://www.oege.org/). Za različite genetske modele izračunati su omjeri šansi (OR) i 95 postotni intervali povjerenja (CI). Prilagođene su varijable studije, uključujući starost, pol, broj sesija hemodijalize, prisustvo hipertenzije i trajanje bolesti. P<0.05 was="" considered="" to="" indicate="" a="" statistically="" significant="" difference.="" spss="" version="" 23="" (ibm="" corp.)="" was="" used="" for="" the="" statistical="">

MIR499A (rs3746444) varijanta u siliko analizi.

MIR499A (rs3746444) varijanta u siliko analizi. Strukturna i funkcionalna analiza gena izvršena je korištenjem Ensembl Genomic baze podataka (ensembl.org) i miRBase.org; predviđanje cilja je izvršeno pomoću DIANA‑micro T‑CDS v5.0 (http://diana.imis.athena innovation.gr/DianaTools/index.php?r=microT_ CDS/index), miRBase (http://www.mirbase.org/) i algoritam DIANA‑TarBase v7.0 (http://diana.imis.athena‑innovation.gr/DianaTools/index.php ?r=tarbase/index) baze podataka; i klasteriranje anotacija i analiza obogaćivanja puteva izvedeni su korištenjem miRPath v3.0 (http://www.microrna.gr/miRPathv3) i svi su bili opširno detaljno opisani u našim prethodnim studijama (8,12). Predviđene miR-499a mete su upoređene sa prisustvom i A i G alela pomoću programa miR2Go (http://compbio.uthsc.edu/miR2GO) na srednjem hijerarhijskom nivou filtriranja (P<>

Rezultati

Karakteristike ispitivane populacije.

Osnovne karakteristike ispitanika sumirane su u Tabeli I. Prosječna starost pacijenata sa ESRD-om(završni stadijumbubrežnibolest)iznosio je 46,6±12,3 godina za muškarce i 47.0±14,7 godina za žene. Prosečno trajanje dijalize bilo je uporedivo za oba pola kod učesnika studije. Nije bilo polno specifičnih razlika u kliničkim i biohemijskim karakteristikama učesnika, osim onih povezanih sa parametrima lipidnog profila, koji su bili lošiji kod pacijenata u poređenju sa onima kod muškaraca (Tabela I).

Varijanta MIR499A (rs3746444) u ispitivanoj populaciji.

U ispitivanoj populaciji, učestalost genotipa MIR499A (rs3746444) SNP pratila je Hardy-Weinbergovu ravnotežu (P=0.149 u kontrolama i P=0.398 pacijenata). Male frekvencije alela za rs3746444*G bile su 0.28 i 0.42 u kontrolama i pacijentima sa ESRD-om(završni stadijumbubrežnibolest), odnosno. Uočena je značajna razlika u genotipovima MIR499A između ispitivanih grupa. Učestalost GG genotipa bila je 11,1 posto u kontrolama, u poređenju sa 20 posto kod pacijenata sa ESRD-om(završni stadijumbubrežnibolest)(P{0}}.030). Nošenje alela rs3746444*G donijelo je skoro 2 puta povećanje osjetljivosti na razvoj ESRD-a(završni stadijumbubrežnibolest), sa OR (95 posto CI) od 1,82 (1,17-2,83) prema modelu alelne genetske asocijacije. Konzistentno, homozigotni/heterozigotni pojedinci (rs3746444*GG/AG) su imali veću vjerovatnoću da će razviti ESRD prema homozigotnom/heterozigotnom poređenju i dominantnim modelima [GG vs. AA: OR=2.41, 95 posto CI: 1,61-6 ; AG vs. AA: OR=2.49, 95 posto CI: 1,41–3,89; (AG plus GG) naspram AA: OR=2.30, 95 posto CI: 1.18‑3.90; Tabela II].

MIR499A varijanta (rs3746444) i kliničko-laboratorijske karakteristike pacijenata sa ESRD-om(završni stadijumbubrežnibolest). Prilikom ispitivanja povezanosti između različitih genotipova navedene varijante i kliničkih i biohemijskih karakteristika grupe pacijenata, nisu dokazane značajne povezanosti, kao što je prikazano u Tabeli III.

