Razvoj terapije za spinalnu mišićnu atrofiju: perspektive za mišićne distrofije i neurodegenerativne poremećaje 9. dio

SOD1

Gen koji kodira Cu/Zn superoksid dismutazu (SOD1) bila je prva identificirana mutacija koja uzrokuje FALS [62,254].

Superoksid dismutaza (SOD) je važan antioksidativni enzim koji igra ulogu u održavanju redoks ravnoteže unutar ćelija. Istraživanja pokazuju da postoji bliska veza između SOD-a i pamćenja.

Prije svega, SOD može eliminirati slobodne radikale u tijelu, smanjiti oksidativna oštećenja staničnih membrana i zaštititi strukturu i funkciju neurona. Ovo pomaže poboljšanju performansi pamćenja, posebno kod starijih osoba. Jedna studija je otkrila da su nivoi SOD kod starijih osoba usko povezani sa njihovim kognitivnim sposobnostima, pri čemu je viši nivo ekspresije SOD povezan sa boljim kognitivnim sposobnostima.

Drugo, SOD također može promovirati stvaranje neurona i poboljšati plastičnost mozga. Ovo je veoma važno za zadržavanje i poboljšanje pamćenja. Studija pokazuje da SOD može stimulirati proliferaciju neuralnih matičnih stanica u području hipokampusa mozga i poboljšati performanse pamćenja.

Osim toga, SOD također može smanjiti upalne odgovore i inhibirati smrt neurona. Ovo također ima pozitivan učinak na prevenciju kognitivnog pogoršanja i bolesti.

Ukratko, postoji bliska veza između SOD-a i memorije. U svakodnevnom životu možemo zaštititi moždane stanice i poboljšati performanse pamćenja povećanjem unosa SOD-a, kao što je konzumiranje više hrane bogate SOD-om, kao što su borovnice, brokula, itd. vježbanje i redovan rad i odmor, također je koristan za promoviranje stvaranja i održavanja SOD-a. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje jer je cistanche deserticola tradicionalni kineski ljekoviti materijal koji ima mnogo jedinstvenih učinaka, od kojih je jedno poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanche deserticola proizlazi iz brojnih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide, itd. Ovi sastojci mogu promovirati zdravlje mozga na različite načine.

Kliknite na saznajte 10 načina za poboljšanje memorije

Većina SOD1 mutacija (18,9%) odgovara FALS-u, dok se 1,2% poklapa sa slučajevima sALS-a[334], pri čemu oba pokazuju dominantan obrazac nasljeđivanja[6-8]. Većina mutacija SOD1 koje izazivaju ALS ne otkrivaju nikakvu korelaciju između enzimske aktivnosti SOD1 i težine ALS bolesti [48, 221, 269].

Gubitak funkcije za Sod1 kod miševa s nokautiranjem gena Sod1 ne uzrokuje perse defekte u elongaciji motornih aksona [142] ili motoneuronske degeneracije [244]. Osim toga, prisustvo ili odsustvo endogenog mišjeg Sod1 ne utiče na preživljavanje miševa koji eksprimiraju ljudski transgen SOD1G85R [36].

Ovo je argument za toksični GOF, iako SOD1-LOF možda nije potpuno isključen. U nedavno završenoj placebo kontrolisanoj kliničkoj studiji faze 1/2/3, SOD1 je bio meta ASO Tofersen/BIIB067 (NCT02623699 8. decembra 2015. do 24. marta 2021.) za utišavanje mutanta kao i alela divljeg tipa [021 ].Ovo je 3-dio (A, B, C) studije za ispitivanje efikasnosti, sigurnosti i podnošljivosti BIIB067.

Primjena BIIB067 rezultirala je supresijom SOD1 u likvoru od približno 36%, što se činilo sigurnim za pacijente sa SOD1-ALS-om[201]. Ostalo je otvoreno da li je to dovoljno za dugotrajnu supresiju toksičnih efekata mutantnog SOD1, iako se davanje činilo sigurnim.

Prijavljene su samo neke nuspojave vezane za lumbalnu punkciju[201]. Prva dva dijela (faza 1/2) prvenstveno nisu bila dizajnirana za procjenu motoričke funkcije. Međutim, otkrili su da ovaj tretman možda usporava napredovanje bolesti i dovodi do boljih performansi u testovima vitalnog kapaciteta i ručnim dinamometrijskim testovima [201]. Ovi efekti su praćeni u fazi 3 započetoj u maju 2019. kako bi se ocijenila klinička efikasnost.

