Abstract

Centella Asiatica je etnomedicinska zeljasta vrsta koja raste u izobilju u tropskim i suptropskim područjima Kine, Indije, jugoistočne Azije i Afrike. To je popularan nutricionizam koji se koristi u različitim oblicima kliničkih i kozmetičkih tretmana. Ekstrakti C. asiatica su naširoko prijavljeni u ajurvedskoj i kineskoj tradicionalnoj medicini kako bi poboljšali pamćenje, spriječili kognitivne deficite i poboljšali funkcije mozga. Glavni bioaktivni sastojci C. asiatica su pentaciklički triterpenoidni glikozidi, aziatikozid i madekasozid, i njihovi odgovarajući aglikoni, azijska kiselina i madekasična kiselina. Azijatikozid i madekasozid su identifikovani kao jedinjenja markera C. asiatica u kineskoj farmakopeji i ova triterpenska jedinjenja nude širok spektar farmakoloških svojstava, uključujući neuroprotektivna, kardioprotektivna, hepatoprotektivna, zaceljivanja rana, antiinflamatorna, antioksidativna, alergijsko, antidepresivno, anksiolitičko, antifibrotično, antibakterijsko, antiartritično, antitumorsko i imunomodulatorno djelovanje. Azijatikozid i madekasozid se također intenzivno koriste u liječenju kožnih abnormalnosti, ozljeda od opekotina, ishemije, čireva, astme, lupusa, psorijaze i skleroderme. Osim medicinskih primjena, ovi fito spojevi smatraju se kozmetički korisnim zbog njihove uloge u borbi protiv starenja, hidrataciji kože, sintezi kolagena, UV zaštiti i liječenju ožiljaka. Postojeći izvještaji i eksperimentalne studije o ovim spojevima između 2005. i 2022. selektivno su pregledani u ovom članku kako bi se pružio sveobuhvatan pregled brojnih terapeutskih prednosti aziatikozida i madekasozida i njihove potencijalne uloge u medicinskoj budućnosti.

Glikozid cistanche takođe može povećati aktivnost SOD u tkivima srca i jetre, te značajno smanjiti sadržaj lipofuscina i MDA u svakom tkivu, efikasno hvatajući različite reaktivne radikale kisika (OH-, H₂O₂, itd.) i štiteći od oštećenja DNK uzrokovanih od strane OH-radikala. Cistanche feniletanoidni glikozidi imaju jaku sposobnost uklanjanja slobodnih radikala, veću redukcijsku sposobnost od vitamina C, poboljšavaju aktivnost SOD u suspenziji sperme, smanjuju sadržaj MDA i imaju određeni zaštitni učinak na funkciju spermatozoida. Cistanche polisaharidi mogu pojačati aktivnost SOD i GSH-Px u eritrocitima i plućnim tkivima eksperimentalno starenja miševa uzrokovanih D-galaktozom, kao i smanjiti sadržaj MDA i kolagena u plućima i plazmi, te povećati sadržaj elastina. dobar učinak čišćenja na DPPH, produžava vrijeme hipoksije kod starijih miševa, poboljšava aktivnost SOD u serumu i odlaže fiziološku degeneraciju pluća kod eksperimentalno starenja miševa. i ima potencijal da bude lijek za prevenciju i liječenje bolesti starenja kože. U isto vrijeme, ehinakozid u Cistancheu ima značajnu sposobnost uklanjanja slobodnih radikala DPPH i može hvatati reaktivne vrste kisika, spriječiti razgradnju kolagena izazvanu slobodnim radikalima, a također ima dobar učinak popravljanja oštećenja anjona slobodnih radikala timina.

Kliknite na dodatak Cistanche Tubulosa

【Za više informacija: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

KLJUČNE RIJEČI

aziatikozid, kardioprotektivno, Centella asiatica, madecassoside, neuroprotektivno, koža

1. UVOD

Centella asiatica (L.) Urban (takođe poznata po svojim uobičajenim nazivima; indijski pennywort i Gotu Kola) je ljekovita biljka koja pripada porodici Apiaceae. Ova višegodišnja, zeljasta puzavica raste u močvarnim područjima i porijeklom je iz azijskih tropskih regija indijskog potkontinenta, Pakistana, jugoistočne Azije, Malezije, Indonezije, nekih umjerenih regija u Kini, Japanu, Koreji i Tajvanu, kao i ekvatorijalnog pojasa Južne Afrike, Madagaskara i Južne Centralne Amerike.1,2 C. asiatica je bogata pentacikličkim triterpenskim glikozidima (takođe zvanim saponini ili centroidi) i ljekovita učinkovitost biljke se uglavnom pripisuje ovim primarnim aktivnim sastojcima, azijatikozidu i madecassoside (Slika 1, preuzeto sa www.ChemSpider.com), kao i njihovi odgovarajući aglikoni (sapogenini), azijska kiselina i madekasična kiselina. Ovi triterpenski saponini su uobičajeni sekundarni biljni metaboliti koji se sintetiziraju putem izoprenoidnog puta za proizvodnju hidrofobne triterpenoidne strukture (aglikona) koja sadrži hidrofilni šećerni lanac (glikon) koji je odgovoran za biološku aktivnost saponina.3 Druga jedinjenja izvedena iz biljke uključuju fenolne kiseline, triterpenske steroide, hlapljiva ulja, flavonoide, tanine, fitosterole, vitamine, eterična ulja, aminokiseline i šećere. Saponini i njihovi aglikoni su najzastupljeniji pentaciklički triterpenoidi u C. asiatica, pri čemu aziatikozid i madekasozid čine otprilike 8 posto suhe mase biljke.4,5 Madekasozid zauzima najveću koncentraciju među triterpenskim saponinima u većini ekstrakata C. asiatica.5. Međutim, količina triterpenskih sastojaka C. asiatica varira u zavisnosti od različitog geografskog porekla, genetskih, ekoloških i uslova rasta.1 Tabela 1 opisuje različite preparate ekstrakta C. asiatica čiji sastavi uključuju aziatikozid i madekasozid.

