Translating Metabolic Reprogramming Into New Targets For Bubreg Cancer

Omran Abu Abouda i Robert H. Weiss,^b,c,∗et al

Apstraktno.U doba bioinformatike i sa došašću visokonaponskih računala u protekloj deceniji ili tako krajolik biomedicinski istraživanja je postao radikalno promijenjen. Dok bi prije neku generaciju istražitelji proučavali svoje "omiljene" proteine ili gene i iscrpno katalogizirali ulogu ovog spoja u njihovoj bolesti interesa, pojava omicsa je promijenila lice medicine tako da veći dio najsječeg (i financiranog!) medicinskog istraživanja sada ocjenjuje biologiju bolesti skoro u potpunosti. Par ovo sa shvatim dabubregrakje "metabolička bolest" zbog svojih višestrukih poremećenja u biohemijskim putevima [1, 2], a bistri karcinom ćelija bubrega (ccRCC) postaje zreo za rudarenje podataka koristeći više omičkih pristupa.

Cistancheje jedan od carevih omiljenih danaka u davna vremena. Ima reputaciju "pustinjski ginseng". Zašto je car volioCistanche? Na kraju krajeva, u haremu ima tri hiljade lepih.Cistancheima efekte oživljavanjabubrezi, uhranjevanje srzi, oživljavanje suštine, negovanje crijeva, i laksativi. Istovremeno, može se koristiti i za dijetalnu terapiju. Pri kuhanju kaše može se dodati odgovarajuća količina Cistanchea, koja je također učinkovita za trudnice sa slabim ustavom i postporođajnim nedostatkom krvi zatvor, prolaps hemoroida, i krvarenje.

Ključne reci:Bubregrak,metabolomika,cistanche ,terapeutski ciljevi, reprogramiranje

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche tubulosa sprječava bolesti bubrega, kliknite ovdje da uzmete uzorak

TIJELO

Dobro je poznato čak i iz onoga što je već napisano na stranicama ovog novog Journala da je ccRCC bolest koja nema dovoljno terapeutski opcija. Dok je u prošlosti potraga za novim hemoterapijima u raku (i mnogim drugim bolestima) bila vježba u brutalnom pristupu ispitivanja i grešaka novih otrovnih terapija, i samo sreću pacijenta i njegovog/njenog lekara, sada imamo mogućnost da predvidimo šta će verovatno raditi za bolest svakog pacijenta na osnovu genomike ili specifične mutacijske analize (kao što je to bio slučaj već nekoliko godina) i, u novije vrijeme, na metabolomici. Dok su mutacije bile na meti kod drugih karcinoma sa visokim stepenom uspjeha, to nije bio slučaj za CCRCC i neće se dalje raspravljati u ovom komentaru. S druge strane, otkriće je uglavnom koristilo omics tehnologije reprogramiranog metabolizma kao dijela i paketa ove metaboličke bolesti rezultiralo je nekoliko puteva koji ne "slijede pravila" i stoga su ili bi mogli biti, iskorištavani za nove terapijska paradigme s najvjerodavnije daleko manje toksičnosti od nespecifičnih terapija brutalnim silama. O ovim putevima će se raspravljati u nekim detaljima kasnije u ovom članku.

Naravno, pri otkrivanju i validaciji romana ili reprogramiranog metabolizma, tehnika koja će najvjerovatnije dati nove uvide je metabolomika jer se ovo polje bavi potpisima u suštini svih trenutnih i mjerenih metaboličkih procesa [3, 4]. Kao i kod svih metoda omicsa, praksa metabolomika ("neciljana" u svojoj najkorisnijoj iteraciji) želi otkriti sve metabolite male molekule prisutne u datom biološkom sistemu, ali ipak, samo relativno mali dio ovih će se zapravo naći i hemijski identificirati. Nakon biološke validacije (na primjer u kulturanim ćelijama ili, bolje, u cijelim organizmima), oni metaboliti za koje se nađe da se mijenjaju mogu se proučavati u kontekstu njihovih uzvodno i nizvodno susjeda [5]. Nakon što se to uradi koristeći u mnogim slučajevima komercijalno dostupan softver, uspostavljeni i nove reprogramiran putevi mogu se prikazati koji će dovesti, na inspekciju, do konvergencija puta ili "nodes" pogodan intervenciji. U mnogim od ovih slučajeva, na ispitivanju objavljenih lista malih molekula za koje se pokazalo da utiču na bezbroj puteva, može se naći da su ti putevi prethodno proučavani i ciljani od strane farmaceutika dizajniranih za druge bolesti i, u mnogim slučajevima, su dugo odbačeni [6]. Iz tih razloga, može se reći da metabolomika dovodi do uvida u reprogramiranje koji rezultiraju novim terapijinim ciljevima.

