Antitumorska efikasnost i iscrpljenost CD8 plus T ćelija koje infiltriraju tumor: molekularni uvidi, 2. dio
Jul 05, 2023
Metabolički faktori koji regulišu CD8 plus T ćelijsku infiltraciju tumora
Metabolizam je zbir biohemijskih reakcija unutar živih ćelija koje obezbeđuju potrebnu energiju za vitalne ćelijske procese. Ćelijski metabolizam omogućava T ćelijama da steknu i iskoriste energiju potrebnu za njihov opstanak, proliferaciju i funkciju. Promjena metabolizma u TME značajno utječe na preživljavanje TIL-a i antitumorske odgovore. Slično, preživljavanje i efektorska funkcija CD8 plus T ćelija koje infiltriraju tumor direktno su povezane sa metaboličkim faktorima u TME [167–169]. U aktiviranim T ćelijama, metaboličko reprogramiranje inducira glikolitički tok i proizvodnju laktata, lipida i proteina [170]. Međutim, poremećeni metabolizam glukoze je glavni problem koji negativno utiče na CD8 plus T ćelije koje infiltriraju tumor. Efektorske T ćelije zahtijevaju zdrav metabolizam glukoze; međutim, nedostatak potrebnih nutrijenata i drugih faktora narušava metabolizam glukoze u CD8 plus T ćelijama koje infiltriraju tumor.
Konkretno, metaboličko reprogramiranje može poboljšati imunološku funkciju tijela. Prvo, jača prirodni imunitet. Prirodni imunitet se odnosi na obrambene mehanizme tijela koji nas štite od mikroba i drugih patogena. Pravilnom prehranom i vježbanjem možemo ojačati svoj prirodni imunitet i učiniti naše tijelo otpornijim na viruse i bakterije.
Drugo, metaboličko reprogramiranje može poboljšati adaptivni imunitet. Adaptivni imunitet se odnosi na imunološki odgovor organizma na određeni patogen. Kada je tijelo izloženo patogenu, adaptivni imunitet razvija otpornost na taj patogen, čime se izbjegava bolest. Prilagodljivi imunitet se jača pravilnom ishranom i vježbanjem, čineći tijelo sposobnijim za odbranu i uništavanje patogena.
Osim toga, metaboličko reprogramiranje također može smanjiti upalne odgovore. Upalni odgovor je odgovor imunog sistema organizma na stres na stimulans. Kada je tijelo stimulirano infekcijom ili traumom, endogeni medijatori pokreću upalni odgovor imunoloških stanica kako bi uništili patogene i potaknuli zacjeljivanje rana. Međutim, dugotrajna kronična upala može povećati rizik od bolesti kao što su bolesti srca, dijabetes i rak. Pravilnom ishranom i tjelovježbom možemo smanjiti upalu i time smanjiti rizik od kroničnih bolesti.
Zaključno, metaboličko reprogramiranje može značajno poboljšati imunitet tijela, što dovodi do boljeg zdravlja i dobrobiti. Nadam se da svi mogu obratiti pažnju na svoj način života i izvršiti odgovarajuće metaboličko reprogramiranje u skladu sa svojim uslovima kako bi stvorili zdraviji život. Sa ove tačke gledišta, moramo poboljšati svoj imunitet. Cistanche može značajno poboljšati imunitet, jer je Cistanche bogat raznim antioksidativnim supstancama, kao što su vitamin C, vitamin C, karotenoidi itd. Ovi sastojci mogu ukloniti slobodne radikale i smanjiti oksidativni stres. Stimulišu i poboljšavaju otpornost imunog sistema.
Kliknite na zdravstvene prednosti cistanchea
Kod karcinoma bubrežnih ćelija bistrih ćelija (ccRCC), CD8 plus T ćelije koje infiltriraju tumor su u izobilju. Međutim, nedostaju im efektorske funkcije zbog poremećenog metabolizma. Dalje analize su sugerirale da CD8 plus T ćelije koje infiltriraju tumor u ccRCC nisu bile u stanju da usvoje glukozu za glikolizu. Kao rezultat toga, mitohondrije u CD8 plus T ćelijama bile su fragmentirane, hiperpolarizirane i nesposobne za stvaranje robusnih reaktivnih vrsta kisika (ROS) zbog inhibicije mitohondrijalne superoksid dismutaze 2 (SOD2) [171]. Kod humanih i mišjih melanoma, takođe je prijavljena insuficijencija glikolitičkog metabolizma i oksidativne fosforilacije (OXPHOS) u CD8 plus T ćelijama koje infiltriraju tumor [168].
