Strategije doziranja tigeciklina kod kritično Ⅲ pacijenata sa oštećenjem jetre

Za više informacija molimo kontaktirajtedavid.wan@wecistanche.com

Sažetak: Ova studija je istraživala izloženost tigeciklinu ukritično bolestanpacijenata iz populacijske farmakokinetičke perspektive kako bi se podržalo racionalno doziranje kod pacijenata na jedinici intenzivne njege (ICU) s akutnim i kroničnim oštećenjem jetre. Skup kliničkih podataka od 39 pacijenata poslužio je kao osnova za razvoj populacijskog farmakokinetičkog modela. Tipični klirens tigeciklina bio je jako smanjen (8,6 L/h) u poređenju sa drugim populacijama. Razvijeni su različiti modeli zasnovani na kovarijatima vezanim za funkciju jetre i bubrega. Monte Carlo simulacije su korištene za usmjeravanje prilagođavanja doze sa najpredvidljivijim kovarijatima: Child-Pugh skor, ukupni bilirubin i MELD skor. Kovarijanta s najboljim učinkom, koja je vodila smanjenje doze na 25 mg q12h, bila je Child-Pugh skor C, dok su pacijenti sa Child-Pugh skorom A/B primali standardnu ​​dozu od 50 mg q12h. Treba napomenuti da je dobijena 24 h stabilna površina ispod raspona krive koncentracije u odnosu na vrijeme (AUCs) korištenjem ove strategije doziranja bila ekvivalentna izloženosti visokim dozama tigeciklina (100 mg q12 h) kod pacijenata koji nisu na intenzivnoj nezi. Osim toga, umrlo je 26/39 učesnika studije, a neuspjeh terapije je bio u najvećoj korelaciji s kroničnom bolešću jetre i zatajenjem bubrega, ali nije uočena korelacija između izloženosti lijekovima i preživljavanja. Međutim, tigeciklin u posebnim populacijama pacijenata zahtijeva daljnja istraživanja kako bi se poboljšali klinički ishodi.

Ključne riječi:populacijska farmakokinetika; Child-Pugh rezultat; prilagođavanje doze

Kliknite ovdje da saznate više o Cistancheu

1. Uvod

Tigeciklin, koji pripada klasi glicilciklina, je antibiotik u krajnjoj nuždi i trenutno je odobren za komplicirane infekcije kože i strukture kože (SSI, komplikovane intraabdominalne infekcije (glina) i pneumonije stečene u zajednici. Njegov širok spektar uključuje Gram- negativni i Gram-pozitivni sojevi, kao i multirezistentni patogeni[1].Tigeciklin is considered a bacteriostatic drug that inhibits the bacterial protein translation by binding to the 30S ribosomal subunit [2]. The 24 h steady-state area under the drug concentration vs. time curve(AUCs) to minimum inhibitory concentration (MIC) ratio (AUC/MIC) of >17.9 (SSI) and>6.96(cIAI) opisuje farmakokinetičku/farmakodinamičku (PK/PD) metu tigeciklina [3,4]. Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) ne preporučuje tigeciklin kao terapiju prve linije za pacijente s teškim infekcijama. U objedinjenoj analizi u kojoj se tigeciklin poredi sa drugim antibioticima kod ozbiljnih infekcija, postojao je povećan rizik od smrti (4 procenta (150/3788) naspram 3 procenta (110/3646)), otkrivajući smrtnost od svih uzroka od 0,6 posto (95 posto CI, 0,1 posto do 1,2 posto) vjerovatno zbog progresije infekcije [5]. Ovaj povećani mortalitet uočen je uglavnom kod pacijenata koji su liječeni off-label od upale pluća povezane s respiratorom [5] i doveo je do upozorenja američke FDA o crnoj kutiji (1. septembar 2010; 27. septembar 2013). Međutim, sa sve većom otpornošću na antibiotike prve linije i/ili nedostatkom drugih mogućnosti liječenja, tigeciklin je često jedna od rijetkih posljednjih mogućnosti za liječenje teških infekcija. Pored racionalne procjene indikacije, optimalna doza je ključna za balansiranje eradikacije mikroba i podnošljivih nuspojava. Nekoliko studija je prijavilo povećanu mikrobiološku eradikaciju s višim dozama tigeciklina [6-10]. Osim toga, ranije objavljene studije su prijavile promijenjenu farmakokinetiku tigeciklina kod pacijenata na intenzivnoj nezi [6,11]. Stoga standardno doziranje možda neće biti prikladno za pacijente na intenzivnoj nezi, u poređenju sa pacijentima koji nisu kritično bolesni. Prilagodba doze za lijekove koji se metaboliziraju ili eliminiraju putemjetra, uglavnom se izvodi primjenom Child-Pugh Score (CPS) klasifikacije, jer nijedan laboratorijski parametar ne može odrediti funkciju jetre i kapacitet eliminacije. CPS prvobitno procjenjuje prognozu kod kroničnih bolesti jetre i općenito se klasificira kao blago, umjereno i teško oštećenje jetre, što odgovara ocjenama A(CPSA), B(CPSB) i C(CPSC). Dosje o lijeku tigeciklin informira o doziranju kod insuficijencije jetre, navodi se bez prilagođavanja doze (početne doze 100 mg, 50 mg q12h, iv) kod pacijenata s blagim ili umjerenim oštećenjem (CPSA, CPSB), ali smanjenje doze održavanja na 25 mg q12h za teške oštećeni pacijenti sa CPSC. Štoviše, pacijenti s cirozom imaju veći rizik od infekcija gram-pozitivnim bakterijama, koje također mogu uzrokovati progresiju zatajenja jetre. Uz to, težina infekcija kod ovih pacijenata je često povećana i povezana sa većom smrtnošću[12]. Ipak, odluke o doziranju često su povezane s neizvjesnošću. S druge strane, bilirubin je ranije bio povezan s izloženošću tigeciklinu, ali još uvijek nije korišten za prilagođavanje doze [13,14].