Dok je uspostavljanje reprogramiranih puteva u RCC-u pomoću metabolomije vrlo moćna metoda sa visokim kliničkim prinosom, to je tehnika sa više od svog udjela zamki u glavnom zbog činjenice da je, sa svojom komercijalnom dostupnošću, vrlo dostupna. Jer svaki istražitelj u posjedu uzoraka tkiva i/ili biofluida (i dovoljno sredstava!) može, U teoriji, izvršite ispitivanje metabolomike golih kostiju i time generišite hipoteze, važno je pre nego što se istražitelju raširi rad da biološki potvrdi sve nalaze koristeći in vitro ili in vivo sisteme da se kasnije ne bi saznalo da su nalazi samo artefaktualni ili od malo do nikakvog biološkog značaja. Tako, proliferaciju publikacija metabolomika koje se odnose na pokazivanje romanskih puteva i biomarkera treba ocijeniti vrlo kritičnim okom i otvorenim umom.

U svjetlu nedavne realizacije da je RCC u stvari metabolička bolest, kao što je već bilo raspravljano, bilo je nekoliko dobro dizajniranih studija omicsa koristeći RCC tkivo i biofluide koji pokazuju nove i reprogramirane metaboličke puteve (fig. 1). Sumiramo naj relevantnije studije koje vode do mogućih novih terapija u sljedećim paragrafima.

Glikoliza

Bistra ćelija RCC (ccRCC) je sada dobro uspostavljena da koristi Warburg metabolizam. Studije koje su sprovedene na ccRCC ćelijama i tkivima od miša i pacijenata koji koriste metabolomiku [7, 8], proteomiku [8–10], i transkriptomiku [11] pokazale su snažan potpis povećane glikolize u CCRCC. Nivoi enzima koji su uključeni u glikolizu kao što su heksokinaza-1 (HK-1), piruvat kinaza (PK-2) i laktat dehidrogenaza A (LDH–A) su značajno povećani u ćelijama i tkivima CCRCC [9]. Dok hemijski modificirani analog glukoze 2- deoksi-D-glukoza (2-DG) djeluje kao supstrat za inhibaciju heksokinaze [12], vjeruje se da 3-bromopyruvate (3-BrPa) ometa

direktno sa enzimsko djelovanje HK i vežu se za heksokinaze 2 [13]. U CCRCC, HIF igra veliku ulogu u aktiviranju LDH-A, koji je kritičan enzim u glikolizi. Nedavne studije koje ciljaju HIF koristeći PT2385 rezultirale su inhibicijom rasta tumora u nekoliko različitih RCC ćelija linija [7] i sada se testira u kliničkim ispitivanjima [14].

Oksidacija masne kiseline i sinteza lipida

Metabolomske studije u ccRCC-u otkrile su povećanu iskorišćenost masne kiseline [15]. Zaista, inhibitori oksidacije masne kiseline kao što je PPAR antagonist testirani su u modelima CCRCC i pronađeno je da inhibira rast tumora [16, 17]. Pored toga, pronađena je i sintaza masnih kiselina (FASN) koja je uključena u izgradnju dugolančanih masnih kiselina i holesterola u ccRCC i povezana sa agresivnošću tumora i lošom prognozom u ovoj bolesti [18]. Inhibicija FASN-a od strane cerulina ili njegovog derivata C75 je inducirala brzo povećanje malonil-CoA sa označenim smanjenjem lipogeneze u više modela raka, uključujući RCC ćelije [19, 20].