Centella Asiatica se koristi u ajurvedskoj medicini u Indiji skoro 2000 godina uz značajnu upotrebu svojih neurofarmakoloških svojstava.6 U Ayurvedi je prepoznata kao jedna od glavnih biljaka za revitalizaciju nerava i moždanih stanica i intenzivno se primjenjuje u liječenju poremećaji poput depresije. Delovi C. asiatica smatrani su korisnim kod bolesti kože, nervnog sistema i krvi. Iako je list u početku imao značaj u tradicionalnoj farmakopeji Indije, mnogi moderni istraživači zagovaraju upotrebu cijelih biljaka, korijena, grančica, listova i sjemenki u medicini.7 Upotreba ove biljke također se može pratiti do Kine i druge zemlje jugoistočne Azije u kojima se koristila za groznicu, kožna oboljenja i liječenje bolesti povezanih s upalom.8,9 U Asamu se ova biljka tradicionalno koristila kao antimikrob protiv crijevnih infekcija i drugih bolesti crijeva.10 Tokom sredine dvadesetog veka, navodi se da su C. asiatica i njeni alkoholni ekstrakti pokazali pozitivne rezultate u liječenju lepre u zapadnoj medicini.11

U posljednjih nekoliko godina, razne ljekovite biljke i bioaktivna jedinjenja ekstrahovana iz biljnih izvora pokazala su terapeutska svojstva koja se trenutno intenzivno istražuju za kliničku upotrebu. Većina njih je porijeklom iz Južne Azije, Jugoistočne Azije i Afrike. Ekstrakti iz biljnih vrsta, uključujući članove porodice Acanthaceae (Andrographis paniculata12 i Lepidagathis hyalina13), roda Gynura (Compositae),14 Syzygium fruticosum, 15 Psychotria calocarp, 16 Boerhavia diffusa17 i Molines, pokazali su dobrobit među ostalima u rasponu od Moline18. ing različite bolesti. 'Superhrana' fotosintetske bakterije Spirulina platensis19 i listovi ljekovite biljke Ophiorrhiza rugosa20 primjeri su prirodnih protuupalnih agenasa za koje je nedavno uočeno da pokazuju djelovanje na suzbijanje bola (antinociceptivno). Fitokemijska klasa furanokumarina pokazala se posebno korisnom u promociji puteva protiv raka kod leukemije, glioma, dojke, pluća, bubrega, jetre, debelog crijeva, grlića materice, jajnika i prostate regulacijom nekoliko signalnih kaskada povezanih s rakom.21 Slično tome, derivati ​​kumarina su pokazali snažno djelovanje protiv raka, posebno kod raka prostate, karcinoma bubrežnih stanica i leukemije,22 dok su bioaktivna jedinjenja kao što su flavonoidi23 i metaboliti križanog povrća24 iz porodice Brassicaceae pokazala obećavajuće rezultate u izazivanju antitumorskih efekata. u ćelijskim linijama kolorektalnog karcinoma. Za druga biljna jedinjenja, uključujući Aglaonema hookerianum25 i monoterpenoidni alkohol terpineol26, također se vidi da pokazuju neuroprotektivna svojstva i proučavaju se zbog njihovog biološkog djelovanja u ublažavanju depresije i anksioznosti. Da bi se poboljšala biodostupnost nekoliko terapeutskih agenasa ekstrahovanih iz biljnih izvora, trenutno se istražuju sistemi nanonosača za medicinsku upotrebu,27 a napredak u takvim pristupima davanju lijekova može također dramatično koristiti kliničkoj primjeni prirodnih spojeva poput ovih.

Trenutno se različiti vodeni i alkoholni ekstrakti C. asiatica koriste za ublažavanje širokog spektra bolesti i poremećaja, sa obiljem in vitro studija i studija na životinjama koje podržavaju terapijsko djelovanje aziatikozida i madecasosida posebno.

Među brojnim aktivnostima ove dvije interesantne fitokemikalije, najšire korištene su neuroprotektivna svojstva, svojstva zacjeljivanja rana i zaštitna svojstva kože. Azijatikozid može ublažiti oštećenje neurona,28 pokazuje efekte protiv anksioznosti29 i može se ponašati kao agens sličan antidepresivu.30 Madekasozid i azijatikozid su uključeni u liječenje hipoksično-ishemijskih ozljeda u mozgu31,32 i uključeni su u liječenje različitih neurodegenerativnih bolesti. poremećaji poput Alchajmerove i Parkinsonove bolesti.33,34 Nadalje, ova jedinjenja imaju svojstva stimulacije kolagena, hidratacije, ožiljaka i zacjeljivanja opekotina,35,36 što rezultira njihovom popularnošću kako u kliničkom tako iu kozmetičkom kontekstu. Također je potvrđeno da ovi triterpenski saponini imaju značajnu ulogu u poboljšanju ozljeda ili oštećenja organa, potiskivanju upale i oksidativnog stresa, zaštiti od bakterijskih, gljivičnih i parazitskih infekcija,10,37,38 pokazujući kemoterapeutske učinke,39 kao i regulaciji različitih imunoloških odgovore. Stoga su oni jaki kandidati za farmakologiju zasnovanu na prirodnoj osnovi. Ovaj pregled opisuje širok spektar farmakoloških prednosti ovih fito spojeva, ilustrujući njihov potencijal u kliničkoj primjeni za nekoliko bolesti i poremećaja (Slika 2).

