Terapeutski potencijal izoflavona s naglaskom na daidzein

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

1 Odjel za farmaceutsku njegu, Ministarstvo nacionalne garde-zdravstvena pitanja, Rijad, Saudijska Arabija
2 Centar za istraživanje fitohemije, Univerzitet medicinskih nauka Shahid Beheshti, Teheran, Iran
3 Departamento de Ciencias Básicas, Facultad de Ciencias, Universidad Santo Tomas, Čile
4 Centar za molekularnu biologiju i farmakogenetiku, nukleus naučnih i tehnoloških bioresursa, Universidad de La Frontera, Temuco 4811230, Čile
5 Odsjek za biotehnologiju okoliša, Tehnološki univerzitet u Lođu, Wolczanska 171/173, 90-924 Lodz, Poljska
6 Kampus Amrit, Univerzitet Tribhuvan, Katmandu, Nepal
7 Odsjek za istočnu medicinu i hirurgiju, Direkcija za medicinske nauke, GC Univerzitet Faisalabad, Pakistan
8 Institut za zdravstveni menadžment, Dow Univerzitet zdravstvenih nauka, Karači, Pakistan
9 Odsjek za ishranu i dijetetiku, Farmaceutski fakultet i Centar za zdrav život, Univerzitet u Concepcionu, 4070386 Concepción, Čile
10Translacionalno istraživanje starenja i dugovječnosti (TRIAL Group), Institut za zdravstvena istraživanja Balearskih ostrva (IdISBA), 07122 Palma, Španija
11 Multidisciplinarna grupa onkologije Traslacional (GMOT), Institut Universitari d'Investigació en Ciències de la Salut (IUNICS), Universitat de les Illes Balears (UIB), Instituto de Investigación Sanitaria Illes Balears (IdIS22222 Palma, Departamento de la Palma), 11 Prirodno-matematički fakultet, Univerzitet Sivas Cumhuriyet, 58140 Sivas, Turska
13 Centar za aplikacije i istraživanje za razvoj pčelarstva, Univerzitet Sivas Cumhuriyet, 58140 Sivas, Turska
14 Medicinski fakultet Univerziteta u Portu, Alameda Profesor Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal
15 Institut za istraživanje i inovacije u zdravstvu (i3S), Univerzitet u Portu, 4200-135 Porto, Portugal
16Institut za istraživanje i naprednu obuku u zdravstvenim naukama i tehnologijama (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585- 116 Gandra, PRD, Portugal 17Odsjek za molekularnu biologiju i genetiku, Fakultet nauke i umjetnosti, Univerzitet Bingol, Bingol 1200 , Turska 18Odjel za kemijsku i biohemijsku obradu, ICAR–Centralni institut za istraživanje tehnologije pamuka, Mumbai 400019, Indija 19Odjel za kliničku onkologiju, bolnica kraljice Elizabete, Kowloon, Hong Kong

Molimo kliknite ovdje da saznate više

Uvod

Nutraceutici sadrže selektivne kombinacije specifičnih bioaktivnih komponenti biljnog porijekla sa poznatim ljekovitim svojstvima, svojstvima koja sprječavaju bolesti i/ili poboljšavaju zdravlje. Takva jedinjenja uključuju polifenole, karotenoide,flavonoidi,izoflavonoidi, terpenoidi, glukozinolati, fitoestrogeni i fitosteroli. Studije o ovim fitokemikalijama su također pokazale pozitivne farmakološke aktivnosti na ljudsko zdravlje [1]. Što se tiče biljnih izvora bogatih fitokemijama, a što se tiče izvora izoflavonoida, soja i druge mahunarke su glavni izvori aktivnih izoflavona genisteina i daidzeina [2]. Daidzein [7-hidroksi-3-(4-hidroksifenil)-4H-1-benzopiran-4-on] (Slika 1) je prirodni fitoestrogen koji se uklapa u kategoriju nesteroidnih estrogena [3], s brojnim farmakološkim aktivnostima, kao što su antihemolitičko, antioksidativno , iprotuupalnoaktivnosti [4, 5]. Daidzein se može naći u prehrambenim proizvodima od soje kao što su formule za dojenčad na bazi soje, sojino brašno, teksturirani sojini proteini, izolati sojinih proteina, tofu, tempeh i miso. Osim toga, sojino brašno se koristi za obogaćivanje drugih brašna, uključujući pšenicu, pirinač i kukuruz. Sadržaj daidzeina u ovim proizvodima je prilično varijabilan, tj. količina daidzeina je 22 mg u pola šolje misoa, 15 mg u 3 unce tempeha, 8 mg u 3 unce tofua i 7 mg u jednoj šolji sojinog mleka. [6]. Hemijska struktura daidzeina je analogna estrogenima sisara, što ga čini obećavajućim kandidatom za dvostruku svrhu zamjenom/smetanjem takvih hormona i njihovih odgovarajućih receptora. Stoga bi daidzein mogao biti terapijska strategija za zdravstvena stanja zavisna od estrogena, kao što su rak dojke [7] i prostate [8], dijabetes, osteoporoza i kardiovaskularne bolesti (CVD) [9]. Međutim, daidzein ima i drugu biološko djelovanje neovisno o estrogenskom receptoru (ER-), na primjer, sposobnost da smanji oksidativna oštećenja, reguliše imunološku reakciju [10] i induciraapoptoza, direktno povezan sa njihovim antikancerogenim efektima [11]. Dakle, takve aktivnosti, zajedno sa karakteristikama minimalne toksičnosti, čine daidzein promisornim spojem za dizajn lijekova. U tom smislu, ovaj pregled ima za cilj da pruži dubinski pregled potencijalne upotrebe daidzeina za prevenciju ili liječenje nekih opterećujućih stanja zdravlja ljudi. Prvo, fokusiramo se na farmakodinamiku zeina i trenutna ograničenja za njegovu upotrebu. Zatim, ukratko opisujemo neke predložene mehanizme djelovanja, i na kraju, razmatramo njegove implikacije na ljudsko zdravlje pokazujući najnovija istraživanja u ovoj oblasti, naime, fokusirajući se na njegovu sposobnost ublažavanja simptoma postmenopauze, te potencijalna svojstva protiv raka i starenja.

