Terapijska uloga ketogene dijete kod neuroloških poremećaja, 2. dio

2.3. Utjecaj ketogene dijete na inzulinsku signalizaciju

Inzulin je hormon koji proizvode stanice pankreasa koji povećava unos glukoze u stanice, čime se smanjuje razina glukoze u krvi [60].

Hormoni su važne hemikalije u ljudskom tijelu koje luče endokrine žlijezde. Hormoni imaju širok spektar djelovanja i mogu kontrolirati mnoge fiziološke funkcije u ljudskom tijelu, uključujući pamćenje. Učinci hormona na pamćenje razlikuju se od osobe do osobe, ali većina studija pokazuje da određeni hormoni mogu poboljšati pamćenje i poboljšati kognitivne sposobnosti.

Tiroksin je hormon koji podstiče rast moždanih ćelija. Istraživanja pokazuju da su ljudi koji imaju manjak hormona štitnjače skloni problemima kao što su oštećenje pamćenja i kognitivni pad. Ako se osobe sa bolešću štitne žlijezde ne liječe na vrijeme, može uticati na njihovu sposobnost pamćenja i razmišljanja.

Testosteron je još jedan važan hormon koji ima značajne pozitivne efekte na mozak i muškaraca i žena. Istraživanja pokazuju da je nivo testosterona snažno povezan s pamćenjem. Ljudi sa niskim nivoom testosterona imaju veću vjerovatnoću da dožive gubitak pamćenja. Povećanje nivoa testosterona može značajno poboljšati kognitivne i memorijske sposobnosti.

Osim tiroksina i testosterona, otkriveno je da su i drugi hormoni poput estrogena i kortikosteroida povezani s ljudskim pamćenjem. Estrogen ima zaštitni učinak na mozak, može spriječiti starenje mozga, a može i poboljšati pamćenje. Kortikosteroidi utiču na pamćenje u uslovima stresa i anksioznosti, što može dovesti do gubitka pamćenja.

Naoružani ovim nalazima, ljudi mogu poduzeti neke korake da poboljšaju svoje pamćenje. Na primjer, možete održavati zdrav način života, održavati dovoljno vremena za spavanje, više vježbati, održavati dobar mentalitet itd. Naravno, ako postoji neravnoteža u nivou hormona, to se može prilagoditi i liječiti uz savjet ljekara.

Sve u svemu, hormoni imaju snažan utjecaj na pamćenje, ali nemaju svi hormoni pozitivan učinak na pamćenje. Ako želite zadržati dobro pamćenje, morate obaviti neke praktične poslove, poput održavanja zdravog načina života, suplementacije hranjivim tvarima itd. Ovim mjerama možemo bolje zaštititi svoj mozak i poboljšati pamćenje i kognitivne sposobnosti. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola djeluje antioksidativno, protuupalno i protiv starenja, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime se štiti zdravlje nervnog sistema. Osim toga, Cistanche deserticola također može promovirati rast i popravak nervnih ćelija, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi efekti mogu pomoći u poboljšanju pamćenja, sposobnosti učenja i brzine razmišljanja, a također mogu spriječiti razvoj kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite znati načine za poboljšanje funkcije mozga

Nedostatak osetljivosti tkiva na insulin, odnosno insulinska rezistencija, kao i neispravno lučenje ovog hormona povezuje se sa dijabetesom tipa 2 ('T2D), koji se danas definiše kao pandemija 21. veka [60-63] . Ipak, njegovo djelovanje nije ograničeno na periferna tkiva.

Inzulin prolazi krvno-moždanu barijeru i vezuje se za inzulinske receptore (lRs) u mozgu, što rezultira aktivacijom signalnih puteva [64]. Međutim, određene strukture u mozgu, poput hipotalamusa, su podložnije njegovom djelovanju zbog odsustva BBB-a, što omogućava inzulinu da slobodnije prolazi [65]. Pl3K/Akt kaskada je jedan od glavnih signalnih puteva aktiviranih insulinom [64.

On može naknadno aktivirati druge puteve kao što su asmTORC1, GSKZ i Foxà faktori transkripcije, koji su uključeni u mnoge neuronske funkcije [66]. Ovi putevi također imaju potencijal da dovedu do smrti neurona, putem uklanjanja oštećenih proteina ili povećane fosforilacije tau proteina, što je jedna od patologija uočenih kod Alchajmerove bolesti [67].