Utjecaj MIR499A (rs3746444) na strukturu i funkciju gena.

Iako miR‑499a formira sekundarnu petlju sa komplementarnim sekvencama u svojoj strukturi (slika S2), predviđalo se da će različiti geni biti ciljani od strane oba zrela oblika sintetizirana iz bilo koje ruke. Predviđeno je da će miR-499a uticati na ukupno 1.890 gena (919 gena sa 3p, 810 sa 5p i 161 gen sa oba), kao što je detaljno opisano ranije (8). Najznačajniji putevi enciklopedije gena i genoma iz Kjota (KEGG) povezani sa miR-499a ciljevima koji mogu biti uključeni u progresiju DN u ESRD(završni stadijumbubrežnibolest)su sažeti u tabeli IV.

Prisustvo rs3746444 SNP u semenskom regionu putničkog miR‑499a lanca može dovesti do poremećaja ciljeva i stvaranja drugačijeg skupa gena (8,16). Takođe, može skratiti strukturu petlje stabljike; na taj način utičući na procesiranje cijele miRNA.

Naša prethodna studija je prijavila disregulaciju nivoa miR-499a u cirkulaciji u istoj kohorti pacijenata (18); stoga se ova studija fokusirala na utvrđivanje da li ovi nivoi u cirkulaciji pokazuju značajne varijacije među različitim genotipovima istog gena. Nalazi, međutim, nisu otkrili značajne veze između različitih genotipova MIR499A (rs3746444) i cirkulirajućih nivoa miR-499a u plazmi koji su prethodno detektovani Livakovom metodom (22) (P=0.173; slika 1) .

Cistanche može liječitibubrežnibolest

Diskusija

Izvještava se da su SNP najčešći tip genetske varijacije povezane s raznolikošću populacije, osjetljivošću na bolesti i individualnim terapijskim odgovorima (23). SNP-ovi mogu utjecati na ekspresiju miRNA i/ili sazrijevanje na nivou transkripcije primarnog transkripta, post-transkripcijsku obradu primarnih transkripata ili pre-miRNA, ili utjecati na interakcije miRNA-mRNA (24).

Ova studija je pokazala da nošenje alela rs3746444*G daje osjetljivost na ESRD(završni stadijumbubrežnibolest)in patients with DM compared with non‑carriers under the allelic, co‑dominant, and dominant genetic association models. Results of our previous study demonstrated that the rs3746444 polymorphism results in an A>G neusklađenost u regionu stabljike prekursora miR-499a (nalazi se nasuprot zreloj sekvenci), utječući na regiju sjemena zrele miR-499a-3p koja je uključena u ispravno vezivanje miRNA-mRNA, s naknadnim prekidom i stvaranjem nekoliko meta (8). Nosioci homozigotnih genotipova (AA ili GG) daju dva zrela oblika, miR‑499a‑5p i miR‑499a‑3p*A ili *G, respektivno, pri čemu svaki ima svoj specifični panel ciljnih gena. Za poređenje, heterozigotni (AG) nosioci proizvode tri zrela oblika, miR‑499a‑5p, ‑3p*A i ‑3p*G, sa tri podgrupe ciljnih gena. Silicijumske analize ove studije otkrile su da prisustvo ovih različitih alela može poremetiti i stvoriti 667 i 744 meta gena, respektivno. Među validiranim genskim ciljevima koji su istraženi su nukleolarni protein 4, protein-1 koji interaguje na nuklearni receptor, protein 14 sličan Bcl-2, ligand 8 hemokina (C-C motiv) i regija Y-kutija 4 koja određuje spol (20) . Koliko nam je poznato, ovo je prva studija koja je istraživala varijantu MIR499A rs3746444 za osjetljivost na ESRD kod pacijenata sa DM u uzorku bliskoistočne populacije. U skladu sa nalazima ove studije, Misra i suradnici (25) izvještavaju da heterozigotni i homozigotni genotipovi MIR-499A rs3746444 predstavljaju rizik za razvoj ESRD-a, koji je induciran drugim poremećajima osim DN, a može biti povezan s gotovo 3 puta povećan rizik od akutnog odbacivanja alografta u populaciji Sjeverne Indije (25).

