Napredak istraživanja u proučavanju ekstrakata tradicionalne kineske biljne medicine koji reguliraju feroptozu i tako poboljšavaju simptome Alchajmerove bolesti

sažetak: Alchajmerova bolest (AD)je česta neurodegenerativna bolest u starijoj populaciji. Njegova tipična klinička manifestacija je progresivno oštećenje pamćenja. Feroptoza, koja se posljednjih godina uzdiže kao novi istraživački pravac o biološkom mehanizmu AD, uglavnom proučava programiranu smrt stanica ovisno o željezu. Veliki broj dokaza je pokazao da je AD usko povezan sa feroptozom u mozgu. Međutim, tačan mehanizam uloge koju je feroptoza igrala u AD je još uvijek nejasan. Jedan od najpopularnijih rezultata istraživanja ukazuje na to da AD može biti izazvan poremećajima metabolizma željeza, peroksidacijom lipida i metabolizmom aminokiselina, čime utječe na taloženje iona željeza u mozgu. Do sada su neke efikasne hemijske komponente tradicionalnog kineskog bilja kao leka za AD detaljno proučavane, kao što su Rhodiola rosea, polygalaroot, ginkgo biloba, Cistanche, Poria cocos, itd. Ove tradicionalne kineske biljke pokazale su izuzetne efekte u lečenju ADUsing ciljanje feroptoze. U tom kontekstu, ovaj pregled sistematski elaborira metabolizam gvožđa u mozgu, karakteristike feroptoze i fokusira se na mehanizam metaboličke regulacije feroptoze. U međuvremenu, ovaj pregled također razmatra vezu između feroptoze i AD. Nadalje, navodi efikasne kompozicije tradicionalnih kineskih biljaka koje mogu poboljšati ADinhibiranje feroptoze, kako bi se pružile referentne informacije za razvoj i istraživanje inhibitora offerroptoze u budućnosti.

Ključne riječi: Alchajmerova bolest;Tradicionalne kineske droge;Feroptoza;Mehanizam djelovanja;Pregled

VISOKOKVALITETNA CISTANCHE HERBA ZAALZHEIMEROVA BOLEST (AD)LIJEČENJE

Alchajmerova bolest (AD)je česta neurodegenerativna bolest kod starijih osoba, s progresivnim oštećenjem pamćenja kao tipičnom kliničkom manifestacijom. Godine 1906. njemački učenjak Alois Alzheimer prvi je izvijestio o slučaju starije pacijentkinje s kroničnom progresivnom demencijom. Nakon smrti, obdukcija je otkrila patološke promjene mozga kao što su atrofija mozga, neurofibrilarni splet (NFT) i senilni plakovi (SP) [1]. Najnovije epidemiološko istraživanje pokazuje da u Kini ima oko 15,07 miliona pacijenata sa demencijom starijih od 60 godina, uključujući 9,83 miliona pacijenata sa AD [2]. Procjenjuje se da će se do 2050. godine globalna prevalencija demencije povećati za 2 puta [3]. Dvije glavne patološke karakteristike AD su ekstracelularni SP usredsređen na amiloidni protein (A) i intracelularni NFT sastavljen od visoko fosforiliranog proteina povezanog s mikrotubulama (Tau). Budući da ne postoji jasan zaključak o tačnom uzroku i specifičnom mehanizmu progresije AD, većina kliničkih ispitivanja se fokusira na A i Tau proteine, ali rezultati trenutnog istraživanja nisu idealni. Stoga je potrebno dalje istraživati ​​nove pravce kako bi se u potpunosti razjasnio potencijalni mehanizam AD.

