Obučeni imunitet kod aterosklerotskih kardiovaskularnih bolesti

SAŽETAK:

Aterosklerozu karakterizira neprestana upala arterijskog zida u kojoj monociti i makrofagi igraju ključnu ulogu. Tokom proteklih nekoliko godina objavljeno je da ćelije urođenog imunog sistema mogu razviti dugotrajni proinflamatorni fenotip nakon kratke stimulacije ne samo mikrobnim proizvodima već i endogenim aterogenim stimulansima.

Ova uporna hiperaktivacija urođenog imunološkog sistema naziva se obučenim imunitetom i može doprinijeti patofiziologiji ateroskleroze. Obučeni imunitet je posredovan epigenetskim i metaboličkim reprogramiranjem i javlja se kako u zrelim urođenim imunološkim stanicama, tako iu njihovim progenitorima koštane srži. Pored monocita, druge urođene imune i neimune ćelije uključene u različite faze ateroskleroze mogu razviti uporedive karakteristike pamćenja. Ovaj mehanizam pruža uzbudljive nove farmakološke ciljeve koji se mogu koristiti za prevenciju ili liječenje kardiovaskularnih bolesti.

Urođeni imuni sistem uključuje niz ćelija i povezanih mehanizama koji se mogu braniti od stranih infekcija na nespecifičan način. Ćelije urođenog imunološkog sistema prepoznaju i djeluju na patogene nespecifično. Za razliku od stečenog imunog sistema, urođeni imuni sistem ne pruža dugotrajan zaštitni imunitet, ali je prisutan kod svih životinja i biljaka kao brza odbrana od infekcije.

Osim urođenog imunološkog sistema ljudskog tijela, svoj imunitet trebamo poboljšati i svakodnevnim životom, poput zdrave prehrane i vježbanja. Istovremeno, Cistanche takođe može poboljšati imunitet. Cistanche je jedna od glavnih komponenti Cistanchea, koja ima antioksidativno i protuupalno djelovanje, može smanjiti stvaranje slobodnih radikala, ukloniti slobodne radikale i zaštititi stanice od oštećenja iz vanjskog okruženja. U isto vrijeme, cistanche također može promovirati proliferaciju i aktivnost imunoloških stanica i poboljšati ljudski imunitet.

Click cistanche deserticola dodatak proizvodu

GRAFIČKI SAŽETAK:

Za ovaj članak je dostupan grafički sažetak.

Ključne riječi:

ateroskleroza ◼ kardiovaskularne bolesti ◼ upale ◼ urođeni imunitet ◼ monocit.

Ateroskleroza je glavni uzrok kardiovaskularnih bolesti (KVB). U procesu ateroskleroze, monociti igraju važnu ulogu u formiranju, (de)stabilizaciji i rupturi aterosklerotskog plaka.1 Uprkos onome što je istorijski opisano, ćelije urođenog imunog sistema mogu razviti fenotip koji podseća na imunološku memoriju koja se naziva obučenom imunitet.

Ovo je karakterizirano dugotrajnim proinflamatornim fenotipom sa jačim odgovorom citokina na naknadnu stimulaciju.2 Ova uporna prekomjerna aktivacija urođenog imunog sistema mogla bi doprinijeti neprekidnoj upali vaskularnog zida koja je karakteristična za aterosklerozu.1

U ovom pregledu ćemo raspravljati o različitim pokretačima i mehanizmima treniranog imuniteta u kontekstu ateroskleroze in vitro i in vivo i kako funkcionalne promjene treniranih stanica (imunih i neimunih) mogu utjecati na patofiziologiju ateroskleroze.

KRATAK UVOD U UROĐENO IMUNO PAMĆENJE

Tokom protekle decenije, dokazi su pokazali da urođene imunološke ćelije, kao što su monociti, makrofagi i prirodne ćelije ubice (NK) mogu razviti karakteristike imunološkog pamćenja nakon kratkog izlaganja mikroorganizmima. Ovu urođenu imunološku memoriju, koja se naziva obučeni imunitet, karakteriše pojačan odgovor citokina na sekundarni izazov kroz funkcionalno reprogramiranje ćelija.2 Kratka izloženost monocita patogenima, kao što su Bacille Calmette-Guérin, Candida albicans ili komponenta njegovog ćelijskog zida -glukan može promijeniti staničnu funkciju epigenetskim i metaboličkim reprogramiranjem, izazivajući na taj način povećanu proizvodnju proinflamatornih citokina i hemokina kao odgovor na sekundarni inzult, koji može biti drugačiji od početnog inzulta.3–5 Klasični in vitro obučeni model imuniteta sastoji se od izlaganje izolovanih ljudskih monocita tokom 24 sata različitim stimulansima koji bi mogli izazvati trening, nakon čega slijedi 6-dnevna faza ispiranja i odmora gdje se monociti diferenciraju u makrofage. Makrofagi izvedeni iz monocita se zatim restimuliraju još 24 sata agonistima TLR-a (Toll-like receptor), uglavnom lipopolisaharidima.6 Za potpuni pregled treniranog imuniteta, njegovih mehanizama i njegovih efekata, pozivamo se na budući pregledni članak Tercan-a et al u ovoj seriji.

Iz evolucijske perspektive, obučeni imunitet funkcionira kao zaštitni odgovor domaćina protiv ponavljajućih infekcija, ali može dovesti i do stanja neprilagođenosti.7 Ovaj štetan učinak može biti prisutan u situacijama kada imunološke stanice doprinose patofiziologiji kroničnih upalnih poremećaja kao što su kao ateroskleroza. Prvo, obučeni imunitet mogao bi biti jedan od mehanizama koji doprinose poznatoj epidemiološkoj povezanosti između infektivnog opterećenja i aterosklerotske KVB.8 Drugo, osim mikrobnih produkata, obučeni imunitet može biti induciran i endogenim aterogenim stimulansima, što je istaknuto u nastavku.

ENDOGENI ATEROGENI PODRAŽAJI KOJI MOGU DA IZAZVAJU TRENIRANI IMUNITET IN VITRO I IN VIVO

Nemikrobni endogeni stimulansi koji mogu izazvati trenirani imunitet uključuju lipoproteine ​​i hormone nadbubrežne žlijezde među ostalim faktorima, za koje se zna da doprinose razvoju aterosklerotične KVB (ASCVD). U ovom dijelu ćemo raspravljati o nekim aterogenim endogenim stimulansima koji pokreću trenirani imunitet u monocitima i makrofagima in vitro i njihovim povezanim kliničkim in vivo scenarijima.