Brzo proliferirajuće tumorske ćelije troše većinu nutrijenata i stoga stvaraju okruženje s nedostatkom nutrijenata za CD8 plus T ćelije koje infiltriraju tumor. U pro-TME, infiltrirajuće CD8 plus T ćelije također nemaju ili imaju disfunkcionalne aktivnosti metaboličkih enzima. Na primjer, kod melanoma, CD8 plus T ćelije koje infiltriraju tumor imale su smanjenu aktivnost enzima glikolitičkog puta, ENOLASE 1 (tj. alfa-enolaze) i fosfoenolpiruvata (PEP) [168]. ENOLASE 1 je uzvodni enzim odgovoran za proizvodnju PEP u glikolitičkom putu. Nadalje, PEP je supstrat za sintezu piruvata u glikolizi. Stoga, kada je aktivnost ENOLASE1 niska, opskrba piruvatom povećava efektornu funkciju CD8 plus T ćelija putem regulacije glikolize. Piruvat je uključen u glikolizu i OXPHOS reakcije; stoga, opskrba piruvatom povećava funkciju CD8 plus T ćelija koje infiltriraju tumor [168]. Aktivni metabolizam PEP potiče jon kalcija (Ca2 plus ) - nuklearni faktor aktiviranih T ćelija 1 (NFATc1) koji signalizira da indukuje efektornu funkciju T ćelija [172].
Molekularne studije na modelu melanoma pokazale su da PEP smanjuje aktivnost sarko/ER Ca2 plus - ATPaze kako bi promovirao Ca2 plus -NFATc1 signalizaciju u T ćelijama [172]. Terapijski, fosfoenolpiruvat karboksikinaza 1 je ciljana na povećanje fosfoenolpiruvata u T ćelijama kako bi se povećala efektorska funkcija CD8 plus T ćelija [172]. Aberantno povećanje glikolitičkog enzima za zadržavanje kapije, piruvat dehidrogenaze kinaze 1 (PDK1), je prijavljeno da ima protumornu ulogu i da negativno reguliše preživljavanje i efektorske funkcije CD8 plus T ćelija koje infiltriraju tumor [169]. Kod raka jajnika, PDK1 reguliše PD-L1 kroz aktivaciju JNK aktivnosti. Prekomjerna ekspresija PDK1 može poboljšati osovinu PD-1–PD-L1 u CD8 plus T ćelijama i oslabiti njegovu efektorsku funkciju [169]. S obzirom na ključnu ulogu metabolizma glukoze u funkciji CD8 plus T stanica koje infiltriraju tumor, predloženo je nekoliko direktnih ili indirektnih pristupa za obnavljanje normalnog metabolizma glukoze u CD8 plus T stanicama koje infiltriraju tumor. Kao primjer, za acetat, anion monokarboksilne kiseline, sugerirano je da prevlada ograničeni metabolizam glukoze u CD8 plus T ćelijama koje infiltriraju tumor [173]. Pozitivan uticaj tretmana acetatom je takođe prijavljen na metabolizam acetil-koenzima A (acetil-CoA), lipogenezu i acetilaciju proteina [173,174].
Aminokiseline imaju ključnu ulogu u diferencijaciji i funkcijama T ćelija. Na primjer, metabolizam glutamina, aminokiseline, ima regulatornu ulogu u uspješnoj adaptivnoj imunoterapiji [175]. Studija koja je koristila mišji model inokulisanog tumorom pokazala je da adaptivni transfer CD8 plus T ćelija sa oslabljenim metabolizmom glutamina potiče regresiju tumora i ukupno preživljavanje. Smanjenje metabolizma glutamina izazvalo je proliferaciju i preživljavanje CD8 plus T ćelija putem smanjenja ekspresije PD-1 na CD8 plus T ćelijama [175]. Druga aminokiselina, L-arginin, poboljšava metabolizam T ćelija, infiltraciju tumora i antitumorske imune odgovore [176,177]. U studiji u kojoj su stanice melanoma B16 koje eksprimiraju ovalbumin ortotopski implantirane u miševe C57BL/6, adaptivni prijenos OT-1 T ćelija tretiranih Largininom (specifičnih za ovalbumin antigen) značajno je inducirao antitumorske odgovore i povećao preživljavanje miševa [ 177]. Generalno, DC su uključeni u antitumorske odgovore; međutim, u studiji BALB/NeuT modela karcinoma dojke, fenotip (tj. MHC II plus /CD11b plus /CD11chigh) DC-a koji infiltriraju tumor (tj. TIDC) odlučio je o supresiji antitumorskih odgovora posredovanih CD8 plus T stanicama [176]. Zanimljivo je da metabolizam arginaze pomoću L-arginina reguliše funkciju i preživljavanje CD8 plus T ćelija posredovanu TIDC [176]. Osim glutamina i L-arginina, nekoliko drugih aminokiselina također je uključeno u regulaciju funkcija CD8 plus T stanica koje infiltriraju tumor. Stoga bi detaljna procjena ovih aminokiselina u TME mogla pomoći strategijama za efikasnu imunoterapiju raka.