2. NEUROPROTEKTIVNA I PSIHOAKTIVNA SVOJSTVA

Neurološki poremećaji su činili približno 9·0 miliona ukupnih smrtnih slučajeva širom svijeta u 2016. (uključujući osobe sa invaliditetom). Strmo globalno opterećenje ovih bolesti sa starenjem stanovništva predstavlja sve veći izazov u liječenju i rehabilitaciji, podstičući potrebu za efikasnim razvojem lijekova i terapijskih strategija.40 Najopsežnije proučavane medicinske prednosti aziatikozida i madekasozida su njihova neuroterapeutska svojstva. Ova dva aktivna jedinjenja ekstrahovana iz C. asiatica štite mozak od neurodegenerativnih poremećaja i kognitivnih deficita, poboljšavaju pamćenje i učenje, ublažavaju simptome depresije i anksioznosti i pokazuju ukupnu zaštitu nad centralnim nervnim sistemom.

Da bi bili klinički učinkoviti, primijenjeni neuroterapijski lijekovi moraju biti u stanju proći krvno-moždanu barijeru (BBB). Krvno-moždana barijera (BBB) ​​je kontinuirana endotelna membrana unutar moždanih mikro-žila gdje su endotelne stanice mozga zatvorene čvrstim spojevima, karakterizirajući nisku paraćelijsku i transćelijsku permeabilnost.41 Ponaša se kao složeno, regulatorno sučelje koje je međusobno povezano sa ostatak centralnog nervnog sistema (CNS) i periferna tkiva; dinamički se prilagođava potrebama CNS-a, odgovara na fiziološke promjene41 i kontrolira razmjenu između krvi i cerebralnog tkiva kako bi održao homeostazu mozga, kao i da bi blokirao ulazak toksičnih supstanci.42–44

Poremećaj BBB je uključen u patofiziologiju različitih neuroloških bolesti kao što su Alchajmerova bolest (AD),45 i traumatske povrede mozga i kičmene moždine.46 Liječenje bolesti CNS-a zahtijeva terapeutike koji mogu ukrštati i u dovoljnoj mjeri komunicirati sa BBB. Mnogi farmaceutski proizvodi su učinjeni neefikasnim protiv neuroloških poremećaja jer ne uspijevaju prodrijeti u BBB, a ne zato što nemaju dovoljnu potenciju.47 Ovo ograničava medicinske prednosti nekoliko tipova davanja lijekova u CNS.48,49 Studija Hanapija, Nur Aziah et al. istraživali su opseg permeacije BBB spojevima C. asiatica koristeći primarne endotelne ćelije svinjskog mozga (PBEC) kao model. Eksperiment je pokazao izuzetno visoku sposobnost testiranih fito jedinjenja u prelasku preko BBB, pri čemu je aziatikozid pokazao najveću propusnost, a zatim madekasozid. Primetno je da su jedinjenja takođe pokazala veće vrednosti koeficijenta propusnosti od donepezila, leka koji se obično koristi za AD.43

Složenost BBB membrane pruža moguće puteve za ispoljavanje bolesti, kao i za širok spektar pristupa davanju lijekova. Ometanje BBB-a je više puta pokušavano kao strategija za davanje lijekova. Međutim, tehnike koje ometaju netaknuti BBB za isporuku ciljanog lijeka zahtijevaju pažljivo praćenje, jer ovaj proces može istovremeno omogućiti ulazak toksičnih cirkulirajućih supstanci i mikrobnih patogena u cerebralno tkivo, koje je normalno zaštićeno BBB-om.42 Druge posljedice BBB-a oštećenje i gubitak integriteta uključuju smanjeni cerebralni protok krvi, poremećeni hemodinamski odgovor, neregulirani molekularni i ionski tok, oštećenu funkciju transportera i curenje proteina plazme, što sve može rezultirati višestrukim putevima komplikacija koje uključuju neuronsku disfunkciju, neuroinflamaciju i neurodegeneraciju50. U istoj studiji koja je koristila primarne endotelne ćelije svinjskog mozga, aziatikozid i madekasozid su se pokazali efikasnim u prelasku preko BBB velikom brzinom bez ikakvih toksičnih efekata, i uz očuvanje integriteta čvrstog spoja BBB, što ih čini poželjnim neuroterapeutima.

2.1 Neurodegenerativne bolesti

Progresivna, iscrpljujuća stanja koja dovode do konačne degradacije neuronskih ćelija klasifikuju se kao neurodegenerativne bolesti. Najšire proučavane neuroprotektivne primjene aziatikozida i madekasozida su njihovi imunomodulatorni efekti na AD i Parkinsonovu bolest (PD). Obje bolesti su progresivne i uključuju gubitak neurona i oštećenje neuronskih krugova. Patogeneza AD se uglavnom identifikuje ekstracelularnim agregatima amiloidnih (A) peptida i formiranjem intracelularnih neurofibrilarnih zapleta.51 Većina pacijenata sa AD dijagnostikuje se u fazi u kojoj su se neuropatološke lezije već razvile, što rezultira kognitivnim pogoršanjem i poteškoćama u pamćenju.52 Pogođeni pojedinci od PD-a dožive veliku degeneraciju neuronske mreže koja prenosi dopamin u svom srednjem mozgu, uzrokujući ozbiljnu štetu motornim kortikalnim regijama mozga prije nego što se susreću sa oslabljujućim abnormalnostima pokreta kao što su poremećaj hoda, tremor u mirovanju i loša koordinacija.53