Postoje ograničene informacije o utjecaju KD na inzulinsku signalizaciju u istraživanjima mozga koja pokazuju da inzulin može regulirati lučenje neurotrofnih faktora i neurotransmitera, kao i interakciju s gastrointestinalnim mikrobiomom [15]. Gupta et al. [68 fokusiran na mogući antidepresivni učinak inzulina na poremećeni neurotransmiterski sistem kod dijabetesa.

Davanje inzulina miševima sa dijabetesom izazvanim streptozocinom izazvalo je veće rezultate miševa u testu prisilnog plivanja, testu ovjesa repa i spontanoj lokomotornoj aktivnosti u poređenju sa zdravim miševima.

Osim toga, miševi s dijabetesom pokazali su viši nivo serotonina i smanjenu aktivnost monoamin oksidaze (MAÃ) A i B u mozgu. Uzimajući u obzir da je poremećena signalizacija insulina u mozgu u velikoj meri povezana sa Alchajmerovom bolešću [69-74], uticaj na nivoe ovog hormona može poboljšati stanje pacijenta.

Istraživanja u posljednjih nekoliko godina potvrđuju da KD povećava osjetljivost na inzulin i smanjuje fluktuacije nivoa glukoze 75-77].

Ovaj efekat se manifestuje višim rezultatima na kognitivnim testovima, odnosno Montreal Cognitive Assessment, što sugeriše da KD može imati značajan uticaj na ublažavanje insulinske rezistencije u mozgu 75,76 Studije slučaja ispitanika koji boluju od Alchajmerove bolesti (heterozigotni ApoEe4 nosioci o kojima su izveštavali Stoykovich i dr. al. [75 i Morrill et al. 76] su pokazali da je tretman s KD tokom 10 mjeseci smanjio (1) nivoe glukoze natašte za 24-25%, (2) inzulin natašte za 67-85,3%. (3) homeostatski model procjene insulinske rezistencije (HOMA-IR) za 75-88,8% respektivno.

Nadalje, randomizirano kontrolirano ispitivanje koje su proveli Fortier et al. [77 su pokazali da je primjena ketogenih napitaka pacijentima s blagim kognitivnim deficitom mjesecima rezultirala poboljšanim pamćenjem epizoda, jezičkim vještinama i izvršnom funkcijom.

2.4. Utjecaj ketogene dijete na oksidativni stres

Proizvodi ćelijskog disanja, reaktivne vrste kisika (ROS) i reaktivne vrste dušika (RNS), su visoko reaktivne i kada je njihova detoksikacija smanjena, mogu uzrokovati peroksidaciju lipida, oštećenje ćelijske membrane, DNK i proteina [78].

Neravnoteža između proizvodnje ROS i RNS i njihove nedovoljne neutralizacije definiše se kao oksidativni stres. Čini se da igra ključnu ulogu u patogenezi neurodegenerativnih bolesti kao što su Alchajmerova bolest i Parkinsonova bolest [79,80].

Mnoge in vitro studije i studije na životinjama potvrđuju blagotvorne efekte ketogene dijete i ketonskih tijela, poboljšavajući uklanjanje slobodnih radikala i poboljšavajući aktivnost antioksidativnih sistema [11–14]. In vitro, primjena ACA i -HB na HT22 ćelijske linije i hipokampalne neurone sa glutamatom induciranim oksidativnim stresom povećala je njihovu održivost [11].

U studiji Maaloufa et al. [12], davanje ACA i -HB neokortikalnim neuronima i izolovanim mitohondrijama izvedenim iz ovih ćelija smanjilo je proizvodnju ROS-a i povezanu povećanu oksidaciju NADH. Uočena je i smanjena ćelijska smrt. Sullivan et al. [13] primijetili su da je proizvodnja ROS izazvana oligomicinom (inhibitorom ATP-sintaze) bila niža kod miševa hranjenih KD u poređenju sa miševima hranjenim standardnom prehranom.