Katabolizam masnih kiselina ima značajnu ulogu u funkciji efektora CD8 plus T ćelija koji infiltrira tumor i antitumorskih imunih odgovora posredovanih T ćelijama [178]. U mišjem modelu melanoma, zbog istovremenih hipoglikemijskih i hipoksičnih stanja unutar tumora, ekspresija receptora aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PPAR-) i katabolizma masnih kiselina povećana je u CD8 plus T ćelijama koje infiltriraju tumor [178]. Kako bi preživjele u hipoksičnom TME, CD8 plus T ćelije koje infiltriraju tumor se prilagođavaju da povećaju faktore transkripcije faktora koji izazivaju hipoksiju (HIF), posebno HIF-1 , ali ne i HIF-2 [179]. Nukleozid, adenozin, je komponenta DNK i RNK. Zanimljivo je da je njegovo nakupljanje uključeno u rast i napredovanje tumora i narušava efektornu funkciju CD8 plus T ćelija. Dalja analiza je pokazala da adenozin slabi stvaranje T ćelija centralne memorije putem A2A receptora posredovanog puta u perifernim T ćelijama i T ćelijama koje infiltriraju tumor [180]. Pored metaboličkih faktora o kojima smo ranije govorili, dodatni metabolički faktori regulišu preživljavanje i funkciju CD8 plus T ćelija koje infiltrira tumor. Detaljno razumijevanje svih ovih metaboličkih faktora moglo bi pomoći u obnavljanju antitumorskih funkcija CD8 plus T ćelija koje infiltriraju tumor.
Agonisti receptora sličnih cestarini u imunoterapiji raka
TLR su uključeni u regulaciju imunološke aktivacije nakon susreta s patogenima. TLR mogu djelovati kao prirodni imunomodulatori i stoga bi se njihov potencijal mogao iskoristiti u imunoterapiji raka [181]. TLR prepoznaju molekularne obrasce povezane s patogenom (PAMP), koji su eksprimirani od strane patogena, a također su povezani s endogenim molekularnim obrascima povezanim s oštećenjem (DAMP), koji se oslobađaju iz umirućih i pod stresom stanica [182]. S obzirom na imunostimulacijsku prirodu TLR-a, agonisti TLR-a su uključeni u imunoterapiju raka kako bi se pojačao imunitet domaćina protiv tumora [183]. Prijavljeno je da agonisti TLR promovišu aktivaciju imunih ćelija u TME i da priguše toleranciju i imuno inhibitornu signalizaciju [184]. Uloga nekoliko TLR-ova, uključujući TLR1/2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR8 i TLR9 ligande, dobro je utvrđena u povećanju antitumorske efikasnosti CD8 plus T ćelija [185–190]. TLR1/2 i 7 smanjuju ekspresiju PD1 na CD8 plus T ćelijama, što dovodi do povećane antitumorske efikasnosti i supresije tumora [185]. Regulatorna funkcija TLR1/2 je prijavljena u 4-1BB-posredovanoj aktivaciji CD8 plus T ćelija i antitumorskim odgovorima [191]. Agonist TLR1/2, diplodocid, poboljšao je antitumorski CD8 plus T ćelija efikasnost tokom imunoterapije raka zasnovane na anti-PD-L1-[192]. U mišjem modelu leukemije, agonist malih molekula 23 (SMU-Z1) inducirao je TLR2 kroz povezanost sa TLR1, što je promoviralo proliferaciju CD8 plus T ćelija [193]. Ovaj TLR2 agonist je također bio povezan s humanim DC fenotipom CD141 plus, potrebnim za induciranje antitumorskih efekata CD8 plus T ćelija [194]. Također je zabilježeno da agonisti TLR3 poboljšavaju funkciju efektora CD8 plus T ćelija zajedno sa imunoterapijom raka posredovanom antitijelima [186].