Promjene povezane sa starenjem u mikrookruženju mozga postupno su dovele do povećane propusnosti i propuštanja BBB-a, degeneracije neurona, proizvodnje reaktivnih vrsta kisika (ROS) i upale.54–56 Oksidativni stres je pokrenut stanjem neravnoteže između ROS (kemijski reaktivne vrste). kao što su vodikov peroksid (H2O2) i hidroksilni radikali (OH· )) i antioksidansi. Prekomjerna akumulacija ROS ili smanjeni nivoi antioksidansa mogu direktno ometati neuronsku sinaptičku aktivnost i neurotransmisiju.8,57 Oksidativni stres je povezan s nekoliko upalnih i degenerativnih patologija i značajan je biomarker zajednički za patofiziologiju AD i PD.55,58

Triterpenska jedinjenja dobijena iz vodenih ili etanolnih ekstrakata C. asiatica, koji uglavnom uključuju azijsku kiselinu, aziatikozid i madekasozid, dokazano pokazuju visok nivo kapaciteta uklanjanja slobodnih radikala i jak redukcioni potencijal. Agregirana A-indukovana generacija ROS-a i naknadna neurotoksičnost su kritični za patogenezu AD; davanje ekstrakta C. asiatica u ćelije feohromocitoma PC12 i ćelije humanog IMR32 neuroblastoma koje nose A-indukovani oksidativni stres rezultiralo je ukupnom antioksidativnom aktivnošću. Mehanizam ovog djelovanja je kroz modulaciju antioksidativnog odbrambenog sistema i direktnu eliminaciju nekontrolisane proizvodnje ROS ekstraktima C. asiatica.59 Istraživanja pokazuju da se antioksidativna aktivnost ekstrakta C. asiatica u velikoj mjeri pripisuje njegovim aktivnim sastojcima triterpena, posebno azijskim strana i azijska kiselina. Eksperiment kojim se provjerava njihova aktivnost protiv Parkinsonove bolesti koristio je modele glodavaca tretiranih MPTP-om (neurotoksin koji uništava dopaminergičke neurone i inducira stvaranje ROS-a) kako bi se pokazalo djelovanje ekstrakta C. asiatica u povećanju antioksidansa mozga, smanjenju peroksidacije lipida i pružanju neuroprotekcije od toksičnosti MPTP-a. 60 U prethodno spomenutoj studiji Hanapi et al.,43 posebno je uočeno da madecassoside štiti PBEC od H2O{8}}indukovanog oksidativnog stresa. Slično zaštitno djelovanje madekasozida identificirano je u endotelnim ćelijama, kao što je otkriveno u endotelnim ćelijama humanih umbilikalnih vena (HUVEC) tretiranim H2O2-. Tretman Madekasozidom smanjio je efekte oksidativnog stresa na endotelne ćelije, prvenstveno prevencijom lipidne peroksidacije i inhibicijom pro-apoptotičkih faktora koji su inače bili pojačani kao odgovor na povišene nivoe ROS. Osim toga, spoj je sačuvao mitohondrijalnu funkciju mozga.

Hronična neuroinflamacija je još jedan poseban biomarker uočen u ranim fazama neurodegenerativne bolesti. Povećane koncentracije proinflamatornih citokina otežavaju i AD i PD patogenezu stimulirajući stvaranje neurotoksičnog plaka i taloženja A kod pacijenata s AD, kao i uzrokujući neurodegenerativne lezije u PD. Ova stanja dovode do sinaptičke disfunkcije i postepene neuronske smrti.8 Hafiz et al. okarakterizirali su terapeutski potencijal sirovog ekstrakta C. asiatica (RECA) istovremeno pokazujući protuupalno kao i antioksidativno djelovanje RECA u LPS-stimuliranim mikroglijalnim stanicama. Izloženost neurona i oligodendrocita LPS-u izlaže ih povišenoj upali (zbog snažnih proinflamatornih citokina uključujući NO, PGE2 i TNF-) i ogromnom oksidativnom stresu kao rezultatu stalne prekomjerne aktivacije mikroglije. RECA je pokazao snažnu antiinflamatornu aktivnost potiskivanjem inflamatornih medijatora na način ovisan o koncentraciji; međutim, uprkos tome što je najveći triterpenski sastojak RECA okarakteriziran kao madekasozid, a zatim aziatikozid, protuupalno djelovanje uočeno u ovoj studiji umjesto toga pripisano je relativno nižem sadržaju madekasične kiseline. U isto vrijeme, dokazano je da su visoki udjeli madekasozida u RECA odgovorni za obnavljanje antioksidativne aktivnosti u mikrogliji, kao i za suzbijanje intracelularnog stvaranja ROS, čime se preokreće oksidativno oštećenje izazvano LPS-om. Slična svojstva su uočena in vivo kod pacova Sprague Dawley tretiranih LPS-om, gdje je primjena RECA značajno zabranila ili obnovila oksidativni stres i neuroinflamaciju. Osim toga, RECA je pokazao ljekovita i zaštitna svojstva protiv AD tako što je oslabio aktivnost acetilholinesteraze kako in vitro, tako i na modelima glodavaca AD.61 ubrizganim LPS.