Stoga su potrebni dodatni podaci da bi se razjasnila farmakokinetika tigeciklina kod kritično bolesnih pacijenata s oštećenjem jetre. Stoga smo izvršili populacijsku farmakokinetičku (Popp K) analizu tigeciklina u ovoj posebnoj populaciji pacijenata dok smo procjenjivali kliničke laboratorijske parametre (kovarijate) u vezi s jetrom korištenjem nelinearnog modeliranja miješanih efekata. Na osnovu razvijenog Popp K modela, Monte Carlo simulacije su korištene za istraživanje odgovarajućih kovarijata za prilagođavanje doze i simulacije postizanja cilja.

2. Rezultati

2.1. Učesnici studije

Ova studija uključila je 39 pacijenata, koji su doprinijeli 283 mjerenja tigeciklina u plazmi u određenom vremenu.farmakokinetički(PK) razvoj modela. Tabela 1 sumira karakteristike pacijenata, kliničke laboratorijske podatke, infektivne patogene, kao i osnovne bolesti jetre. Infekcije su uglavnom uzrokovale gram-pozitivne bakterije ili višestruki patogeni. Dva pacijenta su bila na terapiji zamjene bubrega (RRT), što se nije smatralo relevantnim ko-stanjem, jer prethodna studija nije pokazala relevantan utjecaj RRT na PK tigeciklina[13].

