Uremični toksini i terapiji vezani za proteine ​​u AKI i CKD: najnoviji dokazi

Ključni doprinos:Unatoč pogoršavajućem efektu PBUT-a koji je dobro dokumentiranpacijenti sa CKD; potencijalni uticaji PBUT-a su još uvek nejasni u AKI. Ovaj mini pregled rezimirao je najnovije dokaze o akumulaciji PBUT-a i mogućim strategijama intervencije za uklanjanje uremičnih toksina u fazi AKI.

NOVA BILJA ZA BOLESTI BUBREGA

1. Uvod

1.1. Ažurirani ADQI konsenzus za AKI, AKD i CKD

End-stage renal disease (ESRD) has had a high disease burden recently, which might be because the kidney itself is a vulnerable organ that easily suffers from numerous pathogenic insults, including nephrotoxic agents, hypoperfusion, metabolic disturbances, uremic toxins retention, and natural aging-related processes. Once an acute kidney injury (AKI) is encountered, the insults frequently lead to subsequent chronic kidney disease (CKD) progression despite a temporary recovery from AKI [1]. On the other hand, cumulative pieces of evidence also suggest that CKD acts as a predisposing factor for newly developed AKI [2]. To establish the consensus for AKI, acute kidney disease (AKD), and CKD, the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI)16 announces the expert meetings and makes a new statement (Figure 1) [3].AKI can be demonstrated as a continuum, while initial kidney damage can lead to later renal injury and eventually lead to CKD. For the definition of AKI, it encounters an abrupt reduction in renal function occurring over 7 days or less. For CKD, it is defined by the persistence of kidney disease for>90 dana. Između dvije kliničke situacije, postoji prijelazni status pod nazivom AKD. Opisuje akutno ili subakutno oštećenje i/ili gubitak funkcije bubrega u trajanju od 7 do 90 dana nakon izlaganja uvredama koje iniciraju AKI. Na osnovu kliničkog zapažanja, oporavak od AKI-ja u roku od 48 sati od početnog događaja obično najavljuje brzi oporavak od AKI. Za pacijente sa već postojećom CKD, događaj AKI se takođe može nadovezati na CKD, pri čemu AKD postoji na pozadini CKD. Pacijenti sa AKD-om sa već postojećom CKD pokazali su visok rizik od progresije bubrega i budućeg razvoja ESRD-a [4].

Slika 1. Definicije bolesti bubrega i vremenska linija napredovanja (Koncepti slike su modifikovani iz radne grupe 16 Inicijative za kvalitet akutne bolesti (ADQI).

1.2. AKI povećava dugoročni rizik od progresivne CKD

Razvoj AKI je povezan sa povećanim morbiditetom, dužinom boravka u bolnici, većim bolničkim troškovima, ekonomskim opterećenjem i povećanim mortalitetom [5,6]. Čak i male promjene u serumskom kreatininu (sCr) od 0.3–0.5 mg/dL su povezane sa povećanim dugoročnim mortalitetom [7]. Nedavna svijest o izgledima da bi dio pacijenata koji pate od AKI mogao napredovati do CKD ili ESRD koji zahtijevaju održavanje dijalize, sa stopom incidencije od 4,9 na 100 pacijenata/godišnje [8,9]. Prema izvještaju Sjedinjenih Država Renal Data System (USRDS) za 2015., status CKD se značajno mijenja u godini nakon hospitalizacije AKI. Među pacijentima bez početne CKD, skoro 30% je reklasifikovano kao da imaju određeni stepen CKD, uključujući 0,20% koje je proglašeno za ESRD [10]. Da li pacijent napreduje u CKD nakon oporavka od AKI (također se naziva tranzicija AKI u CKD) i precizni mehanizmi prijelaza AKI u CKD su još uvijek u fazi istraživanja. Moguće objašnjenje tranzicije AKI u CKD može biti neprilagođena popravka bilo ireverzibilne ili trajne ćelijske ozljede, koja dalje inducira glomerulosklerozu, tubulointersticijalnu fibrozu ili vaskularnu refakciju. Nakon obolevanja od AKI-a, uremične otopljene tvari kao što su mali molekul uremični toksin sCr i dušik ureje u krvi (BUN) su povećane i predložene su kao indikator za ozljedu bubrega. Međutim, postepeno je uočeno da ovi testovi nisu bili ni specifični ni osjetljivi u nekoliko kliničkih praksi [11,12]. Nadalje, nedavne studije su otkrile da je nivo uremičnih toksina vezanih za proteine ​​(PBUT) kao što su indoksil sulfat (IS) i p-krezil sulfat (PCS) u AKI povezan sa stopom mortaliteta i napredovanjem u CKD [13,14]. Stoga ćemo sistemski pregledati trenutnu literaturu pretražujući pojmove: AKI, CKD, AKI do CKD i uremični toksini vezani na proteine ​​na PubMed-u u vezi s utjecajem uremičnih toksina u tranziciji AKI-na-CKD kako bismo pružili alternativni koncept za rano uklanjanje uremičnog toksina u ranoj fazi AKI radi terapije.