A 1–42 taloženja se zadržavaju u mozgu pacijenata sa AD i uključene su u pokretanje fibrilarnog taloženja amiloid-beta peptida u mozgu. Studija Hossaina, Shahadata et al. demonstrirali su inhibitorsko djelovanje aziatikozida na amiloidogenezu korištenjem fluorescentne korelacijske spektroskopije, gdje je uočeno da aziatikozid blokira fibrilaciju A 1-42 u ranim fazama. Pored toga, prethodna studija istog tima je takođe objasnila ulogu madekasozida u inhibiciji fibrilacije A 1–42, kao i poboljšanju gubitka pamćenja kod pacova modela AD.33

Još jedna istaknuta manifestacija kod pacijenata sa AD je smanjen nivo neurotransmitera acetilholina (ACh) u moždanoj kori i hipokampusu. Stoga bi povoljan terapeutski cilj za AD bila inhibicija enzima acetilholinesteraze (AChE) koji je odgovoran za hidrolitičku razgradnju ACh. Orhan i dr. pokazalo je da etanolni ekstrakt C. asiatica (sa 10,78 posto sadržaja aziatikozida i madekasozida) pokazuje otprilike 50 posto inhibicije protiv AChE, što ukazuje da se ova snažna neuroprotektivna aktivnost može pripisati visokim koncentracijama triterpenskih saponina u ekstraktu.62

Modeli Parkinsonizma kod pacova tretirani aziatikozidom su pokazali očuvanje dopaminergičkih neurona inhibiranjem neurotoksičnosti izazvane MPTP-om i održavanjem metaboličke ravnoteže dopamina, štiteći od lokomotorne disfunkcije, sprječavajući oksidativno oštećenje i povećanje ekspresije Bcl-2 uz istovremeno smanjenje nivoa pro-apoptotički protein Bax. Najznačajnije, aziatikozid se borio protiv oksidativnog stresa tako što je smanjio proizvodnju malondialdehida (MDA) koji indukuje oksidativno oštećenje proteina i lipida uključenih u PD i također povećao ekspresiju snažnog antioksidansa glutationa (GSH). Nadalje, visok omjer Bcl-2/Bax doprinosi smanjenom stvaranju ROS-a i većoj antioksidativnoj aktivnosti stabilizovanoj GSH-om djelovanjem Bcl-2, čime doprinosi povećanju otpornosti na parkinsonizam izazvan MPTP.63 Sličan mehanizam djelovanje je primijećeno u ranijoj studiji na miševima tretiranim MPTP-om gdje je primjena aziatikozida spriječila oksidativno oštećenje neurona i zaštitila od Parkinsonove toksičnosti posebno blokiranjem Bax-posredovane neuronske smrti i promicanjem ekspresije Bcl-2.64

Madecassoside također pokazuje slična svojstva, kao što se vidi u drugoj studiji u kojoj je jedinjenje spriječilo rane znakove Parkinsonizma kod pacova tretiranih MPTP tako što je poništio iscrpljivanje dopamina, pojačavajući antioksidativnu aktivnost i povećavajući omjer Bcl-2/Bax.34

2.2 Povreda mozga i kičmene moždine

Većina moždanih udara nastaje zbog cerebralne ishemije, koja je jedan od vodećih uzroka invaliditeta i smrti. Akutni ishemijski moždani udari smatraju se trombo-upalnim bolestima i prvenstveno se liječe brzim ponovnim uspostavljanjem krvotoka (rekanalizacijom) začepljenih kranijalnih žila. Međutim, infarkt može rasti uprkos uspješnoj rekanalizaciji, što dovodi do ozbiljnog oštećenja poznatog kao cerebralna ishemija/reperfuzijska ozljeda ili CIRI.65 Zhang et al. procijenili su efekte aziatikozida in vitro kao i in vivo koristeći modele pacova za cerebralnu ishemiju/reperfuzijsku ozljedu. Azijatikozid je uspješno preokrenuo ozljedu živčane funkcije, edem mozga, apoptozu stanica, veličinu infarkta, ekspresiju proteina povezanu s apoptozom, upalu i oksidativni stres, a također je povećao preživljavanje stanica blokiranjem NOD2/MAPK/NF-κB signalnog puta.66 Madecassoside exert zaštita od cerebralne ishemije-reperfuzije (I/R) ozljede kao što se vidi u studiji Luo et al. Madekasozid pokazuje slično mehaničko djelovanje antioksidativnog, antiinflamatornog i antiapoptotičkog djelovanja protiv I/R ozljede ublažavanjem neuroinflamacije posredovane mikrogijom putem inhibicije signalnog puta TLR4/MyD88/NF-κB.67 Druge studije potvrđuju da je to slučaj. uloga aziatikozida i madekasozida u kontroli cerebralne ishemijske povrede, posebno hipoksične ishemije. Azijatikozid je ranije pokazao zaštitni efekat na nervne ćelije ishemije-hipoksije in-vitro i promoviše stopu preživljavanja nervnih ćelija ishemije-hipoksije povećanjem regulacije anti-apoptotičkog proteina Bcl-2, smanjujući ćelijsku apoptozu supresijom pro-apoptotičkih faktora Bax i kaspaze -3. Azijatikozid može dalje inhibirati oslobađanje laktat dehidrogenaze ishemijsko-hipoksičnim stanicama i inhibirati membransku lipidnu peroksidaciju, čime se sprječava oštećenje neuronskih membrana i blokira nekroza neurona povezana s ishemijom.32 Hipoksija stimulira promjene u koncentraciji jona kalcija, što zauzvrat stimulira aphondrijski put. aktiviranje proizvodnje reaktivnih vrsta kisika, što rezultira hipoksično-ishemijskim oštećenjem mozga (HIBD). Aziatikozid se pokazao korisnim u prevenciji apoptoze izazvane HIBD-om, smanjenju proizvodnje pro-upalnih citokina i popravljanju ozljede neurona mozga i oksidativnog oštećenja na način ovisan o dozi putem TLR4/NF-κB/STAT3 puta. Ovo je značajan napredak u kliničkom liječenju neonatalne hipoksično-ishemijske encefalopatije (HIE) koja predstavlja ozbiljan rizik za neonatalnu smrt.68