Akumulacija gvožđamože pokrenutiferoptoza, novootkrivenaprogramirana smrt ćelije koja zavisi od gvožđa, koji se morfološki, biohemijski i genetski razlikuje od apoptoze, raznih oblika nekroze i autofagije. Uglavnom se manifestuje smanjenim volumenom ćelije i povećanom gustinom mitohondrijske membrane, bez tipičnih karakteristika nekroze i apoptoze [4]. Povezane eksperimentalne studije su pokazale da dugotrajno izlaganje visokim dozama željeza može ometati homeostazu i distribuciju željeza, povećati oksidativni stres, pogoršati mitohondrijalnu disfunkciju i oksidativno oštećenje DNK, i izazvati gubitak neurona, čime se povećava rizik od AD [5]. Osim toga, neke studije su otkrile da su proteini povezani s feroptozom izraženiji u hipokampalnom tkivu AD miševa [6], kao što je glutation peroksidaza 4 (GPX4), 11 član porodice nosača otopljene tvari (SLC7A11), acetil-CoA sintetaza duga -familija lanca 4 (ACSL4) i protein koji vezuje fosfatidiletanolamin 1 (PEBP1). Gore navedeni dokazi ukazuju u određenoj mjeri da je feroptoza uključena u patogenezu AD. Posljednjih godina, neuroprotektivni lijekovi koji ciljaju put feroptoze za regulaciju AD također su se postepeno razvijali, posebno istraživanja o prirodnim aktivnim sastojcima u tradicionalnoj kineskoj medicini u regulaciji feroptoze u AD. Ovaj članak daje pregled napretka istraživanja mehanizma feroptoze u AD i prirodnih sastojaka tradicionalne kineske medicine koji reguliraju feroptozu, kako bi se pružila pomoć za buduća istraživanja i razvoj lijekova usmjerenih na proces feroptoze.

VISOKOKVALITETNA CISTANCHE HERBA ZAALZHEIMEROVA BOLEST (AD)LIJEČENJE

1 Strategija pretraživanja literature

PubMed i CNKI baze podataka su pretražene kompjuterski, a vrijeme pretrage je postavljeno od januara 2018. do juna 2024. Kineski pojmovi za pretragu uključivali su "homeostazu gvožđa", "feroptozu", "metabolizam gvožđa", "preopterećenje gvožđem" i "Alchajmerovu bolest". “, a engleski pojmovi za pretragu uključivali su „homeostazu gvožđa“, „smrt gvožđa“, „metabolizam gvožđa“, „preopterećenje gvožđem“ i „Alchajmerovu bolest“.

Kriterijumi za uključivanje: Literatura koja uključuje odnos i mehanizam djelovanja između homeostaze željeza, feroptoze, metabolizma željeza, preopterećenja željezom itd. i Alchajmerove bolesti. Kriterijumi isključenja: Literatura koja nije u vezi sa temom ovog članka, neobjavljena, a originalni tekst se ne može dobiti.

2 Gvožđe i njegov metabolizam u moždanim ćelijama

Najzastupljeniji prijelazni metal u mozgu je željezo, koje je široko prisutno u različitim ćelijskim procesima［7］, kao što su funkcija mitohondrija, mijelinizacija neurona, te sinteza i metabolizam neurotransmitera. Zbog toga je potrebno strogo regulisati metabolizam gvožđa. I nedostatak željeza i preopterećenje mogu uzrokovati disfunkciju mozga [8]. Na primjer, nedostatak željeza u mozgu kod dojenčadi i male djece može dovesti do mentalne retardacije i psihomotornih poremećaja. Ako se željezo prekomjerno taloži u starenju mozga, to je usko povezano s pojavom raznih neurodegenerativnih bolesti, uključujući AD. Homeostaza gvožđa na ćelijskom nivou ne zavisi samo od fiziološke ekspresije proteina apsorpcije (influksa) gvožđa na membrani, već i od fiziološke ekspresije proteina oslobađanja (efluksa) gvožđa na membrani. Veliki broj prethodnih studija je pokazao da su endotelne ćelije krvno-cerebrospinalne tečne barijere (BBB) ​​regulatorna mjesta za apsorpciju željeza u mozgu. Apsorpcija željeza u mozgu uključuje receptor transferina/transferina (Tf/TfR1), teški lanac feritina (FTH1), receptor laktoferina-laktoferina (Lf/LfR) i sekretorni p97-glikozilfosfatidilinozitol (GPI) usidren p97 (sP97/GPI- P97) putevi [9].