Triptofan

Triptofan je esencijalna aminokiselina i katabolizira se putem kinurenina putem aktivnosti indoleamina 2,3-dioksigenaze (IDO) [21]. Jedan od najprijavljenijih efekata metabolizma triptofana je imunosupresija kao rezultat depletije triptofana [22] uz povećanje imunosupresivnih metabolita u putu kinurenina [23]. U ccRCC-u, nivo triptofana je smanjen, što ukazuje na upregulaciju ovog puta koji dovodi do imunosupresije [10]. Inhibicija IDO sprečava predočeni imunosupresivni

efekt i omogućava aktivaciju T-ćelija u modelu murine RCC [24]. Selektivni IDO inhibitor epacadostat je testiran u ccRCC i pronađeno je da se poboljša litička sposobnost tumor-antigen-specifične T ćelije u pretklinijskim modelima [25].

Glutamin

Nekoliko nezavisnih studija pokazalo je da je u ccRCC povećana upotreba glutamina u poređenju sa normalnim tkivima bubrega [10, 11, 26]. Ciljanje enzima uključenih u metabolizam glutamina, kao što je glutaminaza (GLS) se testira. U kliničkom ispitivanju, mali molekulski inhibitor glutaminaze, CB-839, bilo sam ili u kombinaciji sa everolimusom mTOR inhibitora, pokazao je povoljne rezultate u bolesnika sa ccRCC [27]. Nadalje, glutamin u ccRCC hrani glutaion/oksidirani put glutaiona (GSH/GSSG), važan put za neutralizaciju ROS-a u ćelijama [10, 11]. Inhibitori NADPH sinteze kao što je KPT-9274 su pokazali umanjeno opterećenje tumora u RCC modelu miša [28].

Arginin

Argininosuccinate synthase-1 (ASS1) je enzim koji ograničava stopu za konvertovanje citrulina u arginin za detoksikaciju amonijaka kroz ciklus ureje u bubregu [29]. U ccRCC, ASS1 nije izražen ili je umanjen u tumorima [30]. Ovaj nalaz je potvrđen u svim ocjenama CCRCC u proteomskom ispitivanju [9]. U skladu sa ovim modelom, deprivacija arginina je inhibirao rast tumora u RENCA modelu miša RCC [30]. Pegilirani oblik arginin deaminaze (ADI-PEG20) se može koristiti za deaminaciju arginina do citrulina [30, 31].

U sažemu, inteligentna upotreba moćne tehnike metabolomika za otkrivanje i validaciju reprogramiranih metaboličkih puteva u RCC je do sada rezultirala spletom novih terapoloških ciljeva za bolest u kojoj im ozbiljno nedostaje. S obzirom da su takvi izmijenjeni biohemijski putevi u većini slučajeva ograničeni na tumor i nisu bitni za okolno normalno tkivo povećava se šansa da smetnje u tim putevima od strane predloženih terapijskih ciljeva neće rezultirati ozbiljnim nuspojavama. Dakle, faza je sada postavljena za klinička ispitivanja ovih novih spoja bilo samih ili u kombinaciji sa utvrđenim terapijama. Iako se u mnogim slučajevima nije poznata funkcija reprogramacije u normalnim tkivima, potencijalni dobitak na polju ovog pristupa ima potencijal da bude revolucionaran i da otvori nove terapitske paradigme.

a Division of Nephrology, University of California Davis, Davis, CA, USA

b Comprehensive Cancer Center, University of California Davis, Sacramento, CA, USA

c Medicinska služba, VA Northern California Health Care System, Sacramento, CA, USA

REFERENCE

[1] Hu SL, Chang A, Perazella MA, Okusa MD, Jaimes EA, Weiss RH. Tumor nefrologa: Osnovna biologija i upravljanje karcinomom bubrega ćelija. J Am Soc Nephrol 2016;27(8):2227-37.

[2] Wettersten HI, Aboud OA, Lara Jr PN, Weiss RH. Metabolički reprogramiranje u karcinomu bistrih ćelija bubrega. Nature Reviews Nephrology 2017;13(7):410-419.

[3] Weiss RH, Kim K. Metabolomika u proučavanju bolesti bubrega. Nat Rev Nephrology 2011;8:22-33.