Lipoproteini

Lipoproteini su biohemijski konstrukti koji omogućavaju transport hidrofobnih lipida u krv i od značaja su za razvoj CVD.9 oxLDL (oksidirani lipoprotein niske gustine) je modificirani lipoprotein i jedan je od ključnih aterogenih molekula unutar plakova koji aktivira imunološki sistem. ćelije, vezivanjem za receptore vezane za membranu i pokretanjem formiranja pjenastih ćelija nakon preuzimanja od strane makrofaga.10 Makrofagi izvedeni iz monocita nakratko izloženi niskoj koncentraciji oxLDL in vitro i restimulirani relevantnim TLR agonistima 6 dana kasnije, kao što su Pam3CSK4 i lipopolisacchari TLR 2 i 4, respektivno, proizvode više aterogenih citokina i hemokina, kao što su TNF (faktor tumorske nekroze), IL (interleukin) 6, MCP1 (monocitni hemoatraktantni protein 1) i više matriksnih metaloproteinaza od neobučenih kontrola.

Nadalje, formiranje pjenastih ćelija je pojačano 6 dana nakon početnog izlaganja oxLDL-u, zbog prekomjerne ekspresije SR-A (receptora za čišćenje-A) i CD36 i smanjene regulacije transportera efluksa holesterola ABCA1 (ATP-vezujući kasetni transporter A1) i ABCG1 ( ATP-vezujući kasetni transporter G1).11 Mehanički, trening izazvan oxLDL zavisi od aktivacije TLR2 i 4,11 i od interleukina-1 signalizacije, budući da je spriječen istovremenom inkubacijom sa antagonistom IL-1 receptora .12

Slično treningu izazvanom Bacille Calmette-Guérin i -glukanom, ovi makrofagi obučeni s LDL-om pokazuju duboku metaboličku i epigenetsku promjenu.

Glikoliza i oksidativna fosforilacija su pojačano regulirane u stanicama induciranim oxLDL, a to ovisi o signalnom putu mTOR/HIF1 (cilja rapamicina/faktora koji izaziva hipoksiju 1- sisara).13 Farmakološka inhibicija mTOR signalnog puta uključeni molekuli, kao i inhibicija glikolize sa 2-deoksiglukozom, spriječili su povećanje glikolize i proinflamatorni fenotip u makrofagima.14

Daljnji dokaz suštinske uloge glikolize u treningu izazvanom volovom LDL proizlazi iz zapažanja da su u velikoj skupini zdravih subjekata genetske varijacije u ključnim glikolitičkim enzimima povezane s indukcijom proizvodnje citokina nakon ex vivo protokola treninga izolovanih monociti.13 oxLDL-obučene makrofage takođe karakteriše epigenetsko reprogramiranje: dolazi do obogaćivanja aktivirajuće histonske modifikacije H3K4me3 (trimetilacija lizina 4 na histonu 3), na promotorima gena koji kodiraju za proinflamatorne i proaterogene i proaterogene citokene66. TNF , SR-A i CD36.11 Farmakološko blokiranje histonskih metiltransferaza u potpunosti je spriječilo treniranje od strane volovskog LDL-a, što ukazuje da su epigenetske promjene u osnovi treniranog imuniteta pomoću oxLDL.11

Pacijenti sa porodičnom hiperholesterolemijom koji imaju jako povišene nivoe LDLc (holesterola lipoproteina niske gustine) imaju povećan rizik od razvoja ASCVD. Njihovi monociti imaju treniran fenotip u smislu povećane proizvodnje citokina, povišenih markera aktivacije monocita i regulacije imunološke aktivacije, metaboličkih i upalnih puteva u poređenju sa zdravim kontrolama.15 Ovo je povezano sa obogaćivanjem H3K4me3 i nižim prisustvom H3K9me3 region promotera TNF-a. 15

Za razliku od prethodnih studija, gdje je obučeni imunitet uspješno spriječen in vitro korištenjem statina,16 ustanovljeno je da liječenje statinima u trajanju od tri mjeseca ne vraća obučeni imunitet in vivo kod pacijenata sa porodičnom hiperholesterolemijom.15 Ex vivo analiza monocita pacijenata sa porodičnom hiperholesterolemijom pokazalo je da, uprkos snižavanju nivoa holesterola nakon 3 meseca lečenja statinima, proinflamatorni fenotip u monocitima opstaje, što sugeriše da statini mogu sprečiti trening, ali ga ne i vratiti.15

Još jedan lipoprotein koji može izazvati trenirani imunitet je Lp(a) (lipoprotein[a]), glavni cirkulirajući nosač oksidiranih fosfolipida, koji igra važnu ulogu u aterogenezi.17 Monociti zdravih donora inkubirani su in vitro 24 sata s Lp(a). ) izolovani od pacijenata sa povišenim nivoima Lp(a) pokazuju povećanu proizvodnju proinflamatornih citokina nakon izazivanja TLR liganda 6 dana kasnije u poređenju sa neobučenim kontrolama. Ovaj trening makrofaga izveden iz monocita bio je oslabljen antioksidiranim fosfolipidnim antitelima, što ukazuje da je ovaj proces posredovan oksidisanim fosfolipidima.18 Monociti izolovani od pacijenata sa povišenim nivoima Lp(a) pokazali su povećan kapacitet trans-endotelne migracije.

In vivo, pacijenti sa povišenim nivoom Lp(a) u cirkulaciji imali su povećano vezivanje leukocita za arterijski zid i povećanu arterijsku upalu. Nakon ex vivo stimulacije sa Pam3Cys i lipopolisaharidima, monociti su pokazali povećanu sposobnost proizvodnje proinflamatornih citokina, kao što su IL6 i TNF. 18 U nedavnoj studiji, ustanovljeno je da snažno snižavanje nivoa Lp(a) može preokrenuti proinflamatornu aktivaciju monocita kod pacijenata sa KVB, pokazujući da je barem dio ovog proupalnog efekta reverzibilan.19

Nedavna studija na miševima istraživala je urođenu imunološku memoriju izazvanu hiperholesterolemijom izlaganjem miševa sklone aterosklerozi Ldlr−/− miševa zapadnog tipa. Pokazalo se da je 4-nedeljni period dijeta zapadnog tipa izazvan dugotrajnim proinflamatornim reprogramiranjem cirkulišućih urođenih imunih ćelija i njihovih mijeloidnih progenitornih ćelija u koštanoj srži koje je opstalo nakon prelaska na normalnu ishranu za drugu hranu. 4 sedmice.