Daidzein Pharmacodynamics

Daidzein se pretežno nalazi u soji i mnogim nefermentisanim namirnicama ne samo u obliku daidzina, konjugata glikozida [12, 13] već i kao acetilglikozid i aglikon [14]. Daidzin se ne apsorbira direktno u crijevima i umjesto toga mora biti hidroliziran u aglikonski oblik daidzeina [15] pomoću -glukozidaze u tankom crijevu [16]. Oblik aglikona se ili apsorbira ili metabolizira u različite vrste metabolita od strane ljudskih crijevnih bakterija, uključujući dihidrodaidni zein [15], equol i O-desmetilangolenzin (O-DMA, metabolit bez estrogenske aktivnosti) (Slika 2) [17] . Ova intestinalna biotransformacija se postiže kroz nekoliko reakcija, kao što su redukcija, metilacija i demetilacija, hidroksilacija i cijepanje C-prstena [18]. Apsorbirani aglikon se uglavnom metabolizira u glukuronizirane derivate i, u manjoj mjeri, u sulfatirane konjugate pomoću enzima faze I i II [19-21]. Zatim se ovi metaboliti mogu dalje metabolizirati u jetri ili se mogu izlučiti u žuč i reciklirati [22]. Konačno, i neapsorbirani daidzein i bilijarni derivati ​​koji stignu do debelog crijeva podliježu dekonjugaciji bakterijskim enzimima, a zatim se reapsorbuju ili metaboliziraju [18, 22–25]. Studije o apsorpciji, bioraspoloživosti, distribuciji i izlučivanju daidzeina su još uvijek ograničene [15, 26, 27], s do sada dobivenim podacima koji otkrivaju pojavu malog maksimuma u plazmi oko 1 h nakon ingestije, pri čemu se daidzein apsorbira u tankom crijevu. [28]. Veći pik se pojavljuje nakon 5-8 h, od reciklaže konjugata i apsorpcije debelog crijeva. Zanimljivo je da se daidzein može naći u plazmi uglavnom u konjugiranom obliku, a mali dio u obliku aglikona [29]. Klinička studija je pokazala da gutanje daidzeina u obliku glukozida dovodi do veće bioraspoloživosti od konzumacije oblika aglikona [30], dok je prethodna studija pokazala suprotne podatke [31]. Ovi kontroverzni rezultati mogu se objasniti razlikama u tipuglikozidiili utjecaj drugih izoflavona na njihov metabolizam [32]. Bez obzira na ove studije, čini se da daidzein dostiže maksimalnu koncentraciju u plazmi otprilike 7 h nakon ingestije [33], što se čini da je direktno povezano s njegovim složenim procesom apsorpcije. Konačno, studija Setchell et al. [33] sugeriraju da se gotovo sav daidzein brzo apsorbira i metabolizira, jer je izlučivanje fecesom i urinom bilo minimalno, iako se do 30 posto daidzeina može povratiti u urinu. Što se tiče biološke aktivnosti daidzeina, kao i drugih izoflavona, ona je u velikoj mjeri ovisna o njihovoj biotransformaciji, a konstatovane su velike razlike u metabolizmu daidzeina između ljudi, pacova i miševa, što sugerira da nisu sva istraživanja o daidzeinu i njegovim efektima oksidativni. Medicina i ćelijska dugovječnost.

