Faktor epidermalnog rasta urina: obećavajući biomarker "sljedeće generacije" u bolesti bubrega

Bolesti bubrega

Lupusni nefritis

Lupus nefritis (LN) pogađa 40-60% oboljelihsistemski eritematozni lupus (SLE). Kasna dijagnoza LN povezana je s povećanim rizikom od zatajenja bubrega, pri čemu 10-15% pacijenata s nefritisom napreduje do ESKD. Postoji nezadovoljena potreba za jednostavnim,neinvazivni, tačan i jeftin biomarker koji pomaže u ranoj identifikaciji i predviđanju prognoze pacijenata sa LN.

Metoda zasnovana na proteomiji identificirala je omjer uEGF/Cr kao potencijalno relevantan biomarker u kohorti otkrića LN. Urinarni peptidi pacijenata sa LN podudaraju se sa prekursorskim proEGF proteinom. U dvije velike multietničke LN kohorte, aktivni LN pacijenti su imali značajno niži uEGF od pacijenata sa aktivnim nebubrežnim SLE, pacijenata sa aktivnim SLE i donatora bubrega (Tabela 3). Histološki ekvivalentihronično oštećenje bubrega, kao što jeintersticijska fibroza, tubularna atrofija, i glomerularna skleroza, kao i ukupan broj ovih komponenti, poznatih kao indeks histološke hroničnosti, svi su povezani sa uEGF (r {{0}} −0.67, p-vrijednost 0,001 ). Multivarijantna studija preživljavanja otkrila je da je uEGF povezan s vremenom koje je bilo potrebno da se kreatinin u serumu udvostruči, što je znak potencijalnog ESKD-a. Nizak uEGF/Cr na startu i/ili prekovremeno je povezan s progresivnim gubitkom funkcije bubrega, što pokazuje većurizik od loših bubrežnih ishodakod osoba sa LN. Svi pacijenti koji su uznapredovali do ESKD identifikovani su uEGF/Cr pragom od 5,3 ng/mg. Kada su upareni sa drugim indikatorima funkcije bubrega tokom napada, kao što su proteinurija, eGFR i indeks histološke hroničnosti, nivoi uEGF/Cr kod LN flare su nezavisno povezani sa progresivnim gubitkom funkcije bubrega i poboljšali su prediktivnu vrednost ovih varijabli [19 ].

Tabela 3. Odnos između uEGF-a i funkcije bubrega kod pacijenata sa bubrežnom bolešću

Tabela 3 (nastavak)

U drugoj maloj studiji na 58 pacijenata sa SLE i 30 zdravih kontrola, vrijednosti uEGF bile su znatno niže u grupi pacijenata. Međutim, odnos protein/kreatinin u urinu (PCR) nije bio u korelaciji sa nivoima uEGF [42]. Ovo bi moglo biti zbog bržeg pomaka u uEGF-u nego u PCR-u, koji je mjera aktivnosti glomerularne bolesti. Smanjeni uEGF je povezan sa histološkim nalazima na biopsiji bubrega. Srednja koncentracija uEGF-a bila je viša u klasama I, II i III nego u klasama IV i V. Postojala je značajna razlika u uEGFR između klasa II i III, koja je rasla kako je poređenje među klasama prošireno (npr. klase II i IV) . Na graničnoj vrijednosti od 40,6, analiza radne karakteristike prijemnika (ROC) uEGF kao prediktora LN otkrila je osjetljivost od 90,4% i specifičnost od 83,3%.

NOVA BILJNA FORMULACIJA ZAHRONIČNO OŠTEĆENJE

TaqMan-ov niz niske gustine biomarkera u 54 arhivska tkiva bubrežne biopsije fiksiranih formalinom, parafinom ugrađenih u biopsiju pacijenata sa LN, otkrila je inverznu povezanost između nivoa mRNA EGF-a iozbiljnosti hroničnog oštećenjai takođebubrežnu funkcijuu vrijeme biopsije (neprilagođeno p < 0.01). Trofička i anti-apoptotička svojstva EGF-a mogu blokirati aktivnost transformirajućeg faktora rasta (TGF-), još jednog glavnog medijatora oštećenja bubrega u LN [52]. Uobičajena klinička dilema je odlučivanje da li nastaviti imunoterapiju kako bi se izbjegla CKD ili prekinuti imunoterapiju i fokusirati se samo na konzervativne terapije. Serumski kreatinin, na primjer, nije uvijek pokazao najbolju povezanost sa (opadanjem) bubrežne funkcije kod pacijenata sa LN [53].