S obzirom na to da SNP-ovi u pre-miRNA mogu promijeniti obradu i/ili ekspresiju miRNA, analizom povezanosti polimorfizma MIR499A s razinama miR-499a u plazmi u cirkulaciji i različitim kliničko-laboratorijskim karakteristikama pacijenata, nisu uočene značajne povezanosti, kao što je prethodno opisano. Pretpostavlja se da prisustvo varijante miR-499a može uticati na termodinamiku interakcija RNA-RNA i afinitet ove miRNA ometajući optimalno vezivanje za ciljne mRNA, što dovodi do disregulacije ciljnih gena koji posreduju u osjetljivosti na bolesti. ESRD(završni stadijumbubrežnibolest)bez uticaja na relativnu ekspresiju i/ili fenotip bolesti (22). In silico analize ove studije otkrile su neke od najvažnijih KEGG puteva koji uključuju miR‑499a ciljeve koji mogu biti uključeni u progresiju DN u ESRD (26‑32). Na primjer, (TGF-1) put je uključen u DN etiopatologiju (26,28). Put TGF-1 aktivira ključne signalne puteve, uključujući PI3K/AKT put koji posreduje u fosforilaciji i inaktivaciji transkripcionog FOXO-a, što dovodi do oksidativnog stresa, ekspanzije mezangijalne ćelije i akumulacije proteina ekstracelularnog matriksa, ključnih komponenti hronične DN-associacije.bubregbolest (26). Povećanje aktivnosti tirozin kinaze receptora epidermalnog faktora rasta (ErbB) važno je u posredovanju u nekoliko komplikacija dijabetesa, uključujući bubrežne patologije, srčanu fibrozu i vaskularnu disfunkciju (29). Štaviše, uloga TNF puta u napredovanju DN kod dijabetičkih miševa i pacova bila je očigledna. Na primjer, prijavljeno je da upotreba rastvorljivog fuzijskog proteina TNF receptor-2 poboljšava ranu fazu DN u DM modelu KK-Ay miša (30). Takođe je utvrđeno da TNFR-Fc TNF inhibitor ublažava hipertrofiju bubrega bez uticaja na metabolički profil kod pacova sa indukovanim dijabetesom (31). mTOR je uključen u održavanje funkcije glomerularnih podocita; povećana aktivnost je doprinijela glomerularnoj hipertrofiji i hiperfiltraciji povezanoj s progresivnim DN (32).

Prije svega, gore spomenuti putevi bili su ciljani u brojnim eksperimentalnim istraživanjima kako bi se potvrdila njihova terapijska implikacija u DN (29,30,33,34). Ziyadeh i saradnici (33) su izvijestili o poboljšanju brzine glomerularne filtracije izazvane monoklonskim anti-TGF- antitijelom kod db/db dijabetičkih miševa (33). Nadalje, zabilježeno je da dugotrajno liječenje dijabetičkih štakora izazvanih streptozotocinom AG825, specifičnim inhibitorom receptorske tirozin-protein kinaze ErbB-2, značajno korigira hiperreaktivnost perfuziranog mezenteričnog vaskularnog kreveta na norepinefrin i oslabljeni odgovor na karbahol (29). Inhibicija TNF‑ sa rastvorljivim TNF receptorom (TNFR)2 fuzionim proteinom, etanerceptom, poboljšala je napredovanje ranog stadijuma DN u dijabetičkom modelu ustanovljenom kod KK‑A(y) miša, uglavnom kroz inhibiciju antiinflamatornog djelovanje renalnog puta TNF‑‑TNFR2 (30). Štaviše, rapamicin, prvi prijavljeni spoj koji inhibira mTOR, inhibira glukozom indukovanu fosforilaciju p70S6 kinaze i njenog supstrata, S6 ribosomalnog proteina, u mezangijalnim stanicama, ublažavajući morfološke i funkcionalne poremećaje dijabetičara.bubreziu modelu miša T2DM (34).