Povrede kičmene moždine (SCI) su traumatske i često uzrokuju neurološke disfunkcije. SCI mogu dovesti do promjena u moždanoj strukturi i funkciji mozga izazivanjem oštećenja živaca, kao i izazivanjem dugotrajnih komplikacija kao što su paraliza i neuropatski bol.69 Ključni događaj u posredovanju ćelijskog odgovora na ozljedu kičmene moždine je upala. Pokazalo se da liječenje aziatikozidom značajno smanjuje ekspresiju proinflamatornog markera TNF- u tkivu kičmene moždine, što je otkriveno niskim razinama TNF-a u serumu pacova izazvanih SCI-om u objavljenoj studiji. Štaviše, triterpen je funkcionisao tako što je blokirao apoptozu neurona kičmene moždine i povećavao preživljavanje neurona, čime je poticao oporavak.70 Luo et al. istraživali su blagotvorno djelovanje aziatikozida na modelima pacova SCI. Rezultati su potvrdili neuroprotektivna svojstva aziatikozida u smanjenju SCI koji je spriječio oksidativna oštećenja, aktivnost dušikovog oksida i proizvodnju proinflamatornih citokina. Nadalje, aziatikozid je također inaktivirao p38-MAPK signalni put, koji kada je izražen dovodi do razaranja krvno-kičmene moždine barijere.71 Stoga se azijatikozid posebno može smatrati glavnim terapeutskim jedinjenjem u liječenju SCI, iako efekti aziatikozida na neurološki bol ostaje da se u potpunosti razjasni.

2.3 Anksioznost i depresija

Generalizirani anksiozni poremećaj (GAD) je stanje mentalnog zdravlja koje jako onesposobljava i često se dodatno pogoršava zbog drugih psihijatrijskih poremećaja, kao što su veliki depresivni poremećaj (MDD), poremećaj panike, poremećaji somatskih simptoma i poremećaji ličnosti. Razvoj anksioznih poremećaja uključuje interakciju psihosocijalnih faktora kao što su nedaće u djetinjstvu, stres ili trauma, uz genetsku ranjivost, koja se manifestira u neurobiološke i neuropsihološke disfunkcije. GAD često prethodi depresiji, još jednom preovlađujućem mentalnom stanju koje smanjuje kvalitetu života i povezano je s dugotrajnim stresom, izraženim stresom i medicinskim komorbiditetom. Nekoliko neurobioloških markera ovih stanja je ustanovljeno i nastavlja se preispitivati, a najčešće korišteni oblici liječenja u ovom trenutku su psihološka terapija (npr. kognitivna bihejvioralna terapija), farmakoterapija ili kombinacija oba. Međutim, GAD i depresija, zajedno s povezanim mentalnim poremećajima, ostaju u velikoj mjeri marginalizirani i često se zanemaruju i nedovoljno liječe u primarnoj zdravstvenoj zaštiti, što dovodi do loših ishoda liječenja. Štaviše, štetni nuspojave antidepresiva i lijekova protiv anksioznosti (anksiolitičkih) tek treba u potpunosti ilustrirati.72–74 Nedostatak potpuno efikasnih terapijskih pristupa GAD-u i depresiji olakšava potrebu za alternativnim putevima liječenja, uključujući one prirodnog porijekla. , što se može postići uključivanjem ekstrakata ljekovitih biljaka u rutinu primarne zdravstvene zaštite.

70-postotni hidroetanolni ekstrakt C. asiatica je ranije pokazao obećavajuća anksiolitička svojstva u kliničkoj studiji u kojoj je ublažio poremećaje povezane s anksioznošću, stresne fenomene i koreliranu depresiju kod pacijenata sa GAD-om.75 Dalje ispitivanje C. asiatica kao anksiolitičkog agensa dokazuje da je efikasnost u ublažavanju patološkog stresa koji se manifestuje usled anksioznosti. Wanasuntronwong, Aree, et al. koristili su standardizirani ekstrakt C. asiatica (ECa 233) za procjenu njegovih anti-anksioznih efekata na miševe pod akutnim i hroničnim stresom. Utvrđeno je da je terapeutsko djelovanje Eca 233 uporedivo s dobro poznatim anksiolitičkim lijekom, diazepamom. S obzirom na dva glavna triterpenoida, aziatikozid i madekasozid, došlo je do značajnog olakšanja od stresa izazvanog anksioznošću, međutim, nije bilo tako jasnog učinka na druge dobro definirane fiziološke markere kroničnog stresa kao što su tjelesna težina ili serumski kortikosteron.76

Nedavna studija također implicira značaj aziatikozida, među ostalim kandidatskim lijekovima, kao antidepresiva u nastajanju. 77

