Razvoj terapije za spinalnu mišićnu atrofiju: perspektive za mišićne distrofije i neurodegenerativne poremećaje, dio 5

Kod nekih pacijenata, hidrocefalus je prijavljen kao potencijalna nuspojava [10, 83, 100, 199, 232, 287].

Hidrocefalus se odnosi na nakupljanje tekućine u mozgu uzrokovano opstrukcijom cirkulacije ili apsorpcijom cerebrospinalne tekućine. Postoji mnogo uzroka hidrocefalusa, uključujući urođene mane, infekcije, traume, tumore i druge faktore. Iako hidrocefalus može imati određeni utjecaj na ljudski organizam, ipak se može ublažiti odgovarajućim tretmanom.

U isto vrijeme, mnogi ljudi brinu o negativnom utjecaju hidrocefalusa na pamćenje. Međutim, općenito govoreći, hidrocefalus ne oštećuje direktno naše pamćenje. To je zato što ljudsko pamćenje uglavnom kontroliraju neuroni i neuronski krugovi u mozgu. Hidrocefalus općenito uzrokuje samo kompresiju kičmene tekućine oko mozga i nema direktan utjecaj na neurone i krugove u mozgu.

Međutim, ako se hidrocefalus ne liječi na vrijeme, ili ako je stanje teško, može uzrokovati nepovratno oštećenje funkcije mozga. U to vrijeme će se pojaviti simptomi poput glavobolje, zamagljenog vida i slabosti mišića, što će utjecati na naš život i rad. Stoga, kada se jave simptomi kao što su glavobolja, vrtoglavica, mučnina itd., trebate odmah potražiti liječničku pomoć radi pregleda i liječenja.

Ukratko, hidrocefalus ne utiče direktno na pamćenje. Međutim, ako se hidrocefalus ne liječi, može uzrokovati razne fizičke probleme i uzrokovati trajno oštećenje funkcije mozga. Stoga treba imati pozitivan stav prema liječenju hidrocefalusa, na vrijeme potražiti medicinsku pomoć i ne odlagati stanje. Samo na taj način možemo zaštititi svoje tijelo i mozak, održati dobro fizičko i mentalno zdravlje i održati dobre uslove života i rada. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer i Cistanche deserticola može regulisati ravnotežu neurotransmitera, kao što je povećanje nivoa acetilholina i faktora rasta. Ove supstance su veoma važne za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche deserticola također može poboljšati protok krvi i promovirati isporuku kisika, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite na saznajte načine da poboljšate svoje pamćenje

Najčešće nuspojave uključuju infekciju donjeg respiratornog trakta i zatvor kod dojenčadi sa SMA, dok se glavobolja, povraćanje i bol u leđima također primjećuju kod pacijenata sa SMA s kasnijim početkom (sažeto uhttps://www.drugs.com/sfx/nusinersen-side-efects.html).

Kod pacijenata sa SMA sa značajnom skoliozom ili pacijenata koji su primili kiruršku spinalnu fuziju, intratekalna primjena Nusinersena je izazovna. Obično zahteva upotrebu uputstva za kompjutersku tomografiju, video za angiografiju, ultrazvuk ili alternativne tehnike primene kao što su subkutani intratekalni kateteri [199, 283, 314].

Međutim, takvi novi uređaji za administraciju Nusinersena do sada nisu odobreni od strane nadležnih regulatornih tijela. Iz nepoznatih razloga, neki pacijenti bolje reaguju na ASO od drugih [54].

Problematičan problem sa Nusinersen/Spinraza™ je nedostatak sistemske dostupnosti i potencijalni nedostatak efikasnosti u suzbijanju dugoročnih štetnih efekata niskih nivoa SMN u perifernim tkivima. Nusinersen obnavlja ekspresiju SMN samo u centralnom nervnom sistemu. Pretklinički podaci ukazuju da bi obnavljanje nivoa proteina SMN moglo biti važno i za periferna tkiva kao što su jetra, bubrezi, mišići i srce [112, 127].

Mali molekul i modifikator spajanja Risdiplam/Evrysdi™ Još jedna opcija za obnavljanje nivoa SMN proteina kroz povećanje uključivanja egzona 7 u SMN2 transkripte su mali molekuli. Takvi mali molekuli izgledaju od prednosti, posebno kada mogu preći BBB.

Kada se daju sistemski, oni bi tada mogli da deluju na procesiranje transkripta SMN2 gena u perifernim organima. Takođe se pokazalo da takvi mali molekuli moduliraju spajanje SMN2. Biološki su dostupni nakon oralne primjene i distribuiraju se sistemski, tako da ciljaju ne samo na centralni nervni sistem već i na periferni nervni sistem i ne-neuronske organe i tkiva[217, 242, 243].

Potencijalni nedostatak modifikatora smallsplice u odnosu na lijekove na bazi ASO je veća sklonost efektima izvan cilja [28]. Da bi se zaobišli takvi nespecifični efekti, izvršen je skrining visoke propusnosti za SMN2 modifikatore spajanja kako bi se dobili optimalni kandidati kao što su RO073406/RG7916 (Risdiplam)[217, 237, 242]. Risdiplam povećava nivoe SMN proteina ne samo u CNS-u već iu perifernim tkivima u modelima SMA kod dva miša [237].

Ovaj efekat se postiže stabilizacijom dupleksa U1:5 na 5 SMN2 egzona 7[39, 227, 276]. Ipak, Risdiplam i dalje proizvodi ciljne efekte na spajanje egzona nekoliko drugih transkripata kao što su oni koji kodiraju za STRN3, FOXM1, APLP2, MADD i SLC25A17 [242, 276]. Primjena u dozi od 1 mg/kg tjelesne težine dovodi do snažnog povećanja nivoa SMN u mozgu i kvadriceps mišića kod SMA mišjeg modela.