U skladu sa nalazima ove studije, Ciccacci et al (35) otkrili su učešće miR-499a u osjetljivosti na DN u talijanskoj kohorti T2DM (35). Rezultati gore spomenute studije otkrili su da je ova povezanost nastala zbog utjecaja miR-499a na dva apoptotička igrača, kalcineurin i protein vezan za dinamin, čime je miR-499a disregulacija uzrokovala disfunkciju mitohondrija i apoptozu stanica, što je moglo doprinijeti bolestima. (33). Značajno je da su potonji procesi uključeni u DN (36,37), što može djelomično podržati povezanost varijante miR-499a s ESRD(završni stadijumbubrežnibolest)osjetljivost u sadašnjoj kohorti. Međutim, potreban je sve veći broj studija koje uključuju veće nezavisne kohorte različitih etničkih grupa da bi se potvrdili nalazi ove studije.

U zaključku, koliko nam je poznato, ova studija je bila prva koja je predložila uticaj varijante regije sjemena MIR499A A/G (rs3746444) na ESRD povezanu s DN(završni stadijumbubrežnibolest)podložnost. Može biti uključen u listu gena za molekularnu osjetljivost koji mogu podržati stratifikaciju rizika od pacijenta i implementaciju ranog preventivnog mjerenja. Međutim, vrijedno je napomenuti da se ne može u potpunosti isključiti implikacija drugih potencijalnih zbunjujućih faktora, kao što je izloženost različitim faktorima okoline (kao što je vrsta tretmana ili ishrane) i dodatnim genetskim faktorima. Daljnje veće veličine uzorka i dugoročne studije replikacije, posebno u populacijama različitih etničkih grupa, su opravdane. Funkcionalne studije su također potrebne da bi se potvrdila uloga miR-499a u etiopatologiji ESRD-a povezanoj s DN.

Cistanche može liječitibubrežnibolest

Reference:

1. Sattar A, Argyropoulos C, Weissfeld L, Younas N, Fried L, Kellum JA i Unruh M: Mortalitet od svih uzroka i uzroka povezan sa dijabetesom kod preovlađujućih pacijenata na hemodijalizi. BMC Nephrol 13: 130, 2012.
2. Al‑Sayyari AA i Shaheen FA: Završni stadijum hronične bolestibubregbolesti u Saudijskoj Arabiji. Scena koja se brzo menja. Saudi Med J 32: 339‑346, 2011.
3. Mooyaart AL: Genetske asocijacije u dijabetičkoj nefropatiji. Clin Exp Nephrol 18: 197‑200, 2014.
4. Lu Z, Liu N i Wang F: Epigenetička regulativa u dijabetičkoj nefropatiji. J Diabetes Res 2017: 7805058, 2017.
5. Schena FP, Serino G i Sallustio F: MicroRNAs inbubregbolesti: novi obećavajući biomarkeri za dijagnostiku i praćenje. Nephrol Dial Transplant 29: 755‑763, 2014.
6. Felekkis K, Touvana E, Stefanou Ch i Deltas C: MikroRNA: Novoopisana klasa kodiranih molekula koji igraju ulogu u zdravlju i bolesti. Hipokratija 14: 236‑240, 2010.
7. Mashayekhi S, Saeidi Saedi H, Salehi Z, Soltanipour S i Mirzajani E: Efekti polimorfizama miR-27a, miR-196a2 i miR-146a na rizik od raka dojke. Br J Biomed Sci 75: 76‑81, 2018.

8. Toraih EA, Hussein MH, Al Ageeli E, Riad E, Abdallah NB, Helal GM i Fawzy MS: Struktura i funkcionalni utjecaj varijante regije sjemena u porodici gena MIR-499 kod bronhijalne astme. Respir Res 18: 169, 2017.

9. Fawzy MS, Toraih EA, Hamed EO, Hussein MH i Ismail HM: Povezanost ekspresije MIR-499a i varijante regije sjemena (rs3746444) sa kardiovaskularnim oboljenjima kod egipatskih pacijenata. Acta Cardiol 73: 131‑140, 2018.