Ove obučene hematopoetske matične i progenitorske ćelije karakteriše povećana proliferacija i sklonost ka mijelopoezi i naknadni pojačani inflamatorni odgovor na sledeće izazove.12 Zanimljivo, u ovom modelu se činilo da trenirani imunitet takođe zavisi od upalnih puteva i IL1. Aktivacija NLRP3 (NLR familija pirinskih domena koja sadrži 3).12 Nalaz da se trenirani imunitet javlja na nivou mijeloidnih progenitora objašnjava zapažanje kod ljudi in vivo da trenirani imunitet (u ovom slučaju vakcinacijom Bacille Calmette-Guérin) traje najmanje nekoliko mjeseci uprkos kratkom poluživotu cirkulirajućih monocita.3,20 Da biste pročitali više o obučenom imunitetu u koštanoj srži, čitalac se upućuje na budući članak Chavakisa et al u ovoj seriji.

Hormoni nadbubrežne žlijezde

Akutni stres, na primjer, u okruženju infarkta miokarda, ili kronični psihosocijalni stres povezan je s povećanim rizikom od ASCVD, a kod životinjskih modela s privremenim ubrzanjem ateroskleroze.21 Poznato je da akutni infarkt miokarda ubrzava aterosklerozu i povećava budući rizik od ASCVD aktivacijom simpatičkog nervnog sistema i naknadnim oslobađanjem inflamatornih imunih ćelija iz koštane srži.22

Da bi se razumjela veza između kateholamina, upale i KVB, nedavno je predloženo da kateholamini induciraju trenirani imunitet.23 Zaista, makrofagi izvedeni iz monocita izloženi relevantnoj koncentraciji epinefrina/noradrenalina pokazali su povećane nivoe TNF-a i IL6 nakon restimulacije lipopola6 dana kasnije. Slično oxLDL-u, ovaj istrenirani fenotip imuniteta bio je povezan s povećanim glikolitičkim kapacitetom i oksidativnom fosforilacijom. Farmakološke studije inhibicije su pokazale da su -adrenergički receptori 1 i 2 i cAMP-protein kinaza A put neophodni za trening izazvan kateholaminom.23

Ovaj proinflamatorni monocitni fenotip je također primijećen kod pacijenata sa feohromocitomom, rijetkim neuroendokrinim tumorom u nadbubrežnim žlijezdama koji uzrokuje prekomjernu proizvodnju kateholamina, koji su svakodnevno izloženi prolaznim napadima oslobađanja kateholamina.24 Ovi pacijenti su pokazali znakove sistemske inflamacije i višestruke inflamacije odgovor citokina u stimulisanim monocitima. Zanimljivo je da se povećana proizvodnja TNF-a nije značajno smanjila mjesec dana nakon hirurškog uklanjanja tumora. Epigenetska analiza je pokazala da je H3K4me3 obogaćen promotorskim regijama proinflamatornih gena, iako to nije postiglo značaj zbog malog broja pacijenata.23

Aldosteron je još jedan hormon nadbubrežne žlijezde koji je povezan s KVB. Povišena autonomna nadbubrežna proizvodnja aldosterona, koja se također naziva primarni hiperaldosteronizam, čest je uzrok hipertenzije, koji je povezan s većim rizikom od ASCVD.25 Da bi se istražilo da li je urođena imunološka aktivacija uključena u posredovanje ovog većeg rizika, ljudski monociti su nakratko izloženi aldosterona koristeći klasično obučeni model imuniteta. Zaista, njihova proizvodnja proinflamatornih citokina nakon lipopolisaharida i restimulacije Pam3Cys makrofaga izvedenih iz monocita 6 dana kasnije je povećana, što je regulirano preko MR (mineralokortikoidnog receptora).

Mehanički, aldosteron nije inducirao nikakve promjene u glikolizi i oksidativnoj fosforilaciji kao što je vidljivo u treningu oxLDL, ali je utjecao na unutarćelijski metabolizam indukujući sintezu masnih kiselina.26 Nadalje, aldosteronom inducirani trening bio je povezan s obogaćivanjem H3K4me3 na promotorima. proinflamatorni citokini, kao što su TNF i IL6, što ukazuje da aldosteron izaziva trening makrofaga izvedenih iz monocita in vitro. Međutim, kod pacijenata sa primarnim hiperaldosteronizmom, cirkulišući monociti nisu bili okarakterisani pojačanim kapacitetom proizvodnje citokina.

Tek nakon ex vivo diferencijacije u makrofage u autolognom serumu, makrofagi pacijenata s primarnim hiperaldosteronizmom pokazali su veću ekspresiju TNF-a.27 Važno je da pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom imaju upalu arterijskog zida, što je procijenjeno unosom radioaktivno označene fluorodeoksiglukoze. Ovi nalazi sugeriraju. da se aldosteron razlikuje od dobro uspostavljenih istreniranih mehanizama imuniteta izazvanih drugim stimulansima i da bi se trebalo uraditi dalja istraživanja kako bi se istražili mehanizmi koji su u osnovi upale vaskularnog zida i povećanog rizika od KVB kod ovih pacijenata.