2.2. Farmakometrijska analiza podataka 2.2.1. Osnovni model

Za analizu farmakokinetike plazme primijenjeno je nelinearno modeliranje miješanih efekata. Model sa dva odjeljka s linearnom dispozicijom i eliminacijom opisao je farmakokinetiku plazme tigeciklina i bio je superiorniji od modela s jednim odjeljenjem za opisivanje farmakokinetike plazme (razlika u Akaike informacijskom kriteriju (dAIC):-397). Preostala neobjašnjiva varijabilnost opisana je proporcionalnim modelom greške, a ni aditivna greška (pad vrijednosti ciljne funkcije (DV): plus 206) ni kombinirani model aditivne i proporcionalne greške nisu dali bolji model odgovara (dOFV:-0.013). Interindividualna varijabilnost (IV) je podržana na klirensu (CL) (dOFV:-442), centralnom volumenu distribucije (V.)(dOFV:-48) ​​i perifernom volumenu distribucije (Vp) (dOFV:-35). Smanjenje ETA bilo je samo 0 procenata za CL i 13 procenata za V., što ukazuje da je većina pojedinaca doprinela ovim procenama IIV. ETA skupljanje je bilo veće za Vp (43 procenta), što ukazuje da ovu procenu lIV ne podržavaju svim predmetima. Eksplorativna grafička analiza i vođena kliničkom relevantnošću selekcija kovarijata za postupak postupne kovarijativne analize. Za aspartat aminotransferazu (AST), alanin aminotransferazu (ALT), -glutamiltransferazu (GGT), broj trombocita i međunarodni normalizovani omjer (INR), nisu uočeni trendovi pojedinačnih PK parametara u odnosu na ove kovarijate. Štaviše, nismo uključili serumski kreatin u kovarijatnu analizu, jer procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) nosi više informacija o funkciji bubrega. eGFR, ukupni bilirubin (bilirubin do), test maksimalnog kapaciteta funkcije jetre (Limax test), Model za krajnju fazu bolesti jetre (MELDscore) i CPS su testirani na CL, a težina, spol i starost na V. smatraju potencijalnim kovarijantama u populacijskom PK modelu. U prvom koraku procedure naprednog uključivanja, eGFR, bilirubin do, CPS, kao i MELD skor na CL i težina na Ve bili su značajne kovarijate i značajno su smanjile IIV (Tabela 2). Od ove početne tačke, izgrađena su tri kovarijantna modela koristeći ili kompozitne kovarijate (modeli A i B) ili kontinuirane 'sirove kovarijate (model C): Model A je uključivao CPS kao kategoričku kovarijatu na CL da bi predstavljao kliničku praksu. Model B je uključivao MELD skor, a model C je izgrađen slijedeći redovnu proceduru eliminacije naprijed inkluzije unazad koristeći sirove kovarijate isključujući kompozitne kovarijate Child-Pugh skor i MELD rezultat.

Ford model A, uključivanje CPS-a kao kategoričke kovarijate bilo je značajno (dOFV:-11.7) i rezultiralo je opadajućim redoslijedom tigeciklina CL u odnosu na CPS. CPSC pacijenti su pokazali 50,1 posto smanjenu CL u poređenju sa pacijentima sa rezultatom CPSA/B. Pored toga, težina na V. je bila značajna (linearna, dOFV:-9.9). Smanjen sam sa 48,2 posto na 41,8 posto i IIVv. sa 85 posto na 70 posto. Dodatna tabela S1 prikazuje sve konačne procjene parametara tog modela.

Za model B, MELD skor, kao kompozitna mjera parametara funkcije jetre i bubrega, bio je značajna kovarijanta klirensa (snaga, dOFV:-5.45). Smanjen sam sa 48,2 posto na 37,9 posto. Smanjen sam sa 85 posto na 69,1 posto s težinom na V Konačni parametri modela prikazani su u dodatnoj tabeli S2.

Za model C, konačni model je uključivao eGFR (linearni, dOFV:{{0}}}.9) i bilirubin do (snaga, dOFV:-13.5) na CL i težinu (linearni, dOFV :-10.1)na Vc. Ja sam smanjen sa 48,2 posto na 38,3 posto, a IIVv.sa 85 posto na 72,4 posto. Smanjeni eGFR i više vrijednosti bilirubina odgovaraju nižoj CL u različitoj mjeri. Od minimalnog do maksimalnog eGFR i bilirubina do vrijednosti, CL raspon je iznosio 5.62-10.5 L/h i 4.15-11.0 L/h, respektivno. Dodatna tabela S3 prikazuje konačne procjene parametara modela ovog modela. I dijagrami dobrog uklapanja i vizualne provjere predviđanja ispravljene predviđanjem (pc-PVC) pokazale su dobro sveukupno uklapanje (dodatne slike S1 i S2). Medijan pc-PVC predviđanja i zapažanja najbolje se preklapaju u modelu A, a model B je pokazao blagi porast intervala pouzdanosti na 95. percentilu.

Statistički najbolji model bio je model C sa AIC-om od -952 i rezidualnom neobjašnjivom varijabilnosti (RUV) od 12,4 posto, u poređenju sa modelom A:-913 i modelom B:-909. Ipak, MELD skor kao jedna kovarijanta na klirensu (model B) bi najbolje mogao smanjiti IIVcu (-10 posto), i, uz to, u istoj mjeri kao i model A, koji je uključivao dvije kovarijate na CL.