Suprotstavlja se patologiji NMJ i smanjuje gubitak motoneurona [242, 243, 276]. Viši nivoi Risdiplama (10 mg/kg tjelesne težine) produžuju očekivani životni vijek kod SMAmouse modela na isti nivo kao kod zdravih legla[217].

Na kliničkom nivou, procjena sigurnosti, podnošljivosti i efikasnosti ovog lijeka testirana je kod pacijenata sa SMA u ispitivanju FIREFISH (SMA tip 1 pacijent, NCT02913482) i SUNFISH ispitivanju (SMA tip 2 i 3 pacijenti, NCT02908685) [223] . Ispitivanje FIREFISH osmišljeno je za SMA s infantilnim početkom kao dvodijelna, nerandomizirana, otvorena studija u koju je uključen 41 pacijent (1-7 mjeseci) koji je proučavan godinu dana.

Svi pacijenti su imali homozigotnu deleciju SMN1 gena i dvije kopije SMN2. 29% pacijenata bilo je u stanju da samostalno sjedi najmanje 5 s nakon 12 mjeseci liječenja, dostižući relevantne motoričke prekretnice, a 42% je moglo živjeti bez trajne ventilacije [55].

Liječenje Risdiplamom izazvalo je povećanje nivoa SMN proteina u krvi [19]. SUNFISH je dvodijelna studija s kasnijim SMA pacijentima (2 do 25 godina), randomizirana i placebo kontrolirana.

Prvi dio sa 51 učesnikom je studija utvrđivanja doze i sigurnosne podnošljivosti, dok se drugi dio sa 180 pacijenata sa SMA fokusira na efikasnost i sigurnost [223]. Motoričke funkcije pacijenata liječenih Risdiplamom značajno su nadmašile one neliječenih pacijenata nakon 24 mjeseca liječenja.

Nisu prijavljeni nikakvi štetni efekti povezani s liječenjem koji su doveli do povlačenja ili prekida liječenja tokom 24-mjesečnog probnog perioda (Dr. Elizabeth Kichula CureSMA Meeting 2021; SUNFISH, 2. dio: SMA kasnije).

Studija JEWELFISH (NCT030321725) osmišljena je kao naknadna multicentrična, otvorena studija koja prvenstveno procjenjuje sigurnost i podnošljivost oralne primjene Risdiplama jednom dnevno kod pacijenata sa SMA u dobi od 6 mjeseci do 60 godina koji su prethodno bili upisani u druge studije, uključujući one sa RG30804 (NCT70520), Nusinersen, Olesoxime i Onasemnogene abeparvovoec [239].

ThePopulacija JEWELFISH je heterogena sa širokim spektrom motoričkih oštećenja na početku. Upisano je 174 pacijenata sa SMA tipa 2 i 3 sa 3 ili 4 SMN2 kopije, uključujući one koji ne sjede, ali i hodače, neki od njih sa skoliozom i subluksacijom ili dislokacijom kuka.

Nisu prijavljeni nikakvi ozbiljni neželjeni događaji povezani s lijekom.

Nisu prijavljeni oftalmološki nalazi koji se mogu pripisati izlaganju Risdiplamu [270] kao u pretkliničkim studijama sa cinomolgusmajmunima. Uočena je toksičnost retine kod ovih majmuna koja se sastojala od degeneracije fotoreceptora i mikrocistične makularne degeneracije (MMD) u centralnoj retini nakon 5-6 mjeseci dnevnog tretmana [242]. FDA je 7. augusta 2020. odobrila Risdiplam (Evrysdi™) pod brzom oznakom i procesom revizije prioriteta rijetkih pedijatrijskih bolesti [223, 276].

Podaci za SUNFISH, FIREFISH i JEWELFISH sugeriraju da Risdiplam ima povoljan sigurnosni profil. U skladu sa ovim sigurnosnim profilom, započeto je ispitivanje RAINBOWFISH (NCT03779334) koje se fokusira na pre-simptomatski SMA pacijente, ali upis pacijenata još uvijek traje.

To je multicentrična otvorena studija za analizu efikasnosti, sigurnosti i farmakokinetike/dinamike Risdiplama kod novorođenčadi u dobi od rođenja do 6 sedmica. Risdiplam se primjenjuje oralno jednom dnevno tijekom 2 godine nakon čega slijedi otvorena faza produženja (OLE) od najmanje 3 godine.

Praćenje od najmanje 5 godina za svakog upisanog učesnika će završiti studiju RAINBOWFISH. Općenito, najčešće opaženi neželjeni efekti uključuju groznicu, dijareju i osip. Naročito kod dojenčadi sa SMA, uočene su infekcije respiratornog trakta, pneumonija, bronhiolitis, hipotonija, zatvor i povraćanje (navedene uhttps://www.drugs.com/sfx/risdiplam-side-efects.html).

Još jedan mali molekul nazvan Branaplam je još uvijek pod istragom. Branaplam (ranije poznat kao LMI070) je derivat piridazina koji stupa u interakciju sa SMN2 pre-mRNA i pojačava inkluziju eksona 7 radi povećanja nivoa funkcionalnog SMN proteina [227, 279].

Kao i Risdiplam, Branaplam se može davati oralno. Prvobitno se očekivalo da će Branaplam biti testiran na novorođenčadi SMA tipa 1 u otvorenoj, dvodijelnoj fazi 1/2 studije (NCT02268552). Međutim, ova studija još nije započeta.

For more information:1950477648nn@gmail.com