Obučeni imunitet kod pacijenata sa ustanovljenom KVB

Pored pacijenata sa faktorima rizika za aterosklerozu, uvežbane karakteristike imuniteta su takođe prijavljene kod pacijenata sa utvrđenim ASCVD. Svježe izolirani monociti pacijenata sa simptomatskom koronarnom bolešću pokazali su povećani kapacitet proizvodnje citokina u poređenju sa zdravim kontrolama koji je opstao nakon ex vivo diferencijacije na makrofage 5 dana. Ovo aktivno stanje upale dovodi do stvaranja reaktivnih vrsta kisika u mitohondrijama reguliranih glikolitičkim enzimom PKM2 (piruvat kinaza M2) povećavajući proizvodnju IL6 i IL1 preko STAT3 (pretvornik signala i aktivator transkripcije 3).28

U nezavisnoj studiji, povećani kapacitet proizvodnje citokina cirkulirajućih monocita bio je povezan s metaboličkim i epigenetskim karakteristikama treniranog imuniteta: povećanjem regulacije ključnih glikolitičkih enzima i epigenetskim rewiringom u histonskim oznakama ključnih proinflamatornih gena povezanih s aterosklerozom.29

Nedavno se pokazalo da se ovaj inflamatorni fenotip preokrenuo intervencijom u načinu života u maloj studiji dokazanih principa kod pacijenata s rizikom od KVB. U grupi pacijenata sa gojaznošću sa ili bez hipertenzije, intervencija za smanjenje sedentarnog ponašanja tokom 16 nedelja pokazala je povoljne rezultate. Ova intervencija je rezultirala značajnim smanjenjem kapaciteta proizvodnje citokina izolovanih monocita nakon ex vivo TLR stimulacije. Ovo je došlo zajedno sa smanjenom glikolizom i stopom oksidativne fosforilacije što sugerira da je uključen treniran imunitet. Ova studija, međutim, nije istraživala epigenetski nivo; stoga, ostaje da se utvrdi da li način života zaista cilja na trenirani imunitet.30 Sve u svemu, smanjenje sedentarnog ponašanja moglo bi predstavljati važan pristup prevenciji ili smanjenju upale kod ateroskleroze.

Osim toga, nedavna studija sugerira da obučeni imunitet također može doprinijeti bolesti malih krvnih žila mozga. Ovo je najvažniji vaskularni uzrok kognitivnog pada i demencije, koju karakterizira arterioloskleroza i dijeli važne faktore rizika sa aterosklerozom. U kohorti pacijenata sa bolešću malih krvnih žila mozga, proizvodnja citokina nakon ex vivo stimulacije izolovanih monocita bila je povezana sa stopom progresije bolesti na magnetskoj rezonanciji.31 Dalja analiza mogućih osnovnih epigenetskih promjena je opravdana.

TRENIRANI IMUNITET IZNAD MONOCITA

Nedavni dokazi pokazuju da se obučeni imunitet javlja ne samo u monocitima, već iu drugim urođenim imunim i neimunim ćelijama koje igraju ključnu ulogu u aterosklerozi, uključujući NK, endotelne ćelije i vaskularne glatke mišićne ćelije (SMC).

NK ćelije su urođene imunološke granularne ćelije koje domaćinu pružaju antitumoralnu i antivirusnu zaštitu.32 Postoji obilna dokumentacija o prisustvu NK ćelija u aterosklerotskom plaku. Hemokini, kao što su MCP1 i fraktalkin (CX3CL1 [hemokin (CX3-C motiv) ligand 1]), mogu regrutirati NK ćelije na arterijski zid i uzastopna aktivacija dovodi do proizvodnje proaterogenih citokina kao što je IFN (interferon).

Zanimljivo je da je infiltracija NK ćelijama veća u simptomatskim karotidnim plakovima nego u asimptomatskim plakovima.33 U arterijskom zidu u prisustvu volovskog LDL, NK ćelije stupaju u interakciju sa dendritskim ćelijama što dovodi do pojačane aktivacije NK ćelija i sazrevanja dendritskih ćelija, a zatim promicanje inflamatornog potencijala obje stanične populacije i pogoršanje aterosklerotskih lezija.34 Zanimljivo, slično kao i druge urođene imune ćelije, NK ćelije imaju potencijal da razviju imunološku memoriju. Vakcinacija zdravih dobrovoljaca Bacille Calmette-Guérin povećala je proizvodnju proinflamatornih citokina u NK ćelijama nakon nepovezane mikrobne restimulacije putem epigenetskog reprogramiranja 3 mjeseca nakon vakcinacije.35

Slično, infekcija citomegalovirusom daje pamćenje NK stanica, neovisno o imunološkom pamćenju T i B stanica.36,37 S obzirom da oxLDL ima ulogu u aktivaciji NK stanica i upali, primamljivo je spekulirati o učinku treniranog imuniteta na NK. ćelije i njihova uloga u aterogenezi. Moguće je da (ne)infektivni ili endogeni stimulansi također mogu izazvati obučeni imunitet u NK stanicama što doprinosi upali plaka, ali je dodatno istraživanje opravdano.

Takođe se pokazalo da neimune ćelije pokazuju fenotipove memorije,38 i vjerovatno bi ovaj mehanizam mogao doprinijeti aterogenezi. endotelne ćelije i vSMC, koji doprinose stvaranju plaka, priznato je da imaju imunološke karakteristike sa svojom sposobnošću da luče citokine, prepoznaju molekularne obrasce i predstavljaju antigene.

U kulturama endotelnih ćelija, kratak period izloženosti visokoj glukozi izaziva dugotrajni proinflamatorni fenotip sa povećanom proizvodnjom citokina. Ova hiperglikemijska memorija je posredovana epigenetskim modifikacijama koje je napisao metiltransferaza Set7,39 koja reguliše ekspresiju ključnih aterogenih proteina kao što je MCP1.40. ovu seriju. Nedavno se pokazalo da Lp(a) i posebno njegovi oksidirani fosfolipidi mogu reprogramirati endotelne stanice u proinflamatorniji i proaterogeniji fenotip putem pojačane regulacije glikolize, slično treningu monocita.41

U vSMCs, niz receptora uključujući LOX-1 (lektinu-sličan oksidirani receptor za lipoproteine ​​niske gustine) i TLRs, od značaja je za pokretanje i napredovanje ateroskleroze.42 Prekomjerna ekspresija ovih gena, ponekad uzrokovana epigenetska modifikacija H3K9me3, rezultira aktivacijom proinflamatornih puteva i signala koji ne samo da utječu na ćelijski metabolizam već također induciraju proizvodnju citokina i hemokina povezanih s aterosklerozom.43

Sličan fenotip je primijećen nakon kratke stimulacije vSMC sa oxLDL, što ukazuje na potencijal treninga vaskularnih neimunih ćelija.44 Osim toga, druge neimune ćelije, kao što su fibroblasti, mogu proći epigenetsko reprogramiranje i pokazati pojačan upalni odgovor nakon restimulacije kod artritisa, jačajući teoriju imunološkog pamćenja u neimunim ćelijama.45,46 Iako je uloga endotelnih ćelija i vSMC u aterosklerozi široko utvrđena, nedavne studije sugeriraju da obučeni imunitet može doprinijeti dugoročnim funkcionalnim efektima, potaknutim aterogenim stimulusima.