2.3. Monte Carlo Simulacije

Standardna (100 mg udarna doza (LD), 50 mg g12h doza održavanja (MD) i niska doza tigeciklina (100 mg LD, 25 mg q12h MD) su simulirane (n =1000). Rezultati simulacije su korišteni za istražiti strategije prilagođavanja doze i vjerovatnoću postizanja cilja (PTA). U našoj studijskoj populaciji, simulirane vrijednosti AUCss nakon standardnog doziranja korištenjem najprikladnijeg kovarijatnog modela (Model C) bile su 12,4 mg·h/L u medijani (2,5 do 97,5 th percentil:4.10-27.1 mg:h/L) i time u rasponu srednjih referentnih AUC vrijednosti nakon visoke doze tigeciklina (100 mg q12h MD) kod pacijenata koji nisu kritično bolesni (10,1 mg:h /L, 5.28-17.1 mg:h/L)(AUCss-yw na slici 1), još varijabilnije, što ukazuje na potrebu prilagođavanja doze. Zaista, ako su pacijenti sa CPSC primali standardnu ​​dozu od 50 mg q12h, pokazali su 44,4 posto povećan AUCss i 117,5 posto povećan Cmin u stanju dinamičke ravnoteže u odnosu na CPSA/B. Stoga bi samo 33 posto pacijenata ležalo u referentnom rasponu AUCss zbog prekomjerne izloženosti (Slika 1).

Slika 1. Simulirani AUCssin pacijenata sa Child-Pugh A/B i C i standardnom dozom tigeciklina (50 mg q12h MD) u poređenju sa simuliranom AUCss-yw referencom visoke doze tigeciklina (100 mg q12h MD) kod nekritično bolesnih pacijenata.

Korištenje CPSC-a za usmjeravanje prilagođavanja doze na dozu održavanja od 25 mg svakih 12h MD je pružilo najbolje usklađivanje s AUCs'referentnim'opsegom, kako u smislu slaganja medijana AUCss-a tako i udjela simuliranih pacijenata koji leži unutar 2,5. i 97,5. AUCss interval (Slika 2). Za kovarijate MELD skor, bilirubin i eGFR, optimalne granične vrijednosti za smanjenje doze pronađene su na više od ili jednako 30, veće ili jednako 10 mg/dL, ili<30 ml/min,="">

Međutim, slaganje medijana AUCs i frakcije pacijenata koji leže unutar 'referentnog' raspona je bilo znatno niže u poređenju sa korištenjem CPSC-a za usmjeravanje prilagođavanja doze, a eGFR je pokazao najgori učinak (Slika 2).

Slika 2. AUC iz grupa niske doze tigeciklina prilagođene dozi (25 mg q12h MD) u odnosu na grupe koje su primale standardnu ​​dozu tigeciklina (50mg q12h MD) u našoj kohorti, u poređenju sa intervalom od 95 posto od 100 mg q12h MD tigeciklin od van Wart et al. kod pacijenata bez intenzivne nege bez oštećenja jetre (AUCss-VW, vertikalne linije). Optimalne granice za ispitivanje prilagođavanja doze bile su CPSC, ukupni bilirubin veći ili jednak 10 mg/dL, MELD skor veći ili jednak 30 i eGFR manji ili jednak 30 mL/min. Količina [ posto ] simuliranih pojedinaca unutar Prikazuje se 95-postotni interval prikaza AUCss.

2.4. Vjerovatnoća postizanja cilja

The alignment of the probability of PK/PD target attainment vs. MIC curve was highest when using the CPS-guided dosing. Nonetheless, all evaluated dose adjustment strategies pro-vided a high (>90 posto) vjerovatnoće da se postigne cilj za cIAI(PTAgoy, AUCss/MIC veći ili jednak 6,96[4) za patogene sa MIC manjim ili jednakim 0.5. Za viši cilj SSI (AUCs/MIC veći od ili jednak 17,9[3]), PTA90 procenata je postignuto za patogene sa MIC manjim ili jednakim 0,25 (Slika 3). 2.5. Ishod studije