Prisustvo TfR1 i transportera dvovalentnih metalnih jona 1 (DMT1) na membranama neurona, oligodendrocita, mikroglije i astrocita ukazuje na njihovu sposobnost da preuzimaju željezo vezano za transferin (Tf-Fe) ili željezo koje nije vezano za transferin (NTBI) putem TfR1/DMT1 ili DMT1 puteva, nakon čega slijedi otpuštanje gvožđa posredovano putevima feroportin 1 (Fpn1)/ceruloplazmin (CP) i/ili Fpn1/heparin (Heph) [10]. Disregulacija željeza je važan proces u AD, a feroptoza je novi mehanizam koji povezuje disregulaciju željeza u mozgu sa neuronskom smrću.

3 Feroptoza i njen metabolički mehanizam

3.1 Feroptoza

Feroptoza je regulirani način stanične smrti koji je ovisan o željezu i vođen peroksidacijom lipida. Prethodne studije su pokazale da moždano tkivo pacijenata s AD često pokazuje patološke promjene u skladu s feroptozom [11]. U isto vrijeme, povišeni feritin i željezo mogu se uočiti u moždanom tkivu ljudi kod pacijenata sa AD [12]. Osim toga, ukupni nivo željeza u postmortem uzorcima ljudskog moždanog tkiva je u pozitivnoj korelaciji sa stopom kognitivnog pada nakon dijagnoze AD [13]. Oni u potpunosti dokazuju da postoji bliska veza između feroptoze i AD. Tipične karakteristike feroptoze uključuju specifične promjene u ćelijskoj morfologiji (mitohondrijalna kondenzacija, nestanak krista, povećana dvostruka gustina membrane), agregacija reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) i lipidnih peroksida ovisno o željezu, gubitak glutationa (GSH), inaktivacija GPX4 i jedinstveni skup regulatornih gena [14].

3.2 Metabolički mehanizam feroptoze

Budući da je mehanizam metaboličke regulacije feroptoze relativno složen u zemlji i inostranstvu, te da su mnogi aspekti još uvijek nejasni, sljedeće uglavnom opisuje moguću uključenost feroptoze u proces AD sa tri aspekta: poremećaj metabolizma željeza, peroksidacija lipida i metabolizam aminokiselina. .

3.2.1 Poremećaj metabolizma gvožđa: Održavanje homeostaze gvožđa zahteva normalno funkcionisanje metabolizma gvožđa, uključujući unos, skladištenje, korišćenje i izlučivanje gvožđa. Disregulacija gvožđa je jedno od obeležja feroptoze. Srodne studije su pokazale da preopterećenje gvožđem može direktno izazvati feroptozu in vivo i in vitro tokom patoloških procesa [15]. Povećanje razgradnje feritina ili inhibiranje ekspresije feritina povećat će intracelularni bazen željeza (LIP) i povećati osjetljivost stanica na feroptozu. Na primjer, nivoi ekspresije hepcidina i feroportina su značajno smanjeni u hipokampusu AD mozga [16]. Pored toga, niska ekspresija proteina 1 koji interaguje iz porodice Nedd4 (Ndfip1) može biti uključena u patogenezu AD smanjenjem degradacije DMT1 i povećanjem akumulacije gvožđa [17]. Faktor 2 povezan sa nuklearnim faktorom E2- (NRF2) reguliše osetljivost ćelija na feroptozu inhibirajući ekspresiju transferinskog receptora 1, utičući na metabolizam gvožđa [18]. Studija je pokazala da željezo može promovirati napredovanje AD izazivanjem mikroglijalne feroptoze i neuronske smrti [19]. Agregacija gvožđa je posredovana ne samo Tau fosforilacijom već i tranzicijom gvožđa između dvovalentnog i trovalentnog stanja. Hiperfosforilirani Tau se agregira s trovalentnim ionima željeza kako bi formirao netopive tvari, što dovodi do stvaranja NFT-a u mozgu AD [20]. Osim toga, poremećaj metabolizma željeza dovodi do abnormalnog povećanja unutarćelijskog nestabilnog željeza, što zatim pokreće Fentonovu reakciju i Haber-Weissovu reakciju, proizvodi slobodne radikale i aktivira feroptozu [21]. Ukratko, povećana apsorpcija željeza ili smanjeno skladištenje željeza će utjecati na osjetljivost stanica na feroptozu. 3.2.2 Peroksidacija lipida: Akumulacija velikih količina lipidnih peroksida do smrtonosnog nivoa je još jedna karakteristika feroptoze. Metaboliti lipidne peroksidacije pokazuju ko-lokalizaciju sa amiloidnim plakovima i u velikoj su korelaciji s progresijom AD [22].