10. Wang WJ, Cai GY i Chen XM: ćelijsko starenje, sekretorni fenotip povezan sa starenjem i kroničnibubregbolest. Oncotarget 8: 64520‑64533, 2017.
11. Sluijter JP, van Mil A, van Vliet P, Metz CH, Liu J, Doevendans PA i Goumans MJ: MikroRNA-1 i -499 regulišu diferencijaciju i proliferaciju u progenitor ćelijama kardiomiocita humanog porekla. Arterioscler Thromb Vasc Biol 30: 859‑868, 2010.
12. Ling TY, Wang XL, Chai Q, Lau TW, Koestler CM, Park SJ, Daly RC, Greason KL, Jen J, Wu LQ, et al: Regulacija SK3 kanala pomoću mikroRNA-499-potencijalne uloge u atrijalnoj fibrilaciji . Srčani ritam 10: 1001‑1009, 2013.
13. Xu Z, Han Y, Liu J, Jiang F, Hu H, Wang Y, Liu Q, Gong Y i Li X: MiR‑135b‑5p i MiR‑499a‑3p promovišu ćelijsku proliferaciju i migraciju u aterosklerozi direktno ciljanje MEF2C. Sci Rep 5: 12276, 2015.
14. Konzorcij genske ontologije: Izvor genetske ontologije: Obogaćivanje rudnika zlata. Nukleinske kiseline Res 49: D325‑D334, 2021.
15. Wang L, Zhang N, Pan HP, Wang Z i Cao ZY: MiR‑499‑5p doprinosi inzulinskoj rezistenciji jetre potiskivanjem PTEN-a. Cell Physiol Biochem 36: 2357-2365, 2015.
16. Toraih EA, Ismail NM, Toraih AA, Hussein MH i Fawzy MS: Varijanta prekursora miR-499a, ali ne i miR-196a2, povezana je s osjetljivošću na reumatoidni artritis u egipatskoj populaciji. Mol Diagn Ther 20: 279‑295, 2016.
17. Toraih EA, Fawz MS, Elgazzaz MG, Hussein MH, Shehata RH i Daoud HG: Kombinovane analize genotipa prekursorskih miRNA196a2 i 499a varijanti sa osjetljivošću na rak jetre i bubrega, preliminarna studija. Asian Pac J Cancer Prev 17: 3369‑3375, 2016.

18. Fawzy MS, Abu AlSel BT, Al Ageeli E, Al-Qahtani SA, Abdel-Daim MM i Toraih EA: Dugi nekodirajući RNA MALAT1 i mikroRNA-499a profili ekspresije kod dijabetičkih ESRD pacijenata koji su podvrgnuti dijalizi: preliminarno analiza presjeka. Arch Physiol Biochem 126: 172‑182, 2020.

19. Ghani AA, Al Waheeb S, Al Sahow A i Hussain N: Biopsija bubrega kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2: Indikacije i priroda lezija. Ann Saudi Med 29: 450‑453, 2009.