Tok uEGF/Cr nakon liječenja LN predviđa evoluciju zatajenja bubrega u budućnosti. Ovo podržava ulogu uEGF/Cr kao alata za CKD, dodajući postojećoj listi biomarkera. U odsustvu bilo kakvih akutnih promena koje se mogu javiti tokom aktivne bolesti, uEGF/Cr se može proceniti tokom napada LN, a zatim nakon rezolucije LN da bi se utvrdio osnovni nivo. Nivo EGF/Cr tokom napada i njegovo ponašanje nakon napada mogu pomoći u identifikaciji ljudi za koje postoji vjerovatnoća da će povratiti funkciju bubrega, što može utjecati na izbor terapije, intenzitet i perzistentnost kod pacijenata sa žarom LN i akutnim oštećenjem bubrega. Prije nego kreatinin u serumu poraste i eGFR opadne, uEGF/Cr bi mogao otkriti pacijente s CKD. Nakon čak i jedne epizode agresivnog LN, pacijenti u remisiji često imaju trajno oštećenje bubrega koje nije očito iz serumskog kreatinina ili eGFR. Serijsko praćenje uEGF/Cr u mirujućem LN može pružiti sredstvo za praćenje tihog histološkog oštećenja, upozoravajući kliničare da takvim pacijentima može biti potrebno pažljivije praćenje nakon izlaganja nefrotoksičnim lijekovima ili može zahtijevati prilagođavanje doze lijekova koji se izlučuju bubrezima [19].

Dijabetička bolest bubrega

Tip 1 DM Albuminurija je karakteristična prva indikacija DN, praćena agubitak funkcije bubregai, konačno, ESKD [54]. Iako se mikroalbuminurija obično koristi za predviđanje DN, samo 30% ljudi napreduje do očigledne proteinurije. Neki ljudi koji nemaju mikroalbuminuriju imaju tešku bubrežnu patologiju, što ukazuje da mikroalbuminurija možda nije najveći rani pokazatelj DKD [55]. Za rano otkrivanje dijabetičkog propadanja bubrega, potrebni su osjetljiviji i specifičniji pokazatelji od mi mikroalbuminurije. Tubulointersticijalne promjene bubrega, pored oštećenja glomerula, uobičajena su karakteristika DN i snažan prediktor zatajenja bubrega [53]. Niži nivoi uEGF kod dece sa DM tipa 1 (T1DM) mogu ukazivati ​​na smanjeni regenerativni kapacitet bubrega, što čini uEGF mogućim biomarkerom ranog DN. Za razliku od mikroalbuminurije, koja je simptom glomerularne bolesti, smanjenje bubrežne proizvodnje EGF-a ukazuje na tubulointersticijsku ozljedu bubrega i povećanje ozljede bubrega. EGF/Cr je bio znatno niži u T1DM u poređenju sa zdravom kontrolom odgovarajuće dobi u studiji slučaj-kontrola. Djeca sa T1DM koja su imala snižen eGFR imala su značajno niži uEGF/Cr korigovan prema dobi. Samo je uEGF ostao nezavisno povezan parametar s bubrežnom funkcijom u multivarijantnoj analizi [37].

Glomerularna hiperfiltracija prethodi i čak uzrokuje rano tubulointersticijalno oštećenje bubrega, a kombinacija niske mikroalbuminurije i niskog uEGF-a može ukazivati ​​na rano smanjenje bubrežne funkcije zbog tubulointersticijalne fibroze koja se naslanja na glomerularnu ozljedu. Potencijal skrininga uEGF/Cr za DN kod T1DM treba dalje istražiti u dugotrajnoj studiji praćenja [37]. Dodavanje uEGF/kreatinina standardnom režimu nege kod pacijenata sa T1DM će gotovo sigurno rezultirati finansijskom prednosti. Što se ranije identifikuje DN, to pre preventivni lekovi mogu da počnu da zaustavljaju tok HBB. VEGF je mogući biomarker "nove generacije" povezan s ranim simptomima DN kod djece i adolescenata, i zaslužuje da bude dalje ispitan u dugoročnim istraživanjima praćenja kao pojedinačni biomarker ili kao dio multi-biomarker panela za DN [ 37].