KLINIČKE PRIMJENE I PREOSTALA PITANJA

Iako se u posljednjih nekoliko godina pokazalo da protuupalne terapije, kao što su kanakinumab47 i kolhicin,48 smanjuju KVB, postoje važni neželjeni efekti i ostaje veliki rezidualni rizik. Stoga su hitno potrebne nove terapije, a obučeni imunitet bi mogao pružiti uzbudljive nove farmakološke ciljeve koji se mogu koristiti u tom pogledu.

Centralni mehanizmi koji regulišu inflamatorni krajolik kod treniranog imuniteta su metaboličko i epigenetsko reprogramiranje mijeloidnih ćelija, koje su Lutgens i saradnici detaljno opisali u ovoj seriji i prethodnim pregledima.2 Teoretski, ovi procesi su podložni farmakološkoj modulaciji, kao što je opisano. detaljno Mulder et al.49 Specifični epigenetski enzimi koji regulišu trenirani imunitet su KDM5 (lizin demetiltransferaza 5) i Set7 (SET domen koji sadrži 7, histon lizin metiltransferazu).

Konkretno kod treniranog imuniteta, akumulacija fumarata može izazvati epigenetsko reprogramiranje inhibiranjem histonskih demetilaza KDM5.50 Nadalje, utvrđeno je da metiltransferaza Set7 ima važnu ulogu u treniranom imunitetu izazvanom -glukanom, regulišući promjene H3K4me{6} u oksidativnoj fosforilaciji. Set7 takođe reguliše ekspresiju gena koja je prethodno bila povezana sa indukcijom mijelopoeze progenitora koštane srži.51 Pored metilacije histona i acetilacije histona (uglavnom H3K27ac [acetilacija histona 3 lizina 27]), drugi epigenetski mehanizmi uključeni su u trenirani imunitet, uključujući DNK metilaciju i duge nekodirajuće RNK, koje su detaljno opisane na drugom mestu.2,4.

Pored epigenetskog remodeliranja, metaboličke adaptacije koje se javljaju tokom treninga nude potencijalne terapijske ciljeve. Važni metabolički putevi koji su identificirani su put glikolize, glutaminoliza i mevalonatni put.2 U izolovanim ljudskim monocitima inhibicija inducibilnog glikolitičkog enzima PFKFB3 (6-fosfofrukto-2-kinaza/fruktoza2, }}bisfosfataza 3) sa malim molekulom 3PO (3-[3-piridinil]-1-[4-piridinil]-2-ispravan-1-jedan ) sprečava in vitro obučeni imunitet izazvan oxLDL.13 Zanimljivo je da 3PO samo djelimično inhibira glikolizu, a nedavno je objavljeno da sistemska primjena 3PO miševima sklonim aterosklerozi zaista značajno smanjuje razvoj aterosklerotskih lezija, iako je fokus ovog rada bio na glikolitički metabolizam endotelnih ćelija.52 Statini mogu spriječiti trenirani imunitet izazvan -glukanom i oxLDL in vitro.16 Važno je shvatiti, međutim, da statini nisu bili u stanju da vrate trenirani imuni fenotip kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, kod kojih je epigenetski znak već su bili napisani.15

Najvažniji nedostatak farmakološkog uplitanja u epigenetske i metaboličke procese je taj što se ti procesi odvijaju u svakoj pojedinoj ćeliji u ljudskom tijelu s različitim funkcijama. Stoga je kritično kombinirati lijekove koji specifično ciljaju enzime uključene u trenirani imunitet sa metodama isporuke koje omogućavaju specifično ciljanje tipova stanica. Nanočestice se koriste u liječenju upalnih bolesti zbog njihovog potencijala da ciljaju specifične stanice.49

Na primjer, u modelima mišje ateroskleroze, rHDL (rekonstituirani lipoprotein visoke gustine) nanočestice napunjene statinom su bile u stanju da blokiraju formiranje plaka specifičnim ciljanjem na makrofage plaka.53 Slično, ugljične nanocijevi napunjene inhibitorima antifagocitnog puta i reaktivirale su ekspresiju fagoamatoze. citokini u lezijskim makrofagima kod miševa sa nedostatkom Ldlr.54 S obzirom na svestranost nanočestica, moguće je razviti različite imunoterapije koje mogu pružiti specifičnost i ciljati samo regije i tipove ćelija od interesa.

ZAKLJUČCI

Dokazi ukazuju da je upala niskog stepena dio patogeneze ateroskleroze i da je u velikoj mjeri posredovana imunološkim sistemom. U ovom pregledu smo istakli mehanizme koji bi mogli povezati obučeni imunitet sa razvojem i progresijom ASCVD na osnovu trenutnih kliničkih i in vitro podataka (Slika). Bolje razumijevanje molekularnih i sistemskih posljedica treniranog imuniteta i njegovog efekta na aterosklerozu omogućit će razvoj novih ciljanih tretmana za prevenciju i regulaciju ASCVD.

INFORMACIJE O ČLANKU

Primljeno 17. juna 2020.; prihvaćeno 19.10.2020.

Pripadnosti

Katedra za internu medicinu i Radboud centar za molekularne životne nauke, Univerzitetski medicinski centar Radboud, Nijmegen, Holandija (DF-G., SB, MGN, NPR). Odsjek za imunologiju i metabolizam, Institut za životne i medicinske nauke, Univerzitet u Bonu, Njemačka (MGN).

Priznanja

Slika je kreirana sa BioRender.com.

Izvori finansiranja

Ovaj rad je podržan od strane IN-CONTROL CVON (CardioVascular Research the Netherlands) granta (CVON2012-03 i CVON2018-27) i programa za istraživanje i inovacije Evropske unije Horizon 2020 REPROGRAM u okviru sporazuma o grantu br. 667837 za NP Riksen i MG Netea. MG Netea je podržan od strane Evropskog istraživačkog vijeća (ERC) Advanced grant (ERC 833247) i Holandske organizacije za naučna istraživanja Spinoza Grant (NWO SPI 94- 212). NP Riksen je dobitnik granta iz Zajedničkog transnacionalnog poziva ERA-CVD (European Research Area Network on Cardiovascular Diseases) 2018, koji je podržan od strane Dutch Heart Foundation (JTC2018, projekt MEMORY); 2018T093). S. Bekkering je podržan od strane Holandske fondacije za srce (Dekker grant 2018-T028).