20. Nah EH, Cho S, Kim S i Cho HI: Poređenje omjera albumina i kreatinina u urinu (ACR) između ACR testa trakom i kvantitativnog testa kod predijabetesa i dijabetesa. Ann Lab Med 37: 28-33, 2017.
21. Fawzy MS i Beladi FIA: Povezanost cirkulirajuće ekspresije vitamina D, VDBP i vitamin D receptora sa ozbiljnošću dijabetičke nefropatije u grupi saudijskih pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2. Clin Lab 64: 1623‑1633, 2018.
22. Livak KJ i Schmittgen TD: Analiza relativnih podataka o ekspresiji gena korištenjem kvantitativne PCR u realnom vremenu i 2(-Delta Delta C(T)) metode. Metode 25: 402-408, 2001.
23. Shastry BS: SNP-ovi: Utjecaj na funkciju gena i fenotip. Metode Mol Biol 578: 3‑22, 2009.
24. Hoffman AE, Zheng T, Yi C, Leaderer D, Weidhaas J, Slack F, Zhang Y, Paranjape T i Zhu Y: MicroRNA miR‑196a‑2 i rak dojke: Studija genetske i epigenetske povezanosti i funkcionalna analiza. Cancer Res 69: 5970‑5977, 2009.
25. Misra MK, Pandey SK, Kapoor R, Sharma RK i Agrawal S: Genetske varijante gena povezanih s mikroRNA u osjetljivosti i prognozi završnog stadijumabubrežnibolesti ishod bubrežnog alografta kod sjevernih Indijanaca. Pharmacogenet Genomics 24: 442-450, 2014.
26. Kato M, Yuan H, Xu ZG, Lanting L, Li SL, Wang M, Hu MC, Reddy MA i Natarajan R: Uloga puta Akt/FoxO3a TGF-beta1-posredovana disfunkcija mezangijalnih ćelija: novi mehanizam povezan dijabetičarububregbolest. J Am Soc Nephrol 17: 3325-3335, 2006.
27. Qin G, Zhou Y, Guo F, Ren L, Wu L, Zhang Y, Ma X i Wang Q: Prekomjerna ekspresija FoxO1 poboljšava disfunkciju mezangijalnih stanica kod mužjaka dijabetičkih štakora. Mol Endocrinol 29: 1080‑1091, 2015.
28. Chang AS, Hathaway CK, Smithies O i Kakoki M: Transformirajući faktor rasta-1 i dijabetička nefropatija. Am J Physiol Renal Physiol 310: F689‑F696, 2016.
29. Akhtar S, Yousif MH, Dhaunsi GS, Sarkhouh F, Chandrasekhar B, Attur S i Benter IF: Aktivacija ErbB2 i nizvodno signaliziranje preko Rho kinaza i ERK1/2 doprinosi vaskularnoj disfunkciji izazvanoj dijabetesom. PLoS One 8: e67813, 2013.

30. Omote K, Gohda T, Murakoshi M, Sasaki Y, Kazuno S, Fujimura T, Ishizaka M, Sonoda Y i Tomino Y: Uloga TNF puta u napredovanju dijabetičke nefropatije kod KK-A(y) miševa. Am J Physiol Renal Physiol 306: F1335‑F1347, 2014.

31. Al‑Lamki RS i Mayadas TN: TNF receptori: signalni putevi i doprinos bubrežnoj disfunkciji.BubregInt 87: 281‑296, 2015.
32. Gödel M, Hartleben B, Herbach N, Liu S, Zschiedrich S, Lu S, Debreczeni‑Mór A, Lindenmeyer MT, Rastaldi MP, Hartleben G, et al: Uloga mTOR u funkciji podocita i dijabetičkoj nefropatiji kod ljudi i miševa . J Clin Invest 121: 2197‑2209, 2011.

33. Ziyadeh FN, Hoffman BB, Han DC, Iglesias-De La Cruz MC, Hong SW, Isono M, Chen S, McGowan TA i Sharma K: Dugotrajna prevencija bubrežne insuficijencije, ekspresija gena viška matriksa i glomerularni mezangijalni matriks ekspanzija tretmanom monoklonskim anti-transformirajućim faktorom rasta-beta antitijela kod db/db dijabetičkih miševa. Proc Natl Acad Sci USA 97: 8015-8020, 2000.

34. Mori H, Inoki K, Masutani K, Wakabayashi Y, Komai K, Nakagawa R, Guan KL i Yoshimura A: mTOR put je visoko aktiviran kod dijabetičke nefropatije i rapamicin ima snažan terapeutski potencijal. Biochem Biophys Res Commun 384: 471-475, 2009.
35. Ciccacci C, Latini A, Greco C, Politi C, D'Amato C, Lauro D, Novelli G, Borgiani P i Spallone V: Povezanost između MIR499A polimorfizma i dijabetičke neuropatije kod dijabetesa tipa 2. J Komplikacije dijabetesa 32: 11-17, 2018.
36. Forbes JM i Thorburn DR: Mitohondrijska disfunkcija kod dijabetičarabubregbolest. Nat Rev Nephrol 14: 291‑312, 2018.
37. Flemming NB, Gallo LA i Forbes JM: Mitohondrijska disfunkcija i signalizacija kod dijabetičarabubregbolest: oksidativni stres i dalje. Semin Nephrol 38: 101‑110, 2018.