Nepovratna iscrpljenost T-ćelija povezana je s neuspjehom inhibitora kontrolnih tačaka. Ciljanje na osovinu CD40–TLR4 obnovilo je funkciju efektora T ćelija u pretkliničkom modelu raka [195]. Prijavljeno je da agonisti TLR4 i drugi terapeutici raka uspješno promovišu antitumorsku efikasnost CD8 plus T ćelija [187,196]. CBLB502, agonist TLR5, promovirao je antitumorske odgovore posredovane CD8 plus T stanicama u modelima graft-versus-tumor [197]. U pretkliničkim in vivo modelima metastatskih metastaza debelog crijeva i dojke, agonisti TLR5 pokazali su organ-specifičnu imuno-adjuvantnu funkciju neovisnu o tumorskim antigenima [188]. Intratumorski tretman sa agonistom TLR7 je promoviše M1 makrofage u TME i inducira funkciju efektora CD8 plus T ćelija povećanjem ekspresije IFN-a [198]. Agonist TLR7/8 (tj. MEDI9197) je promovirao lokalizirane efekte, što je dovelo do poboljšane efektorske funkcije CD8 plus T ćelija i antitumorskih efekata [199]. Bispecifični agonist TLR7/8 je prijavljen u modelima melanoma, mokraćne bešike i RCC tumora. TLR7/8 bispecifični agonist povećao je DC aktivaciju i ekspanziju u limfnim čvorovima, što je dovelo do pojačanog pražnjenja i ekspanzije citotoksičnih CD8 plus T ćelija [200]. Prijavljeno je da TLR9 reguliše akumulaciju, sazrevanje i migraciju limfnih čvorova tumorskih DC-ova napunjenih antigenom, koji na kraju proširuju citotoksične CD8 plus T ćelije, što dovodi do pojačanog ubijanja tumorskih ćelija [201]. Zajedno, ovi rezultati sugeriraju agoniste TLR-a kao potencijalne terapeutske alate za poboljšanje učinkovitosti protiv raka u imunoterapiji raka.
STING u imunoterapiji raka
Stimulator interferonskih gena (STING) je intracelularni receptor endoplazmatskog retikuluma (ER), koji je ključan za DNK posredovane imunološke reakcije [202]. To je također citosolni DNK-sensing put. DNK senzor u citosolu je ciklična GMP-AMP sintaza (cGAS), koja aktivira urođeni imuni sistem uglavnom putem ekspresije IFN-1 [203]. STING-indukovana proizvodnja IFN-1 promoviše DC aktivaciju, koja na kraju aktivira CD8 plus T ćelije protiv tumorskih antigena [204]. Diferencijalna ekspresija STING-a je prijavljena u CRC. Veća ekspresija STING-a uočena je u ranim stadijumima raka i povezana je sa većom tumorskom infiltracijom CD8 plus T ćelija. Veća ekspresija STING-a u CRC-u je takođe povezana sa povećanim ukupnim preživljavanjem pacijenata sa rakom. Nasuprot tome, niža ekspresija STING-a povezana je sa manjom infiltracijom i nižim preživljavanjem pacijenata [205]. Ciklični dinukleotidi (CDN) su STING agonisti koji mogu izazvati imuni odgovor [206]. U in vivo studiji, tumori raka debelog crijeva liječeni STING agonistom pokazali su smanjeno opterećenje tumorom i povećanu ekspresiju ICOS i IFN na CD8 plus T ćelijama [205]. STING takođe modulira efikasnost hemoterapeutskih lekova. Na primjer, u modelima TNBC sa nedostatkom BRCA, efikasnost inhibitora PARP-1 zavisila je od STING-posredovanog CD8 plus antitumorskih efekata T ćelija [207]. Kombinovana efikasnost imunoterapije zasnovane na STING-u sa blokadom VEGFR2, PD-1 i CTLA-4 pokazala je obećavajuće rezultate u terapiji raka poboljšanjem populacije i funkcije CD8 plus IFN- plus T ćelija [208].