Tip 2 DM

DKD je takođe značajna komplikacija T2DM, sa do 40% pacijenata koji imaju zatajenje bubrega [56]. u mnogim slučajevima,DKDne prati obrazac glomerularne hiperfiltracije mikroalbuminurije, što rezultira porastom nivoa očigledne albuminurije i smanjenjem eGFR [57]. Ravnoteža zaštitnih faktora rasta iproinflamatorni citokini in DKD is thought to affect the extent of renal tissue damage and disease progression [46]. Predicting renal outcomes in diabetic individuals with normoalbuminuria is extremely difficult at the time. 642 participants from the Edinburgh Type 2 Diabetes Study, which was normoalbuminuric at baseline, were studied to see if uEGF could be used as a biomarker of the progressive decline of renal function. At the outset of the study, there was a weakly positive correlation between eGFR and uEGF/Cr (r = 0.11; p < 0.01), and a higher proportion of patients in the highest tertile of uEGF/Cr had an uACR >0.5 mg/mmol. Tokom perioda praćenja, pacijenti u tertilu sa najnižom koncentracijom uEGF-a imali su znatno veće šanse (p=0.003) da razviju eGFR<60 mL/min/1.73 m2, even though uACR was not a meaningful prognostic factor. The unadjusted log (uEGF/Cr) odds ratios for incident eGFR of <60 mL/ min/1.73 m2, fast worsening in renal function, or a combination of both end goals were 0.49 (95% confidence interval [CI]: 0.30–0.80)], 0.54 (95% CI: 0.35–0.84), and 0.45 (95% CI: 0.30–0.68), respectively. These correlations remained significant after correcting for baseline variables. So, regardless of other risk factors, a low uEGF/Cr ratio is linked to a rapid deterioration in renal function and the onset of CKD. The validity of employing uEGF as a biomarker for risk classification in diabetic individuals with normoalbuminuria should be tested in different populations [43].

U dvije kineske populacijske studije (Kohortno istraživanje kronične bubrežne bolesti [C-STRIDE] i studija o incidentima, razvoju i prognozi DKD [IN DEED]), odnosi uEGF-a sa zahvaćenošću bubrega proučavani su kod pojedinaca u ranoj fazi. i napredne faze DKD. U studiji poprečnog presjeka INDEED kohorte (početna faza DKD), uEGF/Cr i uEGF/ monocitni hemotaktički peptid-1 (MCP-1) imaju negativnu korelaciju s razvojem DKD . U longitudinalnom istraživanju C-STRIDE kohorte, uEGF/Cr, uMCP-1/Cr i uEGF/MCP-1 su bili nezavisno povezani sa kompozitnim ishodom nakon kontrole za relevantne kovarijate. Utvrđeno je da je uMCP-1/Cr snažno povezan sa albuminurijom, dok je za uEGF/C utvrđeno da je čvršće vezan za eGFR. Kod pacijenata sa DKD u naprednom stadijumu, uECF/Cr bi se mogao koristiti kao prediktivni marker za progresiju bubrežne bolesti. Kada su nivoi uMCP-1 standardizovani i izraženi kao odnos uEGF:MCP-1, ne samo da je ostao značajno povezan sa pojavom DKD, već je takođe poboljšao sposobnost razlikovanja pacijenata sa zahvaćenim bubrezima od onih sa T2DM koristeći kliničke indikatore kao što su eGFR i uACR. U poređenju sa samo uEGF/Cr ili uMCP-1/Cr, uEGF/MCP-1 je pokazao superiorni prediktor kompozitnog ishoda bubrega [44]. U smislu uključenosti MCP{16}} u patogenezu DKD, on može doprinijeti toku bolesti ponovnim regrutacijom i aktivacijom monocita/makrofaga i pogoršanjem tubulointersticijalnih inflamatornih lezija [58]. Kao rezultat toga, moguće je da omjer uEGF:MCP-1 ima tako značajan odnos sa zahvaćenošću bubrega iu ranoj iu kasnoj fazi DKD jer je bolji prediktor tubulointersticijalnog oštećenja [44].