2. Etiologija i patofiziološke uloge uremičkog toksina

Uremični toksini su metaboliti koji nastaju svakodnevnim unosom hrane i njihovim izlučivanjem u mokraći putem glomerularne filtracije ili aktivnog transporta kroz bubrežne proksimalne epitelne ćelije [15]. Akumulacija uremičnih toksina karakteristična je za razvoj CKD i opadanje bubrežne funkcije [16]. Evropska radna grupa za uremične toksine (EUTox) je dokumentovala da su uremični toksini klasifikovani u tri kataloga na osnovu njihovih fizičko-hemijskih karakteristika: male molekule rastvorljive u vodi (<500 Da), middle molecule (>500 Da) i uremijski toksin vezan za proteine ​​[15]. Uremični toksini male molekule topivi u vodi su hidrofilni i lako prodiru kroz glomerularnu barijeru i eliminiraju se. Kreatinin i urea su najreprezentativniji od dva uremična toksina male molekule i široko se koriste kao surogat markeri za identifikaciju bubrežne funkcije u klinici [17]. Uremični toksini srednjeg molekula, kao što su 2-Mikroglobulin, FGF23 i proinflamatorni citokini IL-1 i IL-6, evoluirali su uglavnom da budu sinonimi za peptide i proteine ​​koji se akumuliraju u uremiji [18]. PBUT, IS i PCS su dva od ozloglašenih uremičnih toksina, koji su izvedeni iz aminokiseline triptofana i tirozina, respektivno, i odvojeno se metaboliziraju u jetri [19]. Zbog svoje karakteristike vezanosti za proteine, vrlo malo se filtrira kroz glomerularnu barijeru i imaju nisku stopu klirensa kod pacijenata koji su na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi [20]. Stoga imaju ozbiljnije nuspojave kod pacijenata s oštećenjem bubrežne funkcije, a većina studija je usmjerena na istraživanje njihovih pogoršanih učinaka na CKD, kardiovaskularne bolesti i progresiju uremičke sarkopenije [13,21–23].