mogu se ekstrapolirati na ljude. Kod ljudi, glukuronidi su glavni metaboliti faze II plazme, a udio daidzeina i drugih aglikona u plazmi (0.5-1.3 posto) značajno je nizak u poređenju sa drugim životinjama [21]. Opisano je da nekoliko faktora, kao što su starost, pol ili ishrana, utiču na bioraspoloživost izoflavona kod ljudi. Na primjer, glavni izvor izoflavona među azijskom populacijom su fermentirani proizvodi od soje, koji sadrže izoflavone u obliku aglikona i mogu se direktno apsorbirati. S druge strane, u zapadnjačkoj prehrani, glavni izvor su kuhana soja, sojino mlijeko i biljni proteini, koji sadrže glukozidni oblik [34]. Zanimljivo je da povećani unos daidzeina ili njegova produžena konzumacija ne mijenja njegovu bioraspoloživost ili farmakokinetiku (Setchell, Faughnan, Avades, Zimmer-Nechemias, Brown, Wolfe, Brashear, Desai, Oldfield, Botting i [3]). Drugi važan faktor koji određuje bioraspoloživost daidzeina su različite korištene matrice hrane [26, 35]. Studija Cas et al. [36] su pokazali da je apsorpcija daidzeina brža pri konzumaciji sojinog mlijeka, sa konjugatima glukozida od čvrste hrane od soje, sa značajnom razlikom od 2 h. Druga studija je otkrila da netopiva vlakna, kao što je inulin, mogu povećati apsorpciju daidzeina [37, 38], dijelom zbog stimulacije rasta bakterija [9]. Međutim, postoji ključni aspekt metabolizma daidzeina koji treba uzeti u obzir prilikom proučavanja njegovih potencijalnih prednosti. Nivoi u plazmi nisu u dobroj korelaciji sa koncentracijom koja može efektivno doći do različitih tkiva. U stvari, kvantifikacija izoflavona i njihovih derivata u ljudskim tkivima obično nije određena i može varirati u velikoj mjeri [24]. Na primjer, kod ljudi se nivoi equola kreću između 22 i 36 nmol/kg u masnom tkivu dojke i 456-559 nmol/kg u tkivu žlijezda [23, 39]. Ove složene farmakokinetičke karakteristike daidzeina, zajedno sa njihovom nerastvorljivošću u vodi i ulju, blokirale su njihovu upotrebu kao vrlo uobičajenog spoja u medicini ili kao nutricionizam. Stoga je razvijeno nekoliko strategija za povećanje bioraspoloživosti daidzeina, uključujući emulgirajuće formulacije ili inkapsulaciju s ciklodekstrinima [9]. Na primjer, Peng et al. [40] su osmislili derivate rastvorljive u mastima esterifikacijom sulfonske kiseline i izjavili da su oni u stanju da poboljšaju i apsorpciju daidzein ćelija i njihove biološke aktivnosti. Razvija se nekoliko tehnika za modifikaciju prirodnih spojeva o kojima se raspravlja u drugim pregledima [41, 42]. Equol (4′,7-isoflflavandiol) je metabolit daidzeina koji pokazuje najjaču biološku aktivnost. Samo mali postotak svjetske populacije može metabolizirati daidzein u equol pomoću crijevnih bakterija [43]. Neproizvođači equol-a, koji imaju prevalenciju između 80 i 90 posto kod ljudi, pretvaraju veliki dio daidzeina u O-DMA [18]. Equol i O-DMA vjerovatno proizvode različite bakterijske taksone. Lu i Anderson [44] su dokumentirali da je samo 30 posto njihove studijske populacije dalo equol konjugate u urinu nakon davanja soje, a nisu prijavljene razlike u pogledu vrste ishrane. Nadalje, produženi unos soje doveo je do sposobnosti proizvodnje equol-a kod malog dijela žena koje nisu proizvodile equol. U tom smislu, neki poznati faktori koji ograničavaju sposobnost stvaranja equol-a su etnička pripadnost i prehrambene navike [18]. Na primjer, do 50-70 posto azijske populacije su jednaki proizvođači, u poređenju sa samo 20-30 posto zapadnih pojedinaca [45]. Brown et al. [46] sugeriraju da se sposobnost proizvodnje equola razvija tokom prvih godina života, a čini se da je povezana sa sastavom ishrane u ranim godinama, jer su primijetili da dojena djeca pokazuju najmanji postotak proizvođača equola. Neke druge studije su pokušale poboljšati proizvodnju equola modifikacijom prehrambenih navika. Na primjer, Kruger et al. [47] analizirali su efekte dodatka izoflavona s kivijem, očekujući poboljšanje u proizvodnji equol-a. Iznenađujuće, suplementacija kivijem nije imala efekta na proizvodnju equola i, zapravo, umanjila je efekte suplementacije izoflavona na smanjenje nivoa lipoproteina visoke gustine (HDL) kod žena u postmenopauzi. Suplementacija frukto-oligosaharidom također nije uspjela povećati proizvodnju equola kod žena u Japanu u postmenopauzi [48]. Do sada većina bakterijskih sojeva koji proizvode equol pripada porodici Coriobacteriaceae, a uključuju Adlercreut Zia equolifaciens, Asaccharobacter collates, Enterorhabdus mucosicola i Slackia isoflflavoniconvertens i Slackia equolifaciens. Identificirani su i drugi sojevi koji proizvode equol, a to su vrste Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Pediococcus i Proteus [18]. Učešće crijevne mikrobiote u metabolizmu daidzeina naglašava važnost analize načina na koji prehrana i, konkretno, kako proizvodi od soje mogu utjecati na ravnotežu takvih mikroorganizama i razumijevanja pokretača individualnih razlika [43]. Na primjer, nedavna studija je pokazala da primjena izoflavona nije promijenila broj kopija vrsta Coriobacteriaceae u izmetu, bez obzira na ishranu [18]. Iino et al. [49] izvijestili su da se unos daidzeina povećava s godinama, kao i sposobnost proizvodnje equola. Zanimljivo je da su i proizvođači i neproizvođači equol držali bakterije koje proizvode equol, iako je relativna brojnost 2 vrste, naime, A. relates i S. isoflflavoniconvertens, bila značajno veća kod proizvođača equol.

Farmakološke aktivnosti Daidzeina: naglasak na kliničkim dokazima

Epidemiološki podaci sugeriraju da konzumacija izoflavona može imati zdravstvene koristi i smanjiti rizik od nekih bolesti povezanih sa starenjem, uključujući osteoporozu, KVB i nekoliko vrsta raka, kao i smanjiti simptome povezane s menopauzom [18]. Tabela 1 nastavlja različite studije na ljudima koje izvještavaju o efektima daidzeina ili izoflavona na nekoliko poremećaja.