Potencijalni neurobiološki cilj depresije je upala.78 Neuroinflamacija povezana s depresijom aktivira proinflamatorne citokine i na taj način povećava osjetljivost neurona na oštećenja, utiče na sintezu i metabolizam serotonina, mijenja apoptozu neurona i narušava neurogenezu neuroplasta. Upalni citokini također regulišu metabolizam neurotransmitera monoamina inhibiranjem sinteze neurotransmitera (serotonin, norepinefrin i dopamin) sa studijama koje sugeriraju da su citokini uključeni u iscrpljivanje serotonina u CNS-u.79 Nedavna studija naglašava protuupalna svojstva u liječenju kronične depresije. nepredvidivi modeli miša sa blagim stresom; Primjena aziatikozida može preokrenuti obrasce ponašanja nalik depresiji, povećati nivoe monoaminskih neurotransmitera i inhibirati upalu hipokampusa. Vjeruje se da se uočeni efekat sličan antidepresivu javlja regulacijom cAMP/PKA signalnog puta kako bi se inhibirala upala posredovana NF-κB- i NLRP3-.30

3. DERMATOLOŠKA SVOJSTVA I ZALJEČIVANJE RANA

Nekoliko prirodnih spojeva koristi se u liječenju kožnih oštećenja i rana, kao lokalni lijek za akne ili ožiljke ili u kozmetičke svrhe. Različiti ekstrakti (TECA, TTFCA, etanolni i metanolni) C. asiatica kao i njeni triterpenski sastojci aziatikozid, madekasozid, azijatska i madekasična kiselina, pokazali su značajnu primjenu u liječenju dermatoza i kožnih lezija kao što su ekskorijacije, opekotine, kožne ozljede. ožiljaka (hipertrofični ožiljci i keloidni ožiljci), ekcema, kao i u procesu zarastanja kožnih rana.80 Azijatikozid je takođe popularan fito-spoj koji se trenutno koristi u sredstvima protiv starenja.

3.1 Kožne bolesti

Atopijski dermatitis (ili atopijski ekcem) jedna je od najčešćih alergijskih upalnih bolesti kože i uzrokovana je abnormalnim imunološkim odgovorima povezanim s disfunkcijom kožne barijere.81

Farmakološki efekti C. asiatica na upalu kože izazvanu 2,4-dinitroklorobenzenom (DNCB) testirani su korištenjem in vitro i in vivo modela atopijskog dermatitisa, a rezultati su ilustrirali snažnu zaštitnu aktivnost ekstrakta C. asiatica pri čemu je inhibirao je proinflamatorne citokine kako bi efikasno suzbio simptome dermatitisa, a najznačajnije je smanjena infiltracija imunih ćelija u dermalno tkivo. Ovo imunosupresivno djelovanje može se pripisati antialergijskim i protuupalnim svojstvima njegovih sastavnih jedinjenja.82

Madekasozid se smatra obećavajućim lijekom za vitiligo, stečeni pigmentni poremećaj kože i sluzokože koji se karakterizira kroničnim i progresivnim gubitkom melanocita iz epiderme i folikularnog rezervoara. Dokazi pokazuju da oksidativni stres uzrokovan H2O2 glavni doprinosi nastanku i napredovanju vitiliga.83 Eksperimentalna studija za testiranje efekata C. asiatica na oksidativni stres u ljudskim melanocitima pokazala je da madekasozid može zaštititi mitohondrijalnu strukturu od prekomjerne proizvodnje ROS i ublažavaju cjelokupno oksidativno oštećenje melanocita putem aktivacije autofagije.84

Još jedan najčešći poremećaj kože koji izaziva zabrinutost su akne. Hidratacija i anti-inflamacija smatraju se ključnim koracima u održavanju homeostaze kože i zaštitne funkcije; međutim, oni mogu biti ugroženi razvojem akni, kroničnog dermatološkog poremećaja kojeg karakteriziraju glavni patofiziološki faktori povećana seboreja, hiperkeratinizacija pilosebaceous jedinice i upala uzrokovana kožnim commensalom Propionibacterium acnes. 85 Potvrđeno je da Madekasozid značajno štiti kožu od upale akni tako što inhibira proizvodnju proinflamatornih citokina, IL-1 i TLR2, koje oslobađa P. acnes u THP-1 ljudskim monocitima stimuliranim P. acnes ćelije. Štaviše, madecassoside može značajno poboljšati hidrataciju i hidrataciju kože kako in vitro tako i in vivo, pokazujući se i medicinski i kozmetički korisnim.36

3.2 Starenje kože i UV zaštita

Na starenje kože utiču i unutrašnji faktori (hronološko starenje) i oštećenje okoline, uglavnom UV zračenje sunca (fotografija).86 Efekti starenja kože (opuštanje, formiranje bora) najizraženiji su u površinskom dermisu i dermisu i bora. epidermis. Lokalni tretmani koji koriste madecassoside87 i aziatikozid.88,89 pokazuju poboljšanja hiperpigmentacije,88,90 fotostareće kože, celulita i strija91, te periokularnih bora.87,89,92