U ovoj studiji, 8/39 pacijenata (20 posto) pokazalo je kliničko izlječenje, 5/39 (13 posto) srednje izlječenje, a neuspjeh je uočen kod 26/39 (67 posto) pacijenata. Za procjenu kliničkih ishoda, ova analiza je koristila omjere izgleda. Najjača korelacija između neuspjeha terapije uočena je za hroničnu bolest jetre (OR:14,2 CI95 posto :8.{13}}.3), a zatim kreatinin u serumu (OR:4,55, Cl95 posto :3.{19}}. 37), gdje se vjerovatnoća neuspjeha terapije povećava s povećanjem serumskog kreatinina. eGFR, izračunat po CKD-EPI formuli, bio je manje značajan (OR:0.98, Cly59;0.95-0.99), u poređenju sa isključivo kreatininom u serumu.INR sa OR od 0.36 (CIg5 posto :0.25-0.51), bilirubin do (OR:1.30, CI95 posto; 1.22-1.39) i MELD rezultat (OR: 13,CI95 posto :1,16) bili su značajni prediktori smrti. Ni CPSC, AUC24n tigeciklina, niti patogen koji je uzrokovao infekciju niti drugi laboratorijski podaci nisu mogli predvidjeti neuspjeh terapije ili smrt.

Figure 3. Probability of target attainment (PTA) analysis of AUCs/MICratio>17.9 and>6,96 iznad minimalne inhibitorne koncentracije (MIC). Prilagodba doze (25 mg q12h MD) je primijenjena za pojedince s bilirubinom većim ili jednakim 10 mg/dL, MELD rezultatom većim ili jednakim 30 i eGFR manjim ili jednakim 30 mL/min i upoređeno neprilagođenim (50 mg q12h MD) grupama, kao i prilagođavanje doze na osnovu Child-Pugh rezultata. Horizontalna isprekidana linija označava 90 posto PTAg0 posto.

3. Diskusija

Ova studija imala je za cilj procjenu efekata različitih kovarijata na izloženost tigeciklinu kako bi se procijenila njihova potencijalna upotreba kao prediktori za visoke i potencijalno supraterapijske vrijednosti AUC i njihovu sposobnost da usmjeravaju prilagođavanje doze kod teškog oštećenja jetre. Ova kohorta pacijenata imala je vrlo varijabilne vrijednosti AUC, ali rezultati su se slagali s prethodnim nalazima, da CPSC može voditi smanjenje doze održavanja sa 50 mg na 25 mg q12h.

Ova studija je regrutovala vrlo ranjivu kohortu sa tretmanom tigeciklinom, koji do sada nije bio dobro zastupljen u literaturi. Pacijenti su imali različite stadijume akutnog i hroničnog oštećenja jetre, što je ilustrovano snažno smanjenim tipičnim CL od 7,52 L/h u našoj kohorti u poređenju sa zdravim dobrovoljcima, drugim pacijentima na intenzivnoj intenzivnoj (npr. 18,3 L/h[13], 22,1 L/h [ 15], 13,5 L/h [16]), i pacijenti koji nisu na intenzivnoj nezi (npr. CL od 16,8 L/h[17] i 18,6 L/h[18]). Stoga su simulirane AUCss vrijednosti bile snažno povećane pri standardnom doziranju tigeciklina . Bez sumnje, sigurno i efikasno liječenje je obavezno za ove pacijente. Međutim, prilagođavanje doze za lijekove koji se eliminiraju iz jetre predstavlja izazov, jer se klirens jetre ne može odrediti samo jednim endogenim markerom, kao što je klirens kreatinina kao surogat bubrežnog klirensa lijeka [19]. U našem skupu podataka, smanjenje CL za pacijente sa teško oštećenje jetre sa CPSC je bilo 50,1 posto i stoga je u skladu sa nalazima Korth-Bradley et al. koji je utvrdio smanjenje CL od 50,6 posto [20]. Dakle, naši rezultati potvrđuju tvrdnju Korth-Bradley et al. koristiti CPSC za usmjeravanje prilagođavanja doze. Nadalje, naša kovarijatna analiza je identifikovala bilirubin, eGFR i MELD rezultate kao kovarijate CL. Tigeciklin se ne metaboliše isključivo, već se u velikoj meri izlučuje putem žuči, što objašnjava korelaciju bilirubina i MELD rezultata sa klirensom tigeciklina [21]. Štaviše, MELD skor je nedavno predložen za prilagođavanje doze kod kritično bolesnih pacijenata s dekompenziranom jetrom, ali nije direktno upoređen sa CPS-om [22]. Nadalje, eGFR je bio vrlo značajna kovarijanta u našoj studijskoj populaciji. Na funkciju bubrega također utiče napredovanje bolesti jetre [23], što bi moglo objasniti ovu snažnu korelaciju sa klirensom tigeciklina. Korth-Bradley i saradnici su uočili 20 posto smanjen klirens tigeciklina kod stvarno oštećenih subjekata, ali nije preporučena promjena doze, jer bubrežni klirens čini samo 20 posto ukupnog klirensa iz tijela [24]. Rezultati naše studije su u skladu s ovim nalazima, da snažno smanjenje eGFR-a nije signal za prilagođavanje doze. Stoga je CPS pokazao najbolje rezultate u izjednačavanju izloženosti tigeciklinu kod prilagođenih doza (25 mg q12h MD) naspram neprilagođenih pacijenata (50 mg q12h MD), uz održavanje izloženosti ekvivalentne 100 mg q12h tigeciklina uočeno kod pacijenata koji nisu kritično bolesni [ 18]. Međutim, CPS ima neka ograničenja za upotrebu u kliničkoj praksi, jer je sastav kliničkih varijabli i subjektivno određenih statusa bolesti [16,25]. U slučaju da CPS nije dostupan, bilirubin ili MELD rezultati mogu poslužiti kao alternativa za usmjeravanje prilagođavanja doze.