U azijskoj populaciji, sa prevlastom proizvoda od soje u ishrani, unos izoflavona može biti i do 50 mg/dan, dok je u zapadnim zemljama manji od 2 mg, iako može biti veći kod žena u menopauzi [109]. Kao fitoestrogen, daidzein može inducirati svoje efekte kroz interakciju sa ER, jer posjeduje snažnu sličnost sa 17- -estradiolom (E2), glavnim ženskim polnim hormonom. Opisana su dva podtipa ER, naime, ER i ER, sa različitom distribucijom tkiva i afinitetima za vezivanje liganda. ER se uglavnom nalazi u tkivima dojke i materice i povezan je sa većom proliferacijom ćelija. S druge strane, ER je dominantna izoforma u mozgu, kostima i krvnim žilama i povezana je s diferencijacijom stanica. Stoga, da bi se procijenili ukupni efekti daidzeina ili bilo kojeg drugog fitoestrogena, potrebno je uzeti u obzir omjer ER/ER, budući da se ćelijski odgovor može značajno razlikovati od jednog tkiva do drugog [110, 111]. I daidzein i equol su ER i ER agonisti, s većim afinitetima za potonje, i mogu ometati njihov signalni put. Međutim, opisani su i drugi ER nezavisni signalni mehanizmi, uključujući regulaciju protein kinaze, enzimsku inhibiciju, modulaciju faktora rasta, antioksidativnu aktivnost ili epigenetske promjene [111]. 3.1. Daidzein i alergije. Iako je poznato da estrogeni regulišu imunološki odgovor, epidemiološke studije koje procjenjuju povezanost između izoflavona u ishrani i alergijskih poremećaja su još uvijek ograničene. Miyake et al. [50] sugeriraju da konzumacija soje i daidzeina mogu smanjiti alergijski rinitis kod japanskih žena, iako nije bilo efekta doza-odgovor. S druge strane, drugi proizvodi, kao što su tofu ili fermentirana soja, nisu pokazali nikakvu razliku u učestalosti alergijskog rinitisa. Ipak, mora se uzeti u obzir da je soja jak alergen na hranu, pa njena konzumacija može biti kontraproduktivna kada su u pitanju alergijski poremećaji. Smith et al. [51] procijenili su suplementaciju sojinim izoflavonom kod slabo kontroliranih pacijenata s astmom i nisu našli razlike u funkciji pluća između kontrolnih pacijenata i pacijenata sa suplementacijom izoflavona. 3.2. Učinci daidzeina na osteoporozu i simptome menopauze. Osteoporoza ima visoku učestalost među ženama u menopauzi jer estrogeni regulišu metabolizam kostiju i na kraju sprečavaju gubitak koštane mase. Stoga je smanjenje estrogena povezano s većim rizikom od osteoporoze, a hormonska nadomjesna terapija je predložena kao rješenje za smanjenje takvog rizika [112]. S tim u vezi, izoflavoni soje su također proučavani za sprječavanje osteoporoze. Zaista, suplementacija izo- flavona tokom 4 i 6 mjeseci u oksidativnoj medicini i ćelijskoj dugovječnosti.