Otkrivanja

MG Netea je naučni osnivač Trained Therapeutix Discovery, TTxD.

REFERENCE

1. Moore KJ, Sheedy FJ, Fisher EA. Makrofagi kod ateroskleroze: dinamička ravnoteža. Nat Rev Immunol. 2013;13:709–721. doi: 10.1038/nri3520

2. Netea MG, Domínguez-Andrés J, Barreiro LB, Chavakis T, Divangahi M, Fuchs E, Joosten LAB, van der Meer JWM, Mhlanga MM, Mulder WJM, et al. Definiranje treniranog imuniteta i njegove uloge u zdravlju i bolesti. Nat Rev Immunol. 2020;20:375–388. doi: 10.1038/s41577-020-0285-6

3. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, Jacobs C, van Loenhout J, de Jong D, Stunnenberg HG, et al. Bacille Calmette-Guerin indukuje NOD2-zavisnu nespecifičnu zaštitu od reinfekcije putem epigenetskog reprogramiranja monocita. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109:17537–17542. doi: 10.1073/pnas.1202870109

4. Saeed S, Quintin J, Kerstens HH, Rao NA, Aghajanirefah A, Matarese F, Cheng SC, Ratter J, Berentsen K, van der Ent MA, et al. Epigenetsko programiranje diferencijacije monocita i makrofaga i obučeni urođeni imunitet. Nauka. 2014;345:1251086. doi: 10.1126/science.1251086

5. Cheng SC, Quintin J, Cramer RA, Shepardson KM, Saeed S, Kumar V, Giamarellos-Bourboulis EJ, Martens JH, Rao NA, Aghajanirefah A, et al. mTOR- i HIF-1 -posredovana aerobna glikoliza kao metabolička osnova za trenirani imunitet. Nauka. 2014;345:1250684. doi: 10.1126/science.1250684

6. Quintin J, Saeed S, Martens JHA, Giamarellos-Bourboulis EJ, Ifrim DC, Logie C, Jacobs L, Jansen T, Kullberg BJ, Wijmenga C, et al. Infekcija Candida albicans pruža zaštitu od ponovne infekcije kroz funkcionalno reprogramiranje monocita. Cell Host Microbe. 2012;12:223–232. doi 10.1016/j.chom.2012.06.006

7. Netea MG, Joosten LA, Latz E, Mills KHG, Natoli G, Stunnenberg HG, O'Neill LAJ, Xavier RJ. Obučeni imunitet: program urođenog imunološkog pamćenja u zdravlju i bolesti. Nauka. 2016;352:aaf1098.

8. Leentjens J, Bekkering S, Joosten LAB, Netea MG, Burgner DP, Riksen NP. Obučeni urođeni imunitet kao novi mehanizam koji povezuje infekciju i razvoj ateroskleroze. Circ Res. 2018;122:664–669. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.312465

9. Burnett JR. Lipidi, lipoproteini, ateroskleroza i kardiovaskularne bolesti. Clin Biochem Rev. 2004;25:2.

10. Moore KJ, Tabas I. Makrofagi u patogenezi ateroskleroze. Cell. 2011;145:341–355. doi 10.1016/j.cell.2011.04.005

11. Bekkering S, Quintin J, Joosten LA, van der Meer JW, Netea MG, Riksen NP. Oksidirani lipoprotein niske gustoće inducira dugotrajnu proizvodnju proinflamatornih citokina i formiranje pjenastih stanica putem epigenetskog reprogramiranja monocita. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:1731–1738. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.303887

12. Christ A, Günther P, Lauterbach MAR, Duewell P, Biswas D, Pelka K, Scholz CJ, Oosting M, Haendler K, Baßler K, et al. Zapadna dijeta pokreće NLRP3-zavisno urođeno reprogramiranje imuniteta. Cell. 2018;172:162– 175.e14. doi 10.1016/j.cell.2017.12.013

13. Keating ST, Groh L, Thiem K, Bekkering S, Li Y, Matzaraki V, van der Heijden CDCC, van Puffelen JH, Lachmandas E, Jansen T, et al. Preusmjeravanje metabolizma glukoze definira trenirani imunitet izazvan oksidiranim lipoproteinom niske gustine. J Mol Med (Berl). 2020;98:819–831. doi: 10.1007/s00109-020-01915-w

14. Sohrabi Y, Lagache SMM, Schnack L, Godfrey R, Kahles F, Bruemmer D, Waltenberger J, Findeisen HM. mTOR ovisan oksidativni stres reguliše urođeni imunitet izazvan oxLDL u ljudskim monocitima. Front Immunol. 2018;9:3155. doi: 10.3389/fimmu.2018.03155.

15. Bekkering S, Stiekema LCA, Bernelot Moens S, Verweij SL, Novaković B, Prange K, Versloot M, Roeters van Lennep JE, Stunnenberg H, de Winther M, et al. Liječenje statinima ne vraća obučeni imunitet kod pacijenata sa porodičnom hiperholesterolemijom. Cell Metab. 2019;30:1–2. doi 10.1016/j. cement.2019.05.014

16. Bekkering S, Arts RJW, Novaković B, Kourtzelis I, van der Heijden CDCC, Li Y, Popa CD, Ter Horst R, van Tuijl J, Netea-Maier RT, et al. Metabolička indukcija treniranog imuniteta kroz mevalonatni put. Cell. 2018;172:135–146.e9. doi 10.1016/j.cell.2017.11.025

17. Boffa MB, Koschinsky ML. Oksidirani fosfolipidi kao objedinjujuća teorija za lipoprotein(a) i kardiovaskularne bolesti. Nat Rev Cardiol. 2019;16:305– 318. doi: 10.1038/s41569-018-0153-2

18. van der Valk FM, Bekkering S, Kroon J, Yeang C, Van den Bossche J, van Buul JD, Ravandi A, Nederveen AJ, Verberne HJ, Scipione C, et al. Oksidirani fosfolipidi na lipoproteinu(a) izazivaju upalu arterijskog zida i inflamatorni odgovor monocita kod ljudi. Cirkulacija. 2016;134:611– 624. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.020838