Algoritmi prilagodbe doze procijenjeni u ovoj studiji imali su za cilj postizanje profila izloženosti koji je ekvivalentan visokoj dozi tigeciklina (100 mg q12h MD) kod pacijenata koji nisu na intenzivnoj nezi, jer je nekoliko studija izvijestilo da standardni režim doze od 50 mg q12h MD nije dovoljan za postizanje pouzdanog uspjeha liječenja 6,10,26-28]. Trenutne granične tačke EUCAST MIC za osjetljive Enterobacterales i Staphylococcus su<0.5 mg/l="" (http://www.="" eucast.org/clinical="" breakpoints/,="" accessed="" on="" 21="" march="" 2022).="" our="" simulations="" challenge="" this="" breakpoint="" as="" the="" ptaoo%results="" indicate="" sufficient="" target="" attainment="" at="" a="" micof="" 0.5="" mg/l="" only="" for="" the="" clay="" target,="" but="" insufficient="" target="" attainment="" for="" the="" ssi="" target="" even="" under="" high-dose="" tigecycline="" conditions.="" this="" is="" in="" line="" with="" the="" findings="" of="" kispal="" et="" al.,="" who="" concluded="" by="" escalating="" the="" dose="" to="" 150="" mg.v.q12h="" in="" patients="" with="" higher="" mics="">

Klinički podaci su otkrili MELD skor i njihove komponente (bilirubin i SCR) da predskažuju preživljavanje u našem kolektivu. Suprotno tome, veće vrijednosti AUC24 ili AUCmh nisu bile povezane s većom stopom izlječenja, što ukazuje da su drugi faktori kao što su osnovna bolest (jetre), disfunkcija organa i infekcija uglavnom utjecali na ishod pacijenata. Prema tome, prethodne studije upotrebe tigeciklina kod kritično bolesnih pacijenata povezivale su skor sekvencijalne procene zatajenja organa (SOFA) sa kliničkim neuspehom [6,30]. Konačno, dalja ispitivanja su opravdana kako bi se poboljšala sigurnost i efikasnost liječenja tigeciklinom.

Ova studija značajno doprinosi razumijevanju farmakokinetike tigeciklina kod pacijenata s različitim stupnjevima oštećenja jetre. Kao prednost ove studije, pojedinci u našoj studiji pokazali su široku rasprostranjenost kovarijatnih vrijednosti: potrebne su dobro raspoređene kovarijatne vrijednosti za izvođenje pouzdanih odnosa kovarijata pacijenata sa PKparametrima. Međutim, poznato je da postupno kovarijantno modeliranje ima problema sa pristranošću odabira i višestrukim testiranjem [31], što uzrokuje nesigurnost u procjenama kovarijantnih parametara. Čak i ako ova studija predstavlja najveću skupinu pacijenata s oštećenjem jetre s monoterapijom tigeciklinom, veći pacijent bi bio neophodan kako bi se povećala tačnost procjena kako bi se dodatno ojačali zaključci. Kao drugo ograničenje ove studije, studijska dokumentacija nije uključivala procjenu encefalopatije, pa je ova varijabla zanemarena u proračunu CPS. Nekoliko pacijenata je podvrgnuto mehaničkoj ventilaciji, te je stoga procjena encefalopatije teška kod pacijenata na intenzivnoj intenzivnoj njezi s prisustvom komorbiditeta koji nije povezan s jetrom. S druge strane, dokazano je da je ispitana prilagodba doze s CPS-om robusna kovarijanta čak i sa povezanom nesigurnošću.