Cistanche protiv umora

žene u postmenopauzi rezultirale su povećanom gustinom kostiju i poboljšanjem resorpcije kostiju i biomarkera formiranja [52, 53]. Abdi et al. [57] su u svom sistematskom pregledu izvijestili da izoflavoni mogu poboljšati zdravlje kostiju i spriječiti gubitak mineralne gustine kod žena u menopauzi. Estrogeni takođe imaju direktne efekte na homeostazu kalcijuma putem mehanizama nezavisnih od ER. U stvari, opisana je korelacija između nivoa estradiola i kalcija iu obrnutoj korelaciji s prijelomima povezanim s osteoporozom kod ljudi [113]. Nedavno su Lu i sar. [54] su prijavili da nema promjena u serumskim nivoima kalcija s unosom izoflavonskih pilula, koje sadrže 60 mg genisteina i daidzeina, 5 dana sedmično tokom 2 godine. Međutim, predložena je potencijalna povezanost između izlučivanja daidzeina urinom i nivoa kalcija i klorida u serumu. Pawlowski et al. [55] su pokazali da je tretman sa 105,23 mg ukupnih izoflavona dnevno, uključujući genistein, daidzein i glicitein, doveo do povećanja zadržavanja kalcijuma u kostima, iako nije prijavljena razlika kada su upoređivani proizvođači equol i oni koji nisu proizvođači. S druge strane, Nayeem et al. [56] su pronašli korelaciju između nivoa izoflavona u urinu i smanjene mineralne gustine kod žena sa niskim nivoom kalcijuma. Nekoliko studija je analiziralo učinak daidzeina i equola na smanjenje simptoma menopauze kod žena, poput valunga i bolova u mišićima i zglobovima [2, 58]. Suplementacija sa 10 mg equola 3 puta dnevno smanjila je simptome kao što su anksioznost, depresija i umor kod žena u postmenopauzi [59]. Druge studije su također pokazale poboljšanje nekih simptoma, uključujući učestalost valunga, ukočenost mišića, znojenje i funkciju bubrega [58, 60, 63]. Zanimljivo je da su u nekoliko studija žene koje proizvode equol pokazale smanjenje anksioznosti [59] i valunga, kao i znojenja i umora [61], te intenziteta FL valunga [62] u poređenju sa ženama koje ne proizvode equol. Međutim, druge studije nisu izvijestile o prednostima dodatka daidzeina ili izoflavona u smanjenju simptoma menopauze [64]. Da bi se riješila takva kontroverza, urađene su neke meta-analize. Chen et al. [65] nisu prijavili nikakve dokaze o poboljšanju Kuppermanovog indeksa, upitnika o simptomima menopauze, za žene koje su bile na terapiji fitoestrogenima. Međutim, na osnovu dobijenih podataka, autori su otkrili da izgleda da fitoestrogeni smanjuju učestalost bljeska bez ikakvih izraženih nuspojava. Druga meta-analiza je prijavila takvo smanjenje valunga vrućine sa izoflavonima, kao i druge korisne efekte na zdravlje krvnih žila, iako nisu bili u stanju poboljšati urogenitalne simptome [66]. Dakle, uzeti zajedno, ovakvi kontroverzni rezultati o potencijalnim efektima daidzeina i drugih izoflavona su vjerovatno uzrokovani nedostatkom standardiziranih protokolarnih tretmana, budući da se koriste različite doze, periodi ispitivanja, sastav suplemenata i metode za određivanje ishoda. Drugi predloženi razlog za ovo odstupanje u rezultatima je taj što većina studija ne razlikuje proizvođače equola od neproizvođača i da odredi nivoe slobodnog, nekonjugovanog equol-a, koji je vjerovatno glavni efektor [114]. 3.3. Daidzein i rak. Učestalost i stope smrtnosti od hormonski zavisnih tumora, kao što su rak dojke, prostate i jajnika, znatno su niži u Aziji u poređenju sa zapadnim zemljama. Ova činjenica se pripisuje većoj potrošnji sojinih izoflavona u azijskoj populaciji, što je povećalo interes za sojine izoflavone za prevenciju i liječenje takvih vrsta raka [115]. Međutim, neka pitanja tek treba da budu rešena, kao što je bioraspoloživost ovih jedinjenja u ciljnom tkivu. Većina studija pokazuje dvostruki učinak izoflavona na rak ovisno o njihovoj koncentraciji. Stoga se mora odrediti distribucija i koncentracija u tkivu kako bi se razumjelo da li daidzein ili druga jedinjenja mogu imati korisne ili štetne efekte na rak [116]. Na primjer, Bolca et al. [23] analizirali su koncentraciju izoflavona u normalnom tkivu dojke nakon dijetalne intervencije koja povećava unos izoflavona, i otkrili su da izoflavoni mogu dostići značajne nivoe u dojkama kako bi izazvali povoljan efekat. Nekoliko in vitro studija opisali su antikancerogeno dejstvo daidzeina kod različitih tipova tumora [117–121]. Među opisanim mehanizmima, prijavljeno je da daidzein indukuje apoptozu i zaustavljanje ćelijskog ciklusa u ćelijskoj liniji raka jajnika SKOV3 [122] ili izaziva epigenetske promjene in vivo [123]. Nadalje, daidzein bi mogao modulirati ekspresiju duge nekodirajuće RNK (lncRNA) kod nekih tipova karcinoma, jer je izvješteno da nekoliko izoflavona cilja ove molekule [124]. Utjecaj soje na karcinogenezu dojke je široko procijenjen. Meta-analiza koju su sproveli Chi et al. [81] otkrili su da izoflavoni soje mogu biti povezani sa nižom incidencom raka dojke i da bi ER-negativni pacijenti s karcinomom dojke mogli imati koristi od suplementacije izoflavonima. Smanjenje recidiva raka dojke opisano je i za konzumaciju soje [67] i suplementaciju daidzeina [68] kod žena u postmenopauzi. Zanimljivo je da je potrošnja soje također povezana sa smanjenjem Tabela 1: Nastavak. Farmakološka aktivnost Vrsta studije Doza/vrsta liječenja Rezultati Reference Nema korisnih efekata za kontrolu glikemije kod pacijenata sa dijabetesom RCT 50 mg daidzeina/dan, 12, 24 sedmice Nema korisnih efekata za kontrolu glikemije ili osjetljivost na inzulin kod pacijenata sa dijabetesom [107] RCT 10 mg equol /dan, 12 nedelja Moguće poboljšana kontrola glikemije kod pacijenata sa prekomernom težinom [108] CT: kliničko ispitivanje; LDL: lipoprotein niske gustine; RCT: randomizirano kontrolirano ispitivanje; SR: sistematski pregled; TC: ukupni holesterol; TG: trigliceridi. 