Osim imunoterapijskih sredstava, STING agonisti i drugi hemoterapijski lijekovi pokazali su obećavajuće rezultate. Na primjer, u pretkliničkom in vivo modelu tumora, kombinovano liječenje STAT3 inhibitorom i STING agonistom promoviralo je infiltraciju CD8 plus T stanica i smanjilo Tregs i MDSC u TME, što je dovelo do antitumorskog odgovora [209]. CDN-ovi imaju neka ograničenja, uključujući prepreke za isporuku lijekova i njihovo brzo uklanjanje; stoga je prijavljena i poboljšana verzija CDN-a. Nanočestice koje aktiviraju STING (STINGNP), zajedno sa inhibitorima imunih kontrolnih tačaka, povećavaju STING signalizaciju u TME i sentinel limfnim čvorovima, što dovodi do poboljšanog imunogenog i tumorcidnog mikrookruženja [206]. Nova i obećavajuća uloga STING agonista mogla bi imati obećavajuću budućnost u poboljšanju efektorskih funkcija CD8 plus T ćelija, što dovodi do snažnog antitumorskog odgovora.
Zaključne napomene
Ukratko, imunosupresivna okruženja izazvana rakom u domaćinu i TME ključni su razlozi za neuspjeh brojnih antineoplastičnih terapija i, posljedično, rezistencije na lijekove. Trenutni pristupi liječenju karcinoma temelje se na liječenju tumorskih ćelija kako bi se izazvala ćelijska smrt. Međutim, otkriće inhibitora kontrolnih tačaka i njihova efikasnost natjerali su nas da razmotrimo imunitet na tumor za uspješan plan liječenja. Trendovi koji se pojavljuju sugeriraju da ciljanje tumora i imunološkog sistema ima obećavajuće terapijske rezultate, posebno kod hematološkog raka; međutim, još se očekuju rezultati nekoliko tekućih kliničkih ispitivanja na pacijentima sa solidnim malignitetima. Plastičnost TME izazvana hemoterapijskim agensima je ključna za antitumorske odgovore posredovane CD8 plus T ćelijama i stoga će jasno razumevanje promena izazvanih lekom u TME biti od suštinskog značaja za prevazilaženje rezistencije na lekove. Stoga će osnovno znanje o promjenama u citokinima/hemokinima, protein kinazama i metaboličkim faktorima u TME izazvanim antineoplastičnom terapijom biti od vitalnog značaja za obnavljanje antitumorskih odgovora posredovanih CD8 plus T stanicama.
Priznanja
Autori odaju priznanje Enricu Benedettiju za pružanje pristupa resursima i finansijskoj podršci odeljenja, Arnavu Rani za uređivanje rukopisa i finansiranju podrške odeljenja za hirurgiju, Nagradu za istraživače u karijeri za pitanja veterana (BX004855) i nagradu Nacionalnog instituta za rak (CA 216410) ARBR je podržan od strane NCI nagrade (CA 219764) i nagrade za zasluge za veterane (BX003296).
Autorske biografije
Sandeep Kumar
Sandeep Kumar ima široku pozadinu u imunologiji i biologiji raka, sa specifičnom obukom i stručnošću u antitumorskim odgovorima posredovanim T stanicama. Tokom svoje postdoktorske obuke na Institutu za rak Roswell Park, dr. Kumar je istraživao ulogu citokina/hemokina povezanih sa otpornošću na apoptozu u ćelijama raka. Trenutno, dr. Kumar istražuje ulogu različitih članova porodice MAPK uzvodno i nizvodno u biologiji T ćelija i implikacije ovih nalaza na imunoterapiju raka dojke i pankreasa.
Basabi Rana
Basabi Rana je doktorirala iz biohemije na Univerzitetu u Kalkuti (sada Kolkata), a postdoktorsku obuku na Medicinskom fakultetu Univerziteta u Bostonu. Opsežno je radila na razjašnjavanju signalnih mehanizama koji upravljaju WNT/-katenin signalizacijom i na efektu kombinovanih terapija TRAIL-PPAR liganda na poboljšanje rezistencije. Trenutna istraživanja u njenoj laboratoriji fokusirana su na razumijevanje signalnih mehanizama rezistencije na terapiju i osmišljavanje strategija za njihovo prevazilaženje, sa posebnim naglaskom na rezistenciju na sorafenib kod hepatocelularnog karcinoma.