U isto vrijeme, nivoi odspojnog proteina 2, 4 i 5 (UCP 2, UCP4 i UCP5) bili su viši kod miševa hranjenih KD, što je rezultiralo povećanom maksimalnom brzinom mitohondrijalnog disanja. Hasan-Olive i dr. [14] su također otkrili da su miševi s mutacijom enzima uracil-DNK-glikozilaze1, koja je uzrokovala mitohondrijalnu toksičnost, pokazali više nivoe UCP2 u hipokampalnim CA1 neuronima kada su se hranili KD, vjerovatno zbog pojačane regulacije PGC1 -SIRT3-UCP2 ose, uzrokovano -HB.

Ova studija je također pokazala povećanu potrošnju kisika i pojačan odnos NAD+/NADH u hipokampalneuronima pacova i ljudskim ćelijskim linijama fibroblasta, sa H2O2-induciranim oksidativnim stresom.

2.5. Utjecaj ketogene dijete na neuroinflamaciju

Nedavne studije ukazuju na to da neuroinflamacija može biti ne samo prateći simptom bolesti nervnog sistema kao što su epilepsija, multipla skleroza, migrena, Alchajmerova bolest (AD) ili Parkinsonova bolest (PD), već i važan faktor u njihovom razvoju [69,81].

Neuroinflamacija je povezana s aktivacijom mikroglije i povećanim oslobađanjem faktora upale kao što su faktor nekroze tumora (TNF), interleukini (IL-1, IL-6) i slobodni radikali, što može rezultirati progresivnom disfunkcijom ili smrću stanica u mozgu [39,82].

Studije na životinjskim modelima Parkinsonove bolesti pokazale su da KD može smanjiti upalu u CNS-u smanjenjem mikroglijalne aktivacije i smanjenjem ekspresije proinflamatornih citokina [6,83].

Osim toga, uočeno je da KD podržava proizvodnju antiinflamatornih i antioksidativnih faktora što dodatno pogoduje ograničavanju upale u CNS-u [84]. Prethodne studije su pokazale da -HB (proizveden u povećanim količinama u KD) inhibira upalni odgovor povećanjem regulacije protuupalnih gena kao što su NF-κBIA, MAP3K8 i TLR5 i smanjenjem pro-upalnih gena kao što su TNFSF6, TNF - , i nuklearni faktor-kB (NF-κB) [6–10].Yang et al. [83] su pokazali da KD značajno smanjuje nivoe inflamatornih faktora kao što su IL-1, IL-6 i TNF- u substantia nigra i smanjuje aktivaciju mikroglije u životinjskom modelu Parkinsonove bolesti izazvane primjenom {{ 21}}metil-4-fenil1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP).

Glodavci su pokazali smanjenu upalu, pojačan ddpaminergički prijenos u supstanciji nigra i poboljšanu motoričku funkciju. Nakon injekcija MPTP-a, miševi hranjeni KD-om imali su dvostruko veći rezultat na testovima koordinacije rotacije štapa dok su miševi hranjeni standardnom ishranom. Kao što je ranije spomenuto, Taggart et al. [40] su pokazali da je -HB endogeni ligando CA2 receptora i njegovo djelovanje je slično nikotinskoj kiselini.

Studija Zandi-Nejad et al. [85] upala izazvana lipopolisaharidom (LPS) u makrofagima iz koštane srži miša pokazala je da stimulacija HCA2 receptora nikotinskom kiselinom inhibira proizvodnju proinflamatornih citokina kroz NF-kB signalne puteve. Zauzvrat, inhibicija NF-kB reguliše dva gena ključna za upalni odgovor, COX2 i enzime uključene u sintezu dušikovog oksida [86].

Studija Fu et al. [6] kod pacova sa modelom Parkinsonove bolesti izazvane davanjem LPS-a na supstanciju nigru takođe je pokazao anuroprotektivni efekat -HB na dopaminergičke neurone, kao i smanjenje mikroglijaaktivnosti. In vitro studije su potvrdile da su ova dejstva posledica aktivacije HCA2 receptora.Shimazu et al. [7] je primijetio da -HB inhibira histonske deacetilaze 1, 3, 4 (HDAC 1,HDAC 3, HDAC 4) in vitro.