Uključene su sve vrste mutacija SOD1 i nivoi ozbiljnosti simptomatskih ALS pacijenata. Kako bi se istražili terapeutski efekti BIIB067 kod pacijenata bez simptoma ALS-a, ponovo je 17. maja 2021. započela placebom kontrolirana studija faze 3 (koja je trenutno u statusu regrutacije) (NCT04856982). Primarni cilj je procijeniti efikasnost BII067 kod presimptomatskih pacijenata sa ALS-SOD1 sa povišenim nivoima neurofilamenata.

Sekundarni ciljevi uključuju procjenu sigurnosti, farmakodinamike i biomarkera odgovora na liječenje. Predviđeni datum završetka studije je druga polovina 2027.

C9ORF72

Barem u Europi i SAD-u, najčešći genetski uzrok i ALS-a i frontotemporalne demencije (FTD) je ekspanzija ponavljanja heksanukleotida GGGGCC (G4C2) u genu otvorenog okvira čitanja 72 (C9ORF72) lokalizirana na hromozomu 9.

Mutacija čini približno 34% FALS-a i skoro 25% porodičnih slučajeva FTD (C9ALS/FTD) u evropskim populacijama [302, 334]. Do 25 G4C2 ponavljanja nalazi se kod zdravih osoba, dok pacijenti sa C9ALS/FTD imaju stotine do hiljade ponavljanja [60, 245, 253].

Ekspanzija se nalazi u intronu1 koji takođe sadrži region promotera drugog transkripta za C9ORF72 [161, 204, 205]. Dakle, smanjeni nivoi ekspresije odgovarajuće sekunde transkriptovane su u smanjene nivoe proteina C9ORF72 kod takvih pacijenata.

Međutim, ovaj region intronske ekspanzije je takođe preveden preko nekanonskog oblika biosinteze proteina (prevođenje ne-AUG [RAN] povezanog s ponavljanjem) [15, 212, 335]. Zasnovano na zapažanjima RNA-fokusa ili aberantnih RNA, kao i Proizvodnja toksičnih homopolimernih dipeptidnih ponavljajućih proteina (DPR) kroz RAN translaciju [94,163, 205, 212, 286, 290, 315], čini se da se odvija GOF mehanizam.

Poznato je da antisens RNA-fokusi sekvestriraju proteine ​​koji se vezuju za RNA (RBP), što dovodi do LOF neurona odgovarajućih RBPsin [163, 168, 189]. Smanjenje C9orf72 u izolovanim mišjim motoneuronima dovodi do promjena u rastu aksona i presinaptičke diferencijacije[278].

Ovaj fenotip je također uočen kod C9ORF72 ALS pacijenata inducibilnih pluripotentnih matičnih ćelija (iPSC) izvedenih motoneurona i podsjeća na neke od promjena koje su uočene u modelima ćelijske kulture SMA. Na osnovu ovih nalaza, za pacijente sa C9ORF72 predložen je kombinovani terapijski pristup sa utišavanjem RNA koje sadrže G4C2-ponavljanje i istovremenim povećanjem ekspresije C9ORF72 genskom terapijom [101].

ASOBIIB078 koji cilja na čulni lanac transkripata C9ORF72 koji sadrži ponavljanje heksanukleotida G4C2 testiran je na sigurnost i podnošljivost u kliničkom ispitivanju faze 1 s odraslim C9ORF72 ALS pacijentima (NCT03626012).

Studija je još uvijek aktivna s procijenjenim datumom završetka do kraja 2021. Nakon ispitivanja je već počela proširena studija faze 1 (NCT04288856) kako bi se procijenila dugoročna sigurnost, podnošljivost, farmakokinetika i efekti na progresiju bolesti primjene BIIB078 na prethodno liječenim pacijentima C9ORF72 . Studij se još uvijek upisuje, a procjenjuje se da će biti završen sredinom 2023.

FUS

Mutacije u FUS/TLS (fused in sarkoma/translocatedin liposarcoma) su genetski uzrok za rijetke oblike offALS i FTD [35, 162, 303, 304]. FUS mutacije su prisutne kod 4% pacijenata sa FALS-om i manje od 1% pacijenata sa SALS-om [61, 334] sa autosomno dominantnim uzorkom nasljeđivanja.