Ajay Rana
Ajay Rana je završio doktorat. doktorirao biohemiju na Indijskom institutu za hemijsku biologiju i postdoktorsku obuku na Harvardskoj medicinskoj školi u oblasti ćelijske signalizacije i biologije raka. Dr. Rana je dobro poznata u oblasti signalizacije ćelija i raka dojke. Trenutni fokus njegove laboratorije je da razgraniči MAPK i druge srodne proteine u raku dojke, gušterače i jetre, s posebnim naglaskom na identifikaciji ciljanih terapija zasnovanih na mehanizmima.
Sunil K. Singh
Sunil Singh je doktorirao. Nauke o životu sa Univerziteta Jawaharlal Nehru, New Delhi, Indija. Trenutno proučava regulatornu funkciju MAPK uzvodnih regulatora kod maligniteta pankreasa i dojke.
Reference
1. Vacchelli E et al. (2016) Trial Watch – imunostimulacija citokinima u terapiji raka. Onkoimunologija 5, e1115942 [PubMed: 27057468]
2. Kronke J et al. (2014) Lenalidomid izaziva degradaciju IKZF1 i IKZF3. Onkoimunologija 3, e941742 [PubMed: 25610725]
3. Wei SC et al. (2017) Izraziti ćelijski mehanizmi leže u osnovi blokade kontrolne tačke anti-CTLA-4 i Anti-PD-1. Cell 170, 1120–1133 [PubMed: 28803728]
4. Buchbinder EI i Desai A (2016) CTLA-4 i PD{3}} putevi: sličnosti, razlike i implikacije njihove inhibicije. Am J Clin Oncol 39, 98–106 [PubMed: 26558876]
5. Seidel JA et al. (2018) Anti-PD-1 i Anti-CTLA-4 terapije kod raka: mehanizmi djelovanja, efikasnost i ograničenja. Front Oncol 8, 86 [PubMed: 29644214]
6. Jansen CS et al. (2019) Intra-tumoralna niša održava i diferencira CD8 T ćelije slične matičnim. Nature 576, 465–470 [PubMed: 31827286]
7. Sin SM et al. (2020) Izrazito imunološko okruženje tumora u primarnim i metastatskim lezijama kod pacijenata sa karcinomom želuca. Sci Rep 10, 14293 [PubMed: 32868848]
8. Trujillo JA et al. (2018) Tumori upaljeni T stanicama nasuprot ne-T stanicama: konceptualni okvir za razvoj lijekova za imunoterapiju raka i odabir kombinirane terapije. Cancer Immunol Res 6, 990–1000 [PubMed: 30181337]
9. Gajewski TF et al. (2017) Cilj imunoterapije protiv raka je zasnovan na razumijevanju mikrookruženja tumora upaljenih T ćelija u odnosu na ne-T ćelije. Adv Exp Med Biol 1036, 19–31 [PubMed: 29275462]
10. Evans RA et al. (2016) Nedostatak imunouređivanja kod mišjeg raka gušterače poništen neoantigenom. JCI Insight 1, e88328
11. Chen DS i Mellman I (2017) Elementi imuniteta protiv raka i postavljena tačka imuniteta na rak. Nature 541 (7637), 321–330 [PubMed: 28102259]
12. Lambrechts D et al. (2018) Fenotipsko oblikovanje stromalnih stanica u mikrookruženju tumora pluća. Nat Med 24, 1277–1289 [PubMed: 29988129]
13. Pearce OMT et al. (2018) Dekonstrukcija mikrookruženja metastatskog tumora otkriva uobičajeni odgovor matriksa kod ljudskih karcinoma. Cancer Discov 8, 304–319 [PubMed: 29196464]
14. Valentin LJ et al. (2012) Funkcionalni MYCN potpis predviđa ishod neuroblastoma bez obzira na MYCN amplifikaciju. Proc Natl Acad Sci USA 109 (47), 19190–19195 [PubMed: 23091029]
15. Relacija T et al. (2018) Intratumoralna isporuka mezenhimalnih stromalnih stanica koje luče interferon gama repolarizira makrofage povezane s tumorom i potiskuje proliferaciju neuroblastoma in vivo. Matične ćelije 36, 915–924 [PubMed: 29430789]
For more information:1950477648nn@gmail.com