Tempo opadanja bubrežne funkcije uveliko varira među dijabetičarima [59-61], što omogućava istraživačima da traže indikatore koji predviđaju stopu opadanja i identifikuju pacijente pod rizikom mnogo godina prije nego što se razvije ESKD. Mnogi kriterijumi su korišteni za dijagnosticiranje takvih smanjenja, ali svi se oslanjaju na serijski zabilježeni serumski kreatinin i analizu putanje eGFR-a zasnovanog na kreatininu tokom vremena. Druga Joslinova studija bubrega uključila je 1,032 osobe sa normalnom funkcijom bubrega kod kojih su procijenjeni faktori ranog progresivnog oštećenja bubrega kod T2DM. Rano pogoršanje bubrega je definirano korištenjem nagiba eGFR izračunatih iz serijskih vrijednosti kreatinina u serumu tokom perioda praćenja od 5- do 12- godine. Konkretnije, rezultat je definiran kao smanjenje eGFR-a za više od 30% u odnosu na početnu vrijednost tokom 5 godina. EGF/Cr i uEGF/MCP-1 su značajno povezani sa vjerovatnoćom ranog pogoršanja bubrega u univarijantnoj analizi (površina ispod krive (AUC)=0.58, p=0.003 i AUC=0.75, p < 0.001). Kada se kombinuju uticaji receptora faktora tumorske nekroze 1, molekula oštećenja bubrega-1, sistolnog krvnog pritiska, uACR i omjera uEGF/MCP-1, potonji su imali najveći uticaj. Kada su ovi indikatori spojeni u test prognoze sa više markera, diskriminatorni učinak predviđanja rizika od ranog pogoršanja bubrega dramatično se povećao u poređenju sa samo uACR-om i sistolnim krvnim tlakom. Međutim, studija je proučavala samo osobe sa T2DM-om uglavnom evropskog porijekla, a pozitivna prediktivna vrijednost kod pacijenata s albuminurom bila je samo 50%. Predloženi multimarker prognostički test predstavlja nov način razvoja prognostičkog testa zasnovanog na nalazima etiološkog istraživanja. Test ima nisku prediktivnu vrijednost, te se u ovom trenutku ne može preporučiti za kliničku upotrebu zbog nedostatka relevantnih indikatora. Za razvoj boljeg prediktivnog testa za takav pad koji se može primijeniti u kliničkom kontekstu, potrebni su novi i informativniji proizvođači [45].

In a small prospective cohort study [46] of T2DM with DKD at high risk for renal insufficiency development, the effectiveness of uEGF, uMCP-1, or their ratio in predictinging fast decline of GFR was investigated. Patients with an annual eGFR reduction of >25% je pokazalo značajno više osnovne nivoe uMCP-1 i uACR, kao i niže omjere uEGF i uEGF/MCP-1. Uz ROC analizu, uMCP-1, uEGF, uEGF/MCP-1 i uACR su svi predvidjeli primarni ishodi. eGFR, uACR, uMCP-1, uEGF, uEGF/MCP-1 i krvni pritisak su svi povezani sa brzim smanjenjem GFR u univarijantnoj analizi. Nakon multivarijantne analize sa konvencionalnim komponentama, uMCP-1 i odnos uEGF/MCP-1 su pokazali značajan prediktivni potencijal. Odnos uMCP-1 ili uEGF/MCP-1 povezan je sa brzim razvojem bubrega kod DKD, bez obzira na utvrđene faktore rizika. Prethodna istraživanja su pokazala da je ekspresija MCP-1 u bubrezima povišena u DKD. Nivoi uMCP-1 povezani su sa stepenom tubulointersticijske infiltracije leukocita [58, 62], ali njegov značaj u predviđanju bubrežne prognoze kod DKD ostaje neizvjestan. MCP-1-posredovana akumulacija i aktivacija makrofaga su kritični procesi u DN [63, 64]. Visoki nivoi uMCP-1 predviđali su brzi gubitak funkcije bubrega u širokom rasponu funkcija bubrega kod azijskih pacijenata sa stadijumom 1-5 DKD, bez obzira na tradicionalne varijable. Nizak uEGF bio je dosljedan prediktor brzog pogoršanja bubrega u širokom rasponu GFR i albuminurije, uključujući podgrupu ljudi sa niskom albuminurijom. U kontekstu naprednije DKD ili uočljive proteinurije, vrijednost VEGF-a kao biomarkera brzog napredovanja u odnosu na utvrđene markere može biti smanjena. Iako je visok omjer uEGF/MCP-1 bio nezavisan od brzog gubitka GFR u DKD, ukupna izvedba omjera bila je jednaka onoj samo uMCP-1. Kao rezultat toga, s obzirom na veće izdatke, ovo istraživanje nije pokazalo vrijednost rutinskog praćenja uEGF-a pored MCP-1. EGF ili uEGF/MCP-1 mogu biti korisni u DKD podgrupi sa albuminurijom normalnog ili niskog stepena i smanjenim eGFR. Potrebne su veće studije kako bi se odredila isplativost uEGF testiranja u predviđanju neželjenih renalnih ishoda u ovoj populaciji [46].