Drugo ograničenje je da sam tigeciklin može izazvati hepatotoksičnost. Međutim, pacijenti uključeni u ovu studiju pokazali su već postojeće oštećenje jetre prije nego što je započeto liječenje tigeciklinom. Štaviše, učestalost hepatotoksičnosti izazvane tigeciklinom je niska jer se prolazno povišenje nivoa aminotransferaze u serumu javlja kod samo 2-5 posto pacijenata[32], a farmakokinetika tigeciklina je bila stabilna tokom terapijskog toka. Stoga je vrlo malo vjerovatno da je uočena visoka izloženost tigeciklinu u našem kolektivu posljedica, a ne uzrok oštećenja jetre.

4. Materijali i metode

4.1. Pacijenti i dizajn studije

Pacijenti sa hirurške intenzivne nege Univerzitetske bolnice Charite, Berlin, Nemačka su regrutovani nakon etičkog odobrenja (EA4/022/13). Dijelovi kliničkih sirovih podataka su već ranije objavljeni [33], ali nisu korišteni za modeliranje PK populacije niti za razvoj algoritama za prilagođavanje doze. Ispitivana kohorta uključivala je odrasle pacijente starije od 18 godina s akutnom disfunkcijom jetre koja je posljedica sepse, kao i bolesnike s kroničnom disfunkcijom jetre. Štoviše, dokumentirani su patogeni povezani s infekcijom i kliničkim ishodima. Lijek je definiran kao povlačenje ili značajno poboljšanje znakova i simptoma indeksne infekcije, tako da nisu bili potrebni dodatni antimikrobni lijekovi ili intervencije. Klinički neuspjeh je definiran kao smrt zbog infekcije prije završetka terapije, perzistirajuća ili rekurentna infekcija koja zahtijeva dodatnu intervenciju ili liječenje dodatnim antimikrobnim lijekovima za tekuće simptome infekcije. Štaviše, srednji lijek je definiran kao podaci ispitivanja, koji uključuju smrt koja nije povezana s indeksnom infekcijom, ili olakšavajuće okolnosti koje su onemogućavale klasifikaciju kao lijek ili neuspjeh.

Ukratko, pacijenti su primili udarnu dozu od 100 mg primijenjenu u obliku 30-minutne infuzije, nakon čega je slijedila doza održavanja od 50 mg q12h. Na osnovu procene lekara, osam pacijenata je primalo visoku dozu tigeciklina sa 100 mg q12h. Medicinsko osoblje je uzorkovalo 0,3, 2, 5, 8 i 11,5 h nakon infuzije najmanje 36 h nakon početka terapije. Bioanalitička kvantifikacija koncentracija tigeciklina u plazmi je izvršena, kao što je prethodno opisano [34]. Pored karakteristika pacijenta, klinički laboratorijski parametri uključivali su AST, ALT, GGT, SCR i eGFR prema CKD-EPI formuli [35], albumin, bilirubin do, broj trombocita i INR. AST i ALT su služili za izračunavanje omjera De-Ritisa. Ova studija je također procijenila MELD skor, kao i Limax test, koji pruža direktnu mjeru metaboličkog kapaciteta jetre kroz fenotipizaciju metabolizma CYP1A2 [36] Nadalje, dokumentirani su starost, pol, tjelesna težina i status ascitesa. CPS je izračunat sa datim parametrima bilirubineota, albumina, INR-a i ascitesa. Ascites je ocenjen kao nikakav, blag (ocena 1) i umeren (ocena 2). Izračunavanje Child-Pugh rezultata pretpostavlja da nema prisutne encefalopatije, zbog podataka koji nedostaju. Štaviše, nije bila prisutna nikakva interakcija tigeciklina sa lekovima, a ravnoteža tečnosti nije uzeta u obzir. Za procjenu kliničkog ishoda, ova analiza je izračunala omjere šansi koristeći logističku regresiju za sve laboratorijske parametre jetre, AUC tigeciklina i Gram tip patogena.