3. Zadržavanje PBUT-a u modelima bolesti bubrega

Postoje mnogi modeli bolesti bubrega u istraživanju uremičnih toksina, bilo u AKI, CKD ili AKI do CKD. Ovdje smo naveli najčešće korištene životinjske modele u tim studijama. Za AKI studije: bilateralna ishemija-reperfuzijska povreda, cisplatin i model povrede bubrega izazvane kontrastom; Za studije CKD: 5/6 nefrektomija, adenin dijeta i injekcija folne kiseline; Za studije AKI do CKD: UIRI, jednostrani dvostepeni IRI. Drugi modeli kao što su aristolohična kiselina i unilateralna opstrukcija uretera (UUO) bi se primjenjivali u modelu AKI ili CKD na osnovu eksperimentalnog dizajna istraživača [24]. Prema definiciji bolesti, i AKI i CKD modeli bi uzrokovali oštećenu funkciju bubrega sa povećanjem BUN i sCr. Štaviše, bubrežna funkcija UIRI modela bi se vratila na početnu vrijednost u roku od nekoliko dana u modelu AKI, dok je model CKD trajao. Treba napomenuti da UIRI model ne bi indukovao očiglednu regulaciju BUN i sCr zbog kompenzacionog efekta kontralateralnog bubrega [25]. Međutim, ozlijeđeni bubreg je izazvao intenzivnu ekspresiju gena vezanu za AKI i lcn2. Čak i nakon 2-16 sedmica nakon inzulta UIRI, ozlijeđeni bubreg je formirao neriješeni razvoj fibroze i ekspresiju gena povezanu s inflamacijom, što je dobro prepoznata karakteristika u CKD [26]. Što se tiče jednostranog dvostepenog IRI, Wei et al. razvio je novi model od AKI do CKD kroz 2 sedmice indukcije UIRI, a zatim uklonio kontralateralni intaktni bubreg. Ovaj model je prikazao progresivni razvoj tranzicije AKI u CKD, uključujući trajnu disfunkciju bubrežne funkcije nakon nefrektomije i štetne efekte na renalnu fibrozu [27]. Za razliku od CKD, rijetko postoje studije u oblasti PBUT-a u AKI. AKI inzult koji uzrokuje zadržavanje uremičnog toksina dolazi od smanjenja brzine glomerularne filtracije (GFR), što dovodi do povećanog broja uremičkih toksina malih molekula koji se ne mogu eliminirati kroz glomerularni filtrat i to mijenja metaboličke profile koji potiču stvaranje prekursora uremičnog toksina. U sljedećem odjeljku navodimo moguće razloge akumulacije PBUT-a nakon AKI-ja s mnogih aspekata, uključujući pad sekretorne funkcije, metaboličke promjene i sintezu prekursora.

3.1. Gubitak sekretorne funkcije u bubrežnim tubularnim epitelnim ćelijama nakon AKI

Akutna tubularna nekroza je česta posljedica AKI [28]. Sa gubitkom epitelnih ćelija u bubrežnim tubulima, sekretorna funkcija bubrega je dramatično smanjena nakon AKI zbog gubitka ekspresije OAT1/3 u proksimalnim tubularnim ćelijama [29]. Superfamilija OAT su važni transporteri izraženi u RTEC i imaju ulogu u reapsorpciji i eliminaciji supstrata [30]. Među njima, OAT1/3 je odgovoran za transport PBUT-a iz cirkulacije do filtracije kroz tubularni epitel i izlučivanje. Utvrđeno je da se IS akumulira u in vivo AKI modelu [29,31]. Za razliku od nivoa BUN i sCr koji se vraćaju na normalne nivoe u fazi oporavka AKI [25], nadalje, naš trenutni rad je otkrio da se akumulacija izlučenog PBUT održava bez povećanja BUN i sCr nakon 10 dana jednostrane ishemije-reperfuzije. model ozljede miševa [32]. Stoga smo mislili da bi UIRI model bio prikladan model za istraživanje uloga PBUT-a u tranziciji AKI u CKD.

3.2. AKI Alert Sastav mikrobiote crijeva koji vodi do PBUT sinteze

Mikrobiota crijeva igra ključnu ulogu u imunološkoj homeostazi domaćina i utječe na ekstraintestinalne biološke funkcije. Koncept osovine bubreg-creva nedavno je izazvao više pažnje u oblasti istraživanja AKI i CKD. Yang et al. su pokazali da ishemija reperfuzijom izazvana AKI provocira crijevnu disbiozu, povećavajući Enterobacteriaceae i Escherichia coli, a smanjujući Lactobacilli Ruminokocacceae [33]. Gryp et al. otkrivaju da je veća zastupljenost Enterobacteriaceae i Escherichia coli pronađena u fekalnoj materiji pacijenata sa CKD [34], a takođe su odgovorne za PBUTs i sintezu prekursora p-krezola i indola [35,36]. Nadalje, smanjeni nivoi laktobacila su povezani s razvojem CKD, upalom, nedostatkom kratkolančanih masnih kiselina (SCFA) i gubitkom crijevne permeabilnosti [37,38]. SCFA su metaboliti crijevne mikrobiote i služe kao izvor energije za crijevne epitelne stanice, imunološku modulaciju i jačanje integriteta crijeva [38,39]. Budući da mikrobiota crijeva i njeno mikrookruženje upravljaju proizvodnjom PBUT-a, imunološkom regulacijom i progresijom bolesti bubrega, istraživanja o upravljanju crijevnim bakterijama u AKI i CKD cvjetaju i njihova terapijska učinkovitost je vrijedna daljnjeg istraživanja [40–42].