7 Oksidativna medicina i ćelijska dugovječnost Ekspresija HER2/neu i PCNA u tumorima, direktno povezana sa proliferativnijim, malignim tumorskim fenotipom [125]. S druge strane, Shike et al. [71] opisali su genski potpis povezan sa većom proliferacijom ćelija kod žena sa rakom dojke sa dodatkom sojinog proteina, upozoravajući na moguće kontraproduktivne efekte suplementacije soje za pacijente sa rakom dojke. Ipak, Američko udruženje za istraživanje raka preporučuje konzumaciju soje kod žena, uključujući i one s dijagnozom raka dojke [2]. U meta-analizi, izoflavoni su pokazali nesignifikativnu povezanost sa smanjenim rizikom od raka dojke, kao i sa bilo kojim pojedinačnim spojevima kao što su genistein, daidzein i glicitein [69]. Konzumacija izoflavona soje je takođe povezana sa smanjenim rizikom od raka endometrijuma [77, 78] i raka jajnika [79, 80]. Međutim, druge studije nisu pronašle nikakve efekte primjene soje na zdravlje endometrija i rak [72, 73]. U nedavnom pregledu sa meta-analizom, autori su sugerirali da fitoestrogeni mogu igrati ulogu u oboljenju od raka dojke, iako su kod drugih karcinoma dokazi previše ograničeni da bi se izveo ovaj zaključak [70]. Incidencija i smrtnost od raka prostate značajno su veći među muškarcima iz Sjeverne Amerike i Europe u odnosu na muškarce iz Azije. Ova razlika se dijelom pripisuje sposobnosti proizvodnje equol-a, koja je znatno veća među azijskom populacijom [82]. Neke studije su opisale manji rizik od raka prostate uz unos sojinih izoflavona, iako nisu uočene promjene u nivoima prostate-specifičnog antigena (PSA) pod kratkotrajnim tretmanima [2, 8, 74–76, 83, 126–128]. Zhang et al. [84] izvijestili su da dok ukupni izoflavoni i equol nisu u korelaciji s rizikom od raka prostate, daidzein i drugi izoflavoni mogu smanjiti rizik od razvoja ove vrste raka. Epidemiološki podaci ukazuju na to da unos soje može imati koristi za druge vrste raka. Na primjer, primjena fitoestrogena može biti povezana sa manjim rizikom od kolorektalnog karcinoma [85, 86]. Opisano je da fitoestrogeni povećavaju ekspresiju ER u normalnoj sluznici debelog crijeva kod ljudi [129], što bi moglo objasniti zaštitu od ove vrste raka. Međutim, budući da je konzumacija soje obično povezana sa izborom zdravije prehrane, ovo smanjenje rizika možda nije u potpunosti posljedica daidzeina i drugih komponenti soje. Zanimljivo, Jiang et al. [34] otkrili su da samo u kontroli slučajeva, a ne u kohortnim studijama, izgleda da se rizik od kolorektalnog karcinoma smanjuje primjenom izoflavona. 3.4. Daidzein i kardiovaskularne bolesti. Na životinjskim modelima, daidzein je mogao smanjiti agregaciju trombocita i proizvodnju dušikovog oksida, što ukazuje na kardioprotektivni učinak [130]. S tim u vezi, prijavljeno je da daidzein ometa put ekspresije inducibilne sintaze dušikovog oksida (iNOS), što rezultira smanjenjem regulacije ovog enzima (Slika 3) [131]. Prvi izvještaji o blagotvornom učinku proizvoda od soje na zdravlje KV ljudi napravljeni su prije više od dvije decenije, a meta-analiza je pokazala da unos sojinih proteina smanjuje nivo ukupnog holesterola (TC) i lipoproteina niske gustine (LDL-) holesterola. [93]. Utvrđeno je da izoflavoni poboljšavaju funkciju endotela i ograničavaju napredovanje ateroskleroze [92], kao i snižavaju krvni tlak, poboljšavaju lipidni profil i smanjuju oksidativni stres i upalu [132]. Daidzein je samo snizio serumske trigliceride (TG) i mokraćnu kiselinu, dok su ostali lipidni profil i glukoza ostali nepromijenjeni. Zanimljivo je da su učesnici sa specifičnim ER genotipom bili oni koji su imali najviše koristi od ove intervencije [43]. Nadalje, equol je pokazao potencijal kao antiaterogeni agens i mogao bi spriječiti koronarnu bolest srca [45]. Kontroverzni rezultati su opisani u epidemiološkim studijama koje su analizirale efekte izoflavona na koronarnu bolest srca. Šangajska studija o zdravlju žena [87] i japanska kohortna studija [88] izvijestili su o inverznoj korelaciji između bolesti srca i unosa soje ishranom, dok su Singapurska kineska zdravstvena studija [89] i evropska prospektivna studija Into Cancer and Nutrition [90] pokazale nema asocijacije. Zhang et al. [91] opisali su sig značajnu inverznu korelaciju između koronarnih bolesti srca i equola, ali nisu navedeni efekti na izoflavone soje ili njihove metabolite. S druge strane, drugi izvještaj sugerira da se korist za kardiovaskularno zdravlje vidi samo kod proizvođača equol-a nakon 6 mjeseci suplementacije soje, ali ne i uz upotrebu pročišćenog daidzeina [63]. Konačno, meta-analiza koju su izvršili Glišić et al. [94] analizirali su učinak fitoestrogena na tjelesnu težinu i tjelesni sastav kod žena u postmenopauzi. Primena fitoestrogena nije izazvala nikakve promene u ovim parametrima, iako su oni učesnici sa već postojećim stanjima kao što su dijabetes ili hiperlipidemija pretrpeli povećanje telesne težine. Štaviše, daidzein bi mogao biti povezan sa beskorisnim efektima na sastav tijela. Miller et al. [133] sugeriraju da mikrobiota crijeva može utjecati na pojavu gojaznosti, jer su izvijestili da su i žene u peri- i postmenopauzi koje nisu proizvodile O DMA metabolit pokazale veće stope prekomjerne težine i gojaznosti. 3.5. Efekti Daidzeina na starenje i kognitivne aktivnosti. Starenje je obično povezano sa padom mišićne mase i snage. Thomson et al. [95] analizirali su efekte unosa soje na otpornost na trening kod starijih osoba. Zanimljivo je da su izvijestili da oni učesnici koji su uzimali suplementaciju proteina soje nisu dobili toliko mišićne snage u poređenju sa odraslima koji su redovno unosili proteine ​​ili mliječne proteine. S druge strane, Orsatti et al. [96] izvijestili su o značajnom povećanju mišićne snage nakon 16 sedmica treninga otpornosti i suplementacije soje kod žena u postmenopauzi. Još jedno obilježje starenja je blagi kognitivni pad u pogledu učenja, pamćenja i percepcije. Učestalost neurodegenerativnih bolesti i demencije također brzo raste među starijom populacijom. Neke studije su predložile terapiju estrogenom kao tretman za poboljšanje pamćenja i prevenciju Alchajmerove bolesti kod žena u postmenopauzi [134]. Isto tako, primjena izoflavona također može poboljšati kognitivne funkcije i pamćenje [97–100]. Međutim, iako je zaštitni efekat protiv Alzheimerove bolesti opisan kod miševa [135],