3.3 Rane, opekotine i ožiljci

Zacjeljivanje rana je dinamičan proces i proces zacjeljivanja počinje odmah nakon ozljede kože, za koji su potrebni mjeseci da se završi.93 Azijatikozid i madekasozid pokazuju jedinstvena farmakološka svojstva zacjeljivanja rana i opsežno su testirani in vitro i in vivo, iako postoji malo potvrđenih studija na ljudima. Mehanizam zacjeljivanja rana standardiziranih ekstrakata C. asiatica ECa 233 procijenjen je ispitivanjem njegovih efekata na migraciju ćelijske linije ljudskih keratinocita (HaCaT) korištenjem testa zacjeljivanja rana. Migracija keratinocita je značajno pojačana ECa 233 na način ovisan o koncentraciji i vremenu. Uočena aktivnost ECa 233 u zacjeljivanju rana događa se aktivacijom signalnih puteva zavisnih od FAK, Akt i MAPK.94 Druge kontrolirane studije su dodatno potvrdile ulogu aziatikozida i madekasozida u poboljšanju zacjeljivanja rana i smanjenju hipertrofičnih i keloidnih ožiljaka.95 Keloid je prekomjeran dermalni ožiljak koji nastaje kao odgovor na ozljede kože. Dok se hipertrofični ožiljci ne šire dalje od mjesta ozljede, keloidni ožiljci se protežu izvan originalnih rubova rane i invaziju na susjedni normalni dermis zbog ekstenzivne proizvodnje ekstracelularnog matriksa, posebno kolagena, uzrokovane prekomjernom proizvodnjom citokina i faktora rasta. Keloidi su invazivni i karakteriziraju ih migracijsko ponašanje prekomjerno aktivnih fibroblasta.93 Oni su povezani sa signalnim putevima kao što su transformirajući faktor rasta-beta 1 (TGF- 1), protein kinaza aktivirana mitogenom (MAPK) i rast sličan insulinu faktor-I (IGF-I), koji se može regulisati fitokemikalijama kao što su aziatikozid i madekasozid.95 Videlo se da Madekasozid potiskuje migraciju fibroblasta izvedenih iz keloida (KF) kao što je primećeno u fibroblastima tretiranim madekasozidom uzetim iz keloida ljudske ušne resice. Da bi migrirala, stanica mora razviti morfološki polaritet, kontinuirano stršiti jedan lamelipodij, a zatim se polarizirati u smjeru migracije kroz organiziranu polimerizaciju aktina. Madekasozid može direktno smanjiti ekspresiju aktina citoskeletnog proteina KF-a i njegov mehanizam djelovanja je inhibiranjem aktivnosti nekih (ne svih) od nekoliko unutarćelijskih molekula koji su odgovorni za abnormalnu migraciju keloida, uključujući značajno smanjenje fosforilacije ovisno o koncentraciji. Akt, PI3K i p38 KF-a i represija p-kofilina/kofilina povezanog s depolimerizacijom aktina.96

Prekomjerna ekspresija faktora diferencijacije rasta-9 (GDF-9) u keloidima pojačava proliferaciju, migraciju i invaziju keloidnih fibroblasta zbog fosforilacije Smad 2/3 proteina kroz aktivaciju MAPK puta. Azijatikozid je sposoban da inhibira ovaj invazivni rast KF inhibirajući GDF-9/MAPK/Smad put.97

Unatoč dostupnim mogućnostima liječenja keloidnih ožiljaka, kao što je kombinacija medicinske i kirurške terapije, stopa ponovnog pojavljivanja je i dalje visoka.93 Ovo podstiče kliničke tretmane da istraže i prirodne terapijske mogućnosti, uzimajući u obzir efikasnost aziatikozida i madekasozida u uspješnom liječenju ožiljaka. . Zanimljivo je da se efekti spomenutih fitokemikalija na smanjenje migracije fibroblasta ne protežu na potiskivanje proizvodnje kolagena, koji je također pretjerano izražen u formiranju keloidnih ožiljaka. Umjesto toga, aziatikozid i madekasozid pokazuju se kozmetički korisnim jer potiču proizvodnju kolagena i na taj način sprječavaju starenje kože, koje je uzrokovano niskim lučenjem kolagena tipa 1 u dermisu. Azijatikozid može inducirati sintezu kolagena tipa I putem aktivacije Smad signalizacije nezavisne od kinaze TGF-receptora I.98 Zapaženo je da i azijatikozid i madekasozid stimulišu proizvodnju kolagena u kontekstu zarastanja rana od opekotina.35

Zacjeljivanje rana od opekotina je složen proces koji uključuje upalu, reepitelizaciju, granulaciju, neovaskularizaciju i kontrakciju rane, a zahtijeva djelovanje nekoliko biokemikalija uključujući antioksidante i citokine. Opsežna in vitro i in vivo istraživanja pokazuju da je C. Asiatica jedna od najboljih ljekovitih biljaka za djelovanje zacjeljivanja rana od opekotina, pri čemu su se posebno efikasnim pokazali aziatikozidi i madekasozidi.99 Madekasozid ima značajno djelovanje zacjeljivanja rana na osnovu nekoliko mehanizama, uključujući anti -inflamatorna i antioksidativna aktivnost, sinteza kolagena i angiogeneza, što u velikoj meri doprinosi upotrebi biljaka C. asiatica kao povoljnog izvora za lečenje opekotina. i madekasozid su prepoznati kao glavni aktivni sastojci uključeni u zacjeljivanje opekotina, pri čemu oralno primijenjen madekasozid pokazuje značajno veću efikasnost u sintezi prokolagena, brzini zacjeljivanja rana i obrascu zacjeljivanja rana, što je uočeno in vitro u primarnim fibroblastima kože i in vivo kod miševa koji su zadobili ozljede od opekotina.35 Nadalje, aktivnosti zacjeljivanja rana sekvencijalnih heksana, etil acetata, metanola i vodenih ekstrakata C. asiatica su identificirane u modelima opekotina s incizijama i rana djelomične debljine kod pacova. Svi ekstrakti, uključujući i one koji sadrže aziatikozid, madekasozid i azijsku kiselinu, pokazali su značajno poboljšanje zacjeljivanja opekotina uz potpuno razvijenu epitelizaciju i keratinizaciju uočene u svim grupama tretiranim ekstraktom. Međutim, viđeno je da azijska kiselina djeluje efikasnije u poređenju sa našim fito jedinjenjima od interesa.102

【Za više informacija: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】