4.2.Farmakometrijska analiza

4.2.1.Osnovni model

Ova studija je koristila program za modeliranje nelinearnih mješovitih efekata NONMEM[ICON, Gaithersburg, MD, SAD, verzija 7.5), koji je kontrolirao PsN 5.0 (Univerzitet Upsala, Švedska), za populacijsku farmakokinetičku analizu [37]. Populacioni PK modeli su razvijeni sa uslovnom procjenom prvog reda s interakcijom (FOCE plus I). Tokom razvoja modela, testirani su različiti kompartmenti i modeli zaostalih grešaka (dodatni, proporcionalni i kombinovani). Interindividualna varijabilnost je pretpostavljena kao log-normalno raspoređena i testirana na svim farmakokinetičkim parametrima, a to su tigeciklin CL, V. inter-kompartmentalni klirens (Q) i periferni volumen distribucije (Vp). 4.2.2. Kovarijatna analiza

Eksplorativna grafička analiza u kombinaciji sa selekcijom kovarijate vođenom kliničkom relevantnošću. Metoda koraka, zasnovana na testu omjera logaritamske vjerovatnoće (unaprijed uključivanje: p-vrijednost<0.05, backward="" elimination:="" p-value="" of=""><0.01), was="" applied.="" this="" study="" tested="" continuous="" covariate="" relationships="" such="" as="" power,="" linear,="" and="" exponential="" relationships="" on="" the="" respective="" pharmacokinetic="" parameters.="" in="" addition="" to="" the="" pure="" statistical="" criteria,="" we="" defined="" a="" strong="" iivcl="" reduction="">10 posto kao daljnja specifikacija kovarijate koja se razmatra za procjenu potencijalnog prilagođavanja doze.

4.2.3. Finalna evaluacija modela

Modele kandidata smo ocjenjivali prema grafičkim i numeričkim kriterijima (grafikoni dobrog uklapanja, vizualne provjere predviđanja ispravljene predviđanjem, pad vrijednosti funkcije cilja i razlika u Akaike informacijskom kriteriju između dva konkurentska modela (niži AIC označava superiorni model)). Nesigurnost parametara je procijenjena korištenjem rutine ponovnog uzorkovanja zasnovane na profiliranju vjerovatnoće logičke vjerovatnoće (LLP-SIR), tehnike za procjenu nesigurnosti parametara u malim skupovima podataka [38].

4.2.4. Simulacije

Monte Carlo simulacije (n=1000) su korištene za simulaciju niske (100 mg LD, 25 mg q12h MD) i standardne doze (100 mg LD, 50 mg q12h MD) tigeciklina. Kovarijate su ponovo uzorkovane sa zamjenama od strane učesnika studije kako bi se potvrdile potencijalne korelacije kovarijata u našoj studijskoj populaciji. Kandidati kovarijatni modeli su korišteni za prilagođavanje doze. Ciljni raspon za prilagođavanje doze definiran je rasponom AUC24h (10.12,5.3-17.4(50., 2.5.{18}}ti percentil). Ovaj raspon je postignut simulacijom visoke doze tigeciklina (100 mg LD;100 mg q12h MD) kod pacijenata koji nisu kritično bolesni koristeći objavljene farmakokinetičke informacije iz kliničke studije van Warta i saradnika [18] Odlučili smo da ciljamo izloženost nakon visokih doza tigeciklina, jer je povezana sa povoljniji klinički ishod od standardne doze [6-9].

Štaviše, izvršili smo analizu vjerovatnoće postizanja cilja (PTAoo posto) koristeći cilj za tvrdnju (PTA9o posto, stacionarni AUC24h/MIc veći ili jednak 6,96[4]) i viši cilj SSI (stabilno stanje AUC24h/ MIC Veći ili jednak 17,9 [3]).

5. Zaključci

Da rezimiramo, smanjenje doze kod teškog oštećenja jetre na dozu održavanja od 25 mg q12h bila je najbolje vođena CPS koja je dovela do AUCss vrijednosti, koje su ekvivalentne onima koje se nalaze u pacijenata koji nisu na intenzivnoj intenzivnoj nezbrici koji su podvrgnuti visokim dozama tigeciklina (100 mg q12h MD), što se ranije odnosilo na poboljšanje ishoda. Rezultati bilirubintota i MELD mogu poslužiti kao alternative za usmjeravanje prilagođavanja doze, ali su bili inferiorni u odnosu na CPS. Stoga je opravdana prospektivna procjena strategije doziranja tigeciklina kod pacijenata s teškim oštećenjem jetre.