Akumulacija lipidnog ROS-a i smanjen sadržaj kortikalnog GSH uočeni su u AD patologiji [23]. Akumulacija lipidnog peroksida jezgro feroptoze. Metabolomika lipida pokazuje da su polinezasićene masne kiseline kao što su arahidonska kiselina (AA) i adrenska kiselina (AdA) u procesu feroptoze najosjetljiviji lipidi na oksidacijske reakcije i da se lako regulišu pomoću tri sintaze: ACSL4, lizofosfatidil LPCAT33 (lizofosfatidil transferaza 3) lipoksigenaza (LOX). Tokom lipidne peroksidacije, arahidonska kiselina-CoA i adrenoil-CoA se kataliziraju, i konačno, AA/AdA-PE-OOH se proizvodi katalizom LOX, ili se razgradnjom proizvode toksični sekundarni proizvodi, kao što je 4-hidroksi -2-nenal (4-HNE) ili malondialdehid (MDA). Kontinuirana reakcija oksidacije uzrokuje nepovratno oštećenje strukture i funkcije stanične membrane i plazma membrane, što dovodi do stvaranja pora na ćelijskoj membrani, a zatim inicira feroptozu neurona, uzrokujući oštećenje nervnog sistema [17]. Eksperimenti su pokazali da nokautiranje ili inhibicija gornje tri sintaze može inhibirati pojavu i razvoj feroptoze [24-26].

3.2.3 Metabolizam aminokiselina: Metabolizam aminokiselina igra važnu ulogu u feroptozi. Dva ključna igrača koji utiču na feroptozu su cistin/glutamatni antiporter (sistem Xc-) i GPX4. Porodica transportera rastvorenih materija SLC7A11 je nezaobilazna komponenta sistema Xc-.

GPX4 je važna meta za pokretanje feroptoze i jezgro enzima u antioksidativnom GSH sistemu [27]. Smanjenje ćelijskog GSH i inaktivacija GPX4 posreduju LPO i učestvuju u feroptozi, a mogu poslužiti i kao ključni regulator feroptoze [28]. Studije su pokazale da nivo GSH u hipokampusu i frontalnom korteksu može postati biomarker za predviđanje AD [13]. Osim toga, u srodnim eksperimentima je uočeno da je ekspresija GPX4 i SLC7A11, ključnih faktora feroptoze, kod AD štakora smanjena, a nivo TfR povećan, koji je poboljšan nakon tretmana Fer-1 [29], što ukazuje da održavanje normalnih nivoa GSH i funkcije GPX4 u ćelijama može inhibirati pojavu feroptoze. Feroptozu mogu izazvati određeni mali molekuli, uključujući Erastin i RSL3, posebno RSL3, koji mogu direktno inhibirati aktivnost GPX4, dok Erastin indirektno smanjuje biosintezu GSH i GPX4 inhibirajući sistem Xc- [17]. Bilo da se radi o indirektnoj ili direktnoj inhibiciji GPX4, to će dovesti do nedovoljne sposobnosti čišćenja lipidnih peroksida, nakupljanja lipidnih peroksida u stanicama i induciranja feroptoze.