19. Stiekema LCA, Prange KHM, Hoogeveen RM, Verweij SL, Kroon J, Schnitzler JG, Džobo KE, Cupido AJ, Tsimikas S, Stroes ESG, et al. Snažno smanjenje lipoproteina(a) nakon antisens tretmana apolipoproteina(a) smanjuje proinflamatornu aktivaciju cirkulirajućih monocita kod pacijenata s povišenim lipoproteinom(a). Eur Heart J. 2020;41:2262–2271. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa171

20. Ćirović B, de Bree LCJ, Groh L, Blok BA, Chan J, van der Velden WJFM, Bremmers MEJ, van Crevel R, Händler K, Picelli S, et al. BCG vakcinacija kod ljudi izaziva obučeni imunitet preko hematopoetskog progenitornog odjeljka. Cell Host Microbe. 2020;28:322–334.e5. doi 10.1016/j.chom.2020.05.014

21. Song H, Fang F, Arnberg FK, Mataix-Cols D, Fernández de la Cruz L, Almqvist C, Fall K, Lichtenstein P, Thorgeirsson G, Valdimarsdóttir UA. Poremećaji povezani sa stresom i rizik od kardiovaskularnih bolesti: populacijska, kontrolisana kohortna studija. BMJ. 2019;365:l1255. doi 10.1136/bmj.l1255

22. Dutta P, Courties G, Wei Y, Leuschner F, Gorbatov R, Robbins CS, Iwamoto Y, Thompson B, Carlson AL, Heidt T, et al. Infarkt miokarda ubrzava aterosklerozu. Priroda. 2012;487:325–329. doi: 10.1038/nature11260

23. Van der Heijden CDCC, Groh L, Keating ST, Kaffa C, Noz MP, Kersten S, van Herwaarden AE, Hoischen A, Joosten LAB, Timmers HJLM, et al. Kateholamini izazivaju obučeni imunitet u monocitima in vitro i in vivo. Circ Res. 2020;127:269–283. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.119.315800

24. Pacak K, Tella SH. Feohromocitom i paragangliom. U: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al, ur. Endotekst. South Dartmouth, MA: MDText. com, Inc; 2000. Posljednje ažuriranje 04.01.2018.

25. Monticone S, D'Ascenzo F, Moretti C, Williams TA, Veglio F, Gaita F, Mulatero P. Kardiovaskularni događaji i oštećenje ciljnih organa u primarnom aldosteronizmu u poređenju sa esencijalnom hipertenzijom: sistematski pregled i meta-analiza. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6:41–50. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30319-4

26. Van der Heijden CDCC, Keating ST, Groh L, Joosten LAB, Netea MG, Riksen NP. Aldosteron izaziva trenirani imunitet: uloga sinteze masnih kiselina. Cardiovasc Res. 2020;116:317–328. doi: 10.1093/cvr/cvz137

27. van der Heijden C, Smeets EMM, Aarntzen E, et al. Upala stijenke arterije i povećana hematopoetska aktivnost u bolesnika s primarnim aldosteronizmom. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105:e1967–e1980.

28. Shirai T, Nazarewicz RR, Wallis BB, Yanes RE, Watanabe R, Hilhorst M, Tian L, Harrison DG, Giacomini JC, Asimes TL, et al. Glikolitički enzim PKM2 premošćuje metaboličku i inflamatornu disfunkciju kod koronarne arterijske bolesti. J Exp Med. 2016;213:337–354. doi: 10.1084/jem.20150900

29. Bekkering S, van den Munckhof I, Nielen T, Lamfers E, Dinarello C, Rutten J, de Graaf J, Joosten LA, Netea MG, Gomes ME, et al. Aktivacija urođenih imunoloških stanica i epigenetsko remodeliranje kod simptomatske i asimptomatske ateroskleroze kod ljudi in vivo. Ateroskleroza. 2016;254:228–236. doi 10.1016/j.aterosclerosis.2016.10.019 30. Noz MP, Hartman YAW, Hopman MTE, Willems PHGM, Tack CJ, Joosten LAB, Netea MG, Thijssen DHJ, Riksen NP. Šesnaest sedmična intervencija fizičke aktivnosti kod subjekata s povećanim kardiometaboličkim rizikom pomjera urođenu imunološku funkciju prema manje proinflamatornom stanju. J Am Heart doc. 2019;8:e013764. doi: 10.1161/JAHA.119.013764

31. Noz MP, Ter Telgte A, Wiegertjes K, Joosten LAB, Netea MG, de Leeuw FE, Riksen NP. Obučene karakteristike imuniteta povezane su s progresivnom bolešću malih krvnih žila mozga. Moždani udar. 2018;49:2910– 2917. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.023192

32. Abel AM, Yang C, Thakar MS, Malarkannan S. Prirodne ćelije ubice: razvoj, sazrijevanje i klinička upotreba. Front Immunol. 2018;9:1869. doi: 10.3389/fimmu.2018.01869

33. Bonaccorsi I, Spinelli D, Cantoni C, Barillà C, Pipitò N, De Pasquale C, Oliveri D, Cavaliere R, Carrega P, Benedetto F, et al. Simptomatski karotidni aterosklerotski plakovi povezani su sa povećanom infiltracijom prirodnih ćelija ubica (NK) i višim nivoima liganada receptora koji aktiviraju NK u serumu. Front Immunol. 2019;10:1503. doi: 10.3389/fimmu.2019.01503

34. Bonaccorsi I, De Pasquale C, Campana S, Barberi C, Cavaliere R, Benedetto F, Ferlazzo G. Prirodne ćelije ubice u mreži urođenog imuniteta ateroskleroze. Immunol Lett. 2015;168:51–57. doi: 10.1016/j.imlet.2015.09.006

35. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Jacobs C, Xavier RJ, van der Meer JW, van Crevel R, Netea MG. BCG-indukovana obučena imunost u NK ćelijama: Uloga za nespecifičnu zaštitu od infekcije. Clin Immunol. 2014;155:213–219. doi: 10.1016/j.clim.2014.10.005

36. Schlums H, Cichocki F, Tesi B, Theorell J, Beziat V, Holmes TD, Han H, Chiang SC, Foley B, Mattsson K, et al. Infekcija citomegalovirusom pokreće adaptivnu epigenetsku diversifikaciju NK stanica s promijenjenom signalizacijom i efektorskom funkcijom. Imunitet. 2015;42:443–456. doi 10.1016/j. immune.2015.02.008