Sveprisutno eksprimirani DNK-/RNA-vezujući protein FUS lokalizira se pretežno na jezgru u fiziološkim uvjetima [333]. FUS je uključen u popravku DNK [313], ali djeluje i kao protein koji veže RNA u nekoliko aspekata metabolizma RNK, uključujući regulaciju transkripcije [188, 288], alternativno spajanje [121, 135, 164, 252], transport mRNA [96], mRNA stabilnost [145, 297, 327] i biogeneza mikroRNA [105, 213].

Toksični GOF i LOF zbog agregacije FUS-a i pogrešne lokalizacije citoplazme igraju ulogu u patogenezi FUS-ALS/FTD [150]. Započet je terapijski pristup baziran na ASO za ALS uzrokovanu specifičnom FUS mutacijom (P525L) koja je povezana s agresivnim oblikom ALS-a s juvenilnim početkom. Stablo takvih pacijenata sa FUS-ALS-om primilo je Jacifusen, personalizirani ASO [13].

FUS-ALS pacijent koji je već imao respiratorne probleme primio je ovaj personalizirani ASO tretman i umro godinu dana kasnije [14]. Preliminarni rezultati iz ovog slučaja impliciraju da bi se štetni efekti mogli pojaviti i obaranjem divljeg tipa FUStranscripta. FUS interaguje kao protein koji se vezuje za RNK sa transkriptima iz oko 5500 gena [164].

Stoga, uništavanje FUS-a putem ASO pristupa moglo bi ometati promet RNK sa dugim intronima, od kojih mnogi posebno kodiraju sinaptičke proteine ​​[164]. Smanjenje regulacije takvih transkripata i odgovarajućih proteina inrodentnih primarnih neurona uzrokuje morfološke promjene kao što su uvećani konusi rasta [225], kraći neuriti [134, 225], abnormalne dendritske bodlje [95, 327] i izmijenjena neurotransmisija [297].
In vivo, nokdaun FUS-a u neuronima hipokampusa miša uzrokuje povećane akumulacije fosfo-tau kao i smanjenu neurogenezu, a time i fenotip sličan FTD-u [134, 297]. Ovi podaci na kraju zahtijevaju pojačane napore u istraživanju terapeutika koji specifično ciljaju ekspresiju FUS-a.

Predviđeno je da Jacifusen bude dat za osam dodatnih pacijenata sa FUS mutacijama (Figueiredo, M. (2020)-Collaboration Funds Experimental Therapy for RareFUS-ALS, pristupljeno 28.3.20. https://alsnewstoday.com/2020/03/16/jacifusen -saradnja-fondovi-eksperimentalna terapija-za-pacijente-sa-rijetkima/). Planirana su dodatna ispitivanja sa ION3763-CS1 koji također cilja na ovu FUS mutaciju.

Regrutacija za ovo ispitivanje počet će u junu 2021., a za sada nema dostupnih kliničkih podataka. Relevantne genske terapije za SOD1-, C9ORF72- i FUSALS su prikazane na slici 4.

Genetski modifikatori u ALS

Ataksin-2 je protein kodiran genom ATXN2. Ekspanzija poliglutaminskog trakta u ljudskom ATXN2 genu dovodi do spinocerebelarne ataksije tipa 2 (SCA2) [131,238, 262]. SCA2 karakterizira neuronska degeneracija u malom mozgu i donjoj maslini koja uzrokuje ataksiju, parkinsonizam i demenciju. Prije više od deset godina otkriveno je da je ova ponovljena ekspanzija CAG-a povezana s većim rizikom za ALS [76].

Od 2017. godine poznato je da smanjeni nivoi Ataxin-2 putem ASO pristupa produžavaju životni vijek i smanjuju funkcionalne i defekte u ponašanju kod TDP{2}}ALS modela miša[21].

U septembru 2020. započelo je regrutiranje za studiju pacijenata sa ALS sa ili bez CAG ekspanzije u ATXN2genu kako bi se procijenila sigurnost, podnošljivost i farmakokinetika Ataxin-2 ASO nazvanog BIIB105. Procijenjeni datum završetka studije je februar 2023. godine. studija je navedena nahttps://clinicaltrials.gov.

For more information:1950477648nn@gmail.com