[4] Fan TW, Lane AN, Higashi RM. Obećanje metabolomika u molekularnoj terapiji raka. Curr Opin Mol Ther 2004;6:584-92.

[5] Hwang VJ, Weiss RH. Metabolomic profiling for early cancer detection: current status and future prospects. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology 2016:1-3.

[6] Held MA, Langdon CG, Platt JT, Graham-Steed T, Liu Z, Chakraborty A, et al. Genotip-selektivne kombinacije terapija za melanom identificiran od strane high-throughput droge screening. Cancer Discov 2013;3:52-67.

[7] Chen W, Hill H, Christie A, Kim MS, Holloman E, Pavia- Jimenez A, et al. Ciljanje karcinoma bubrega sa antagonistom HIF-2. Nature 2016;539:112-7.

[8] Perroud B, Lee J, Valkova N, Dhirapong A, Lin PY, Fiehn O, et al. Patway analiza raka bubrega koristeći proteomiku i metabolički profiliranje. Mol Cancer 2006;5:64.

[9] Perroud B, Ishimaru T, Borowsky AD, Weiss RH. Od razreda zavisna proteomika karakterizacija raka bubrega. Mol Cell Proteomics 2008;8:971-85.

[10] Wettersten HI, Hakimi AA, Morin D, Bianchi C, John- stone ME, Donohoe DR, et al. Metabolički reprogramiranje u karcinomu bubrega koje otkrivaju kombinirana proteomika i metabolomska analiza. Cancer Res 2015;75:2541-52.

[11] Hakimi AA, Reznik E, Lee CH, Creighton CJ, Bran- non-AR, Luna A, et al. Integrisani metabolički atlas karcinoma bistrih ćelija bubrega. Cancer Cell 2016;29: 104-16.

[12] Raez LE, Papadopoulos K, Ricart AD, Chiorean EG, Dipaola RS, Stein MN, et al. Faza I ispitivanje eskalacije doze 2-deoksi-D-glukoze samo ili u kombinaciji sa docetakselom u bolesnika sa naprednim čvrstim tumorima. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2013;71:523-30.

[13] Chen Z, Zhang H, Lu W, Huang P. Uloga mitohondria-associated hexokinase II u smrti stanica raka izazvana 3-bromopyruvate. Biochimica et Biophysica Acta 2009;1787:553-60.

[14] Medicine UNLo. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT 02293980 2017.

[15] Ganti S, Taylor SL, Abu AO, Yang J, Evans C, Osier MV, et al. Biomarkeri tumora bubrega otkriveni istovremenom analizom metabolomika više matrica. Cancer Res 2012;72:3471-9.

[16] Abu Aboud O, Wettersten HI, Weiss RH. Inhibicija PPAR-alfa inducira hapšenje ćelijskog ciklusa i apoptozu i sinergije sa inhibicijom glikolize u ćelijama raka bubrega. PLoS One 2013;8:e71115.

[17] Abu AO, Donohoe D, Bultman S, Fitch M, Reiff T, Hellerstein M, et al. INHIBICIJA PPARalpha modulira više reprogramiranih metaboličkih puteva u raku bubrega i umanjuje rast tumora. Am J Physiol Cell Physiol 2015;308:C890-C8.

[18] Horiguchi A, Asano T, Asano T, Ito K, Sumitomo M, Hayakawa M. Debela kiselina synthase overexpression je pokazatelj agresivnosti tumora i loše prognoze u karcinomu bubrega stanica. J Urol 2008;180:1137-40.

[19] Pizer ES, Thupari J, Han WF, Pinn ML, Chrest FJ, Frey- wot GL, et al. Malonyl-coenzyme-A je potencijalni posrednik cistotoksičnosti izazvane inhibicijom masnokiselinske sintaze u ljudskim ćelijama raka dojke i ksenografima. Cancer Research 2000;60:213-8.

[20] Horiguchi A, Asano T, Asano T, Ito K, Sumitomo M, Hayakawa M. Farmakološki inhibitor sintaze masnih kiselina potiskuje rast i invazivnost ćelija raka bubrega. The Journal of urology 2008;180:729-36.