analiza efekata suplementacije izoflavona kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću, Gleason et al. [101] su zaključili da nema značajnih koristi. U posljednje vrijeme, Hernandez et al. [136] i Schneider et al. [102] testirali su PhytoSERM tokom 12 sedmica kod žena u perimenopauzi, mješavinu sastavljenu od genisteina, daidzeina i equola. Uz dnevnu dozu od 50 mg, sudionice su izjavile smanjenje simptoma menopauze i bolju kognitivnu funkciju, bez povezanih nuspojava. S tim u vezi, još je u toku više studija koje povećavaju broj učesnika i analiziraju efekte PhytoSERM-a na kognitivni pad. 3.6. Učinci daidzeina na funkciju štitne žlijezde. Daidzein i drugi izoflavoni poznati su enzimski inhibitori i, teoretski, mogu ometati funkciju štitnjače jer inhibiraju tiroidnu peroksidazu. Međutim, u nekoliko studija je mjerena funkcija štitne žlijezde, a nije pronađen poseban utjecaj izoflavona [103, 137]. Sosvorová et al. [104] su potvrdili da su i genistein i daidzein mete tiroidne peroksidaze detekcijom jodiranih derivata ovih izoflavona u ljudskom urinu, iako nikakvi efekti nisu opisani na nivoe slobodnih hormona štitnjače. Stoga, nema dokaza da bi konzumacija daidzeina mogla biti štetna za poremećaje štitne žlijezde. 3.7. Daidzein i dijabetes. izoflavoni su također proučavani za liječenje dijabetesa. Zanimljivo je da ovi spojevi imaju sposobnost da moduliraju crijevnu mikrobiotu, koja je promijenjena kod dijabetesa, a njihova potencijalna upotreba za prevenciju i kontrolu ove bolesti se trenutno analizira [138]. Neke studije sugeriraju da bi daidzein mogao poboljšati metabolizam glukoze i lipida, regulirajući nivoe glikemije i TC na životinjskim modelima [139, 140] i povećavajući aktivnost transportera GLUT4 kroz aktivaciju AMPK [141]. Nadalje, otkrivanje equola u urinu povezano je sa smanjenjem incidencije dijabetesa tipa 2 među kineskom populacijom [105]. Međutim, Gobert et al. [106] izvijestili su da izoflavoni nemaju značajan utjecaj na kontrolu glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, a Ye et al. [107] su otkrili da daidzein nije poboljšao ni osjetljivost na inzulin ni glikemiju nakon 6 mjeseci liječenja. Ipak, kontrola tjelesne težine može biti od pomoći u upravljanju dijabetesom. S tim u vezi, izoflavoni su pokazali potencijal da smanje nakupljanje masti i poboljšaju otpornost na inzulin kod životinja [2, 142, 143]. Slično, izoflavoni mogu pomoći u gubitku težine kod ljudi [2, 108, 144], jer su ova jedinjenja pokazala veći lipolitički potencijal [145]. Različite biološke aktivnosti daidzeina prikazane su na slici 3. 3.8. Soja i metaboliti izvedeni iz soje u djece. Fotografije estrogeni teoretski mogu ometati signalizaciju ER u mozgu djece u razvoju ili izazvati crijevnu disbiozu, iako su ovi rezultati kontroverzni [146]. Formule na bazi soje se često koriste za dojenčad pod određenim okolnostima, kao što su alergija i netolerancija na mlijeko, intolerancija na laktozu ili galaktozemija. Vandenplas et al. [147] procijenili su sigurnost ovih formula i otkrili da, iako su nivoi genisteina i daidzeina bili viši kod novorođenčadi hranjene formulom, nisu pronađeni štetni efekti u pogledu antropometrijskog rasta, imuniteta, kognicije ili endokrinih funkcija.