37. Sun JC, Madera S, Bezman NA, Beilke JN, Kaplan MH, Lanier LL. Proinflamatorna signalizacija citokina potrebna je za stvaranje memorije prirodnih ćelija ubica. J Exp Med. 2012;209:947–954. doi: 10.1084/jem.20111760

38. Hamada A, Torre C, Drancourt M, Ghigo E. Obučeni imunitet koji nose neimune ćelije. Front Microbiol. 2018;9:3225. doi: 10.3389/fmicb. 2018.03225

39. Okabe J, Orlowski C, Balcerczyk A, Tikellis C, Thomas MC, Cooper ME, El-Osta A. Razlikovanje hiperglikemijskih promjena po Set7 u vaskularnim endotelnim ćelijama. Circ Res. 2012;110:1067–1076. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.112.266171

40. Siebel AL, Fernandez AZ, El-Osta A. Epigenetske promjene povezane s glikemijskom memorijom. Biochem Pharmacol. 2010;80:1853–1859. doi: 10.1016/j.bcp. 2010.06.005

41. Schnitzler JG, Hoogeveen RM, Ali L, Prange KHM, Waissi F, van Weeghel M, Bachmann JC, Versloot M, Borrelli MJ, Yeang C, et al. Aterogeni lipoprotein(a) povećava vaskularnu glikolizu, olakšavajući na taj način upalu i ekstravazaciju leukocita. Circ Res. 2020;126:1346–1359. doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.119.316206

42. Lim S, Park S. Uloga vaskularnih glatkih mišićnih ćelija u inflamaciji ateroskleroze. BMB Rep. 2014;47:1–7. doi: 10.5483/bmbrep.2014.47.1.285

43. Harman JL, Dobnikar L, Chappell J, Stokell BG, Dalby A, Foote K, Finigan A, Freire-Pritchett P, Taylor AL, Worssam MD, et al. Epigenetska regulacija vaskularnih glatkih mišićnih ćelija dimetilacijom histona H3 lizina 9 slabi indukciju ciljnog gena upalnim signaliziranjem. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39:2289–2302. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.312765

44. Schnack L, Sohrabi Y, Lagache SMM, Kahles F, Bruemmer D, Waltenberger J, Findeisen HM. Mehanizmi obučenog urođenog imuniteta u ćelijama glatkih mišića koronarnih koronarnih mišića pripremljenih oxLDL. Front Immunol. 2019;10:13. doi: 10.3389/fimmu.2019.00013

45. Huber LC, Brock M, Hemmatazad H, Giger OT, Moritz F, Trenkmann M, Distler JH, Gay RE, Kolling C, Moch H, et al. Aktivnost histon deacetilaze/acetilaze u ukupnom sinovijalnom tkivu izvedenom od pacijenata s reumatoidnim artritisom i osteoartritisom. Arthritis Rheum. 2007;56:1087–1093. doi 10.1002/art.22512

46. ​​Kawabata T, Nishida K, Takasugi K, Ogawa H, Sada K, Kadota Y, Inagaki J, Hirohata S, Ninomiya Y, Makino H. Povećana aktivnost i ekspresija histon deacetilaze 1 o faktoru tumorske nekroze-alfa u sinovijalnom tkivu reumatoidni artritis. Arthritis Res Ther. 2010;12:R133. doi: 10.1186/ar3071

47. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, Fonseca F, Nicolau J, Koenig W, Anker SD, et al; CANTOS Trial Group. Antiinflamatorna terapija kanakinumabom za aterosklerotsku bolest. N Engl J Med. 2017;377:1119–1131. doi: 10.1056/NEJMoa1707914

48. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, Bertrand OF, Diaz R, Maggioni AP, Pinto FJ, Ibrahim R, Gamra H, Kiwan GS, et al. Efikasnost i sigurnost niske doze kolhicina nakon infarkta miokarda. N Engl J Med. 2019;381:2497–2505. doi: 10.1056/NEJMoa1912388

49. Mulder WJM, Ochando J, Joosten LAB, Fayad ZA, Netea MG. Terapeutsko ciljanje treniranog imuniteta. Nat Rev Drug Discov. 2019;18:553–566. doi: 10.1038/s41573-019-0025-4

50. Arts RJ, Novaković B, Ter Horst R, Carvalho A, Bekkering S, Lachmandas E, Rodrigues F, Silvestre R, Cheng SC, Wang SY, et al. Glutaminoliza i akumulacija fumarata integriraju imunometaboličke i epigenetičke programe u trenirani imunitet. Cell Metab. 2016;24:807–819. doi 10.1016/j. cement.2016.10.008

51. Keating ST, Groh L, van der Heijden CDCC, Rodriguez H, Dos Santos JC, Fanucchi S, Okabe J, Kaipananickal H, van Puffelen JH, Helder L, et al. Set7 lizin metiltransferaza reguliše plastičnost u oksidativnoj fosforilaciji neophodnu za trenirani imunitet izazvan -glukanom. Cell Rep. 2020;31:107548. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107548

52. Perrotta P, Van der Veken B, Van Der Veken P, Pintelon I, Roosens L, Adriaenssens E, Timmerman V, Guns PJ, De Meyer GRY, Martinet W. Djelomična inhibicija glikolize smanjuje aterogenezu neovisno o neovaskularizaciji intraplaka kod miševa. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40:1168– 1181. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.313692

53. Duivenvoorden R, Tang J, Cormode DP, Mieszawska AJ, Izquierdo-Garcia D, Ozcan C, Otten MJ, Zaidi N, Lobatto ME, van Rijs SM, et al. Rekonstituisana nanočestica lipoproteina visoke gustine napunjena statinima inhibira upalu aterosklerotskog plaka. Nat Commun. 2014;5:3065. doi: 10.1038/ncomms4065

54. Flores AM, Hosseini-Nassab N, Jarr KU, Ye J, Zhu X, Wirka R, Koh AL, Tsantilas P, Wang Y, Nanda V, et al. Nanočestice proeferocitoze se specifično preuzimaju od strane makrofaga lezija i sprečavaju aterosklerozu. Nat Nanotechnol. 2020;15:154–161. doi: 10.1038/s41565-019-0619-3

For more information:1950477648nn@gmail.com