Zaključci i buduće perspektive

Kao što je već spomenuto, daidzein ima snažne antioksidativne i estrogenske aktivnosti, što je dovelo do velikog interesa za razvoj funkcionalne hrane koja sadrži ovo jedinjenje. Kod odraslih se daidzein i drugi fitoestrogeni dobro podnose i imaju nizak nivo toksičnosti, dok kod dojenčadi postoje izvještaji o njihovom štetnom djelovanju. Posljednjih godina došlo je do povećanja potrošnje proizvoda od soje. Za bolje razumijevanje svojstava ovakvih proizvoda od soje bilo bi potrebno navesti, pored količine, i vrstu izoflavona koje ti proizvodi sadrže. Tehnologije prerade hrane mogle bi utjecati i na zadržavanje i na distribuciju različitih izomera izoflavona prisutnih u proizvodima od soje. I transformacija i/ili gubitak nekih izoflavona, posebno genisteina i daidzeina, mogu uticati na nutricionističke karakteristike ovih proizvoda od soje. Iako su neke od prednosti izoflavona, kao što je daidzein, dokazane, nuspojave (na primjer, potencijalni problemi s plodnošću kod muškaraca) dugotrajne velike konzumacije ovih proizvoda od soje moraju se detaljnije proučavati. Zapravo, podaci kliničkih ispitivanja su oprečni, pokazujući i negativne i pozitivne učinke daidzeina na ljudsko zdravlje. Zbog toga je ispravna standardizacija i dokumentacija ovih kliničkih ispitivanja neophodna za napredak u proučavanju blagotvornih efekata daidzeina na zdravlje ljudi. Unatoč tome što je moguće kontrolirati sve neovisne varijable u kliničkim ispitivanjima, sposobnost svakog pojedinca da metabolizira daidzein usko ovisi o individualnom sastavu mikrobiote, sposobnosti ove mikrobiote da asimilira primijenjenu dozu i različitoj bioraspoloživosti daidzeina koja bi mogla utjecati na heterogenost podataka. U budućnosti bi upotreba tehnika genetskog skrininga mogla predstavljati veliki napredak u personaliziranoj medicini. Jedna od upotreba takvih tehnika mogla bi biti procjena genetske predispozicije pojedinca da metabolizira daidzein, što bi u početku moglo pomoći da se odaberu uporedive grupe za klinička ispitivanja, a zatim filtriraju mogući primaoci liječenja daidzeinom, ovisno o sposobnosti pojedinca da metaboliziraju ovaj fitoestrogen. Štaviše, liječnici bi trebali pratiti konzumaciju proizvoda bogatih sojom, posebno u slučajevima bolesti za koje se zna da daidzein igra bitnu ulogu, kao što je rak dojke [148].

Reference
[1] D. Prakash i C. Gupta, "Fitofarmaceutske primjene nutraceutske i funkcionalne hrane", u Nedavni napredak u tehnologiji isporuke lijekova, IGI Global, Hershey, PA, SAD, 2017.
[2] K. Zaheer i AM Humayoun, "Ažurirani pregled dijetetskih izoflavona: ishrana, prerada, bioraspoloživost i uticaj na ljudsko zdravlje", Critical Reviews in Food Science and Nutrition, vol. 57, br. 6, str. 1280–1293, 2017.
[3] A. Cassidy, "Potencijalni rizici i prednosti dijete bogate fitoestrogenima," Međunarodni časopis za istraživanje vitamina i ishrane, vol. 73, br. 2, str. 120–126, 2003.
[4] SA Bingham, C. Atkinson, J. Liggins, L. Black, i A. Coward, "Fito-estrogeni: gdje smo sada?", British Journal of Nutrition, vol. 79, br. 5, str. 393–406, 1998.
[5] K. Dwiecki, G. Neubert, P. Polewski i K. Polewski, "Antioksidativna aktivnost daidzeina, prirodnog antioksidansa, i njegova spektroskopska svojstva u organskim rastvaračima i fosfatidilkolinskim liposomima," Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology , vol. 96, br. 3, str. 242–248, 2009.
[6] Centar za istraživanje raka dojke i okoliša, Phytoestrogen daidzein, BCERC COTC Fact Sheet, 2007.
[7] N. Sathyamoorthy i TT Wang, "Diferencijalni efekti dijetetskih fitoestrogena daidzein i equol na MCF-7 ćelije raka dojke kod ljudi," European Journal of Cancer, vol. 33, br. 14, str. 2384–2389, 1997.
[8] M. Adjakly, M. Ngollo, JP Boiteux, YJ Bignon, L. Guy i D. Bernard-Gallon, "Genistein i daidzein: različiti molekularni efekti na rak prostate", Anticancer Research, vol. 33, br. 1, str. 39–44, 2013.
[9] DC Vitale, C. Piazza, B. Melilli, F. Drago i S. Salomone, "Izoflavoni: estrogenska aktivnost, biološki efekat i bioraspoloživost," Evropski časopis za metabolizam i farmakokinetiku lekova, vol. 38, br. 1, str. 15–25, 2013.
[10] M. Masilamani, J. Wei i HA Sampson, "Regulacija imunološkog odgovora sojinim izoflavonima," Immunologic Research, vol. 54, br. 1-3, str. 95–110, 2012.
[11] FH Lo, NK Mak, i KN Leung, "Studije o antitumorskim aktivnostima sojinog izoflavona daidzeina na ćelijama neuroblastoma miša," Biomedicine & Pharmacotherapy, vol. 61, br. 9, str. 591–595, 2007.
[12] B. Klejdus, R. Mikelová, J. Petrlova et al., "Evaluacija izo- flavonskog aglikona i distribucije glikozida u biljkama soje i sojinog zrna brzom kolonskom tečnom hromatografijom visokih performansi u kombinaciji sa detektorom diodnog niza," Časopis za poljoprivrednu i prehrambenu hemiju, vol. 53, br. 15, str. 5848–5852, 2005.
[13] PA Murphy, T. Song, G. Buseman et al., "Izoflavoni u maloprodajnoj i institucionalnoj hrani od soje," Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 47, br. 7, str. 2697–2704, 1999.
[14] X. Xu, HJ Wang, PA Murphy, L. Cook i S. Hendrich, "Daidzein je biodostupniji izoflavon sojinog mlijeka nego genistein kod odraslih žena," The Journal of Nutrition, vol. 124, br. 6, str. 825–832, 1994. [15] KD Setchell, NM Brown, P. Desai, et al., "Bioraspoloživost čistih izoflavona kod zdravih ljudi i analiza komercijalnih suplemenata sojinih izoflavona," The Journal of Nutrition, vol. . 131, br. 4, str. 1362s–1375s, 2001.