ACA također pokazuje inhibitornu aktivnost protiv HDAC klase I i IIa, ali u koncentracijama koje se ne mogu postići nutritivnom ketozom. Povećana histonacetilacija dovodi do pojačane regulacije antioksidativnih sistema, uključujući FOXO3A mrežu i metalotionein 2.

Povećana ekspresija FOXO3 uzrokuje povećanje nivoa Mn-SOD i katalaze [87]. Davanje pumpom ketonskih tijela u bubreg miševa rezultiralo je smanjenom peroksidacijom lipida i karbonilacijom proteina u bubrezima, u poređenju sa kontrolnom grupom koja je hranjena standardnom prehranom.

Inhibicija HDAC-a takođe povećava aktivnost antioksidativnih sistema povećanjem aktivnosti PPAR-a [7,88]. Studija Huanga et al. [9] su pokazali da -HBindukuje adaptaciju makrofaga na antiinflamatornu morfologiju kroz promociju grananja i profagocitnih efekata.

Ovo je zbog poboljšanja proteinkinaze B (Akt)-male ose RhoGTPase, što se može dogoditi kroz inhibiciju HDACs. Studije na mišjim modelima upalnih bolesti od strane Youm et al. [8] su pokazali da -HB inhibira smanjenje iona kalija u citoplazmi, a time i aktivnosti inflamasoma koji sadrži pirin domen3 (NLPR3).

Mehanizam ovog djelovanja nije u potpunosti razjašnjen, ali se sugerira da bi moglo biti povezano sa signaliziranjem kalcijuma. Ovu hipotezu podržava studija Lee et al. [89], koji je pokazao da je receptor koji osjeća Ca2+- uključen u aktivaciju NLPR3 kod miševa.

NLPR3 inflamasom se smatra jednom od jedinica koje povezuju imuni sistem i upalne odgovore. To je multiproteinski kompleks, koji luče uglavnom imune ćelije, kao odgovor na smanjenje nivoa kalijevih jona u citoplazmi.

Ovo rezultira aktivacijom kaspaze-1 (koja pretvara IL-1 u njegov aktivni oblik) i proizvodnjom proinflamatornih citokina IL-1 i IL-18 u makrofagima [90].Shao et al. [91] su predložili inhibiciju inflamasoma NLPR3 kao potencijalnu terapiju kod AD, PD, multiple skleroze i depresije.

2.6. Utjecaj ketogene dijete na neurotrofni faktor mozga (BDNF)

Kao što je poznato, neurotrofni faktor iz mozga (BDNF) ima blagotvorno dejstvo na neuroprotekciju i neuroregeneraciju ćelija. BDNF pripada grupi proteina koji podržavaju funkciju CNS-a, a to su neurotrofini (NT).

NT se sintetišu uglavnom u CNS-u, ali iu T i B limfocitima, monocitima, ćelijama glatkih mišića i ćelijama skeletnih mišića, kao i u endotelu krvnih sudova [92]. BDNF utiče na razvoj nervnog sistema. Omogućava procese ćelijske diferencijacije i razvoja neurona, poboljšava rast i preživljavanje neurona i povoljno utiče na efikasnost neurogeneze, sinaptogeneze i sinaptičku plastičnost [93].

Inhibicija histon deacetilaze doprinosi stimulaciji sekretornih procesa BDNF u kortikalnim neuronima. KB formirani sa KD inhibiraju histon deacetilazu i tako povećavaju sekreciju BDNF.

-HB stimuliše ekspresiju gena BNDF, što povećava nivoe BDNF proteina u kortikalnim neuronima.

Ovo se postiže aktivacijom promotora BDNF gena IV i mehanizma koji uključuje transkripcijski faktor NF-κB i histon acetiltransferazu p300. Ovo je izuzetno važno svojstvo za ograničavanje progresije neurodegenerativnih promjena [94,95].

2.7. Utjecaj ketogene dijete na aktivnost kalijumovih kanala osjetljivih na ATP

Imajući u vidu činjenicu da se najveća količina kalijevih kanala nalazi u mozgu, to ga čini najpodložnijim promjenama njihove aktivnosti i s tim povezanim poremećajima funkcija centralnog nervnog sistema [96]. ATP-senzitivni kalijumski kanali (KATP) su podtip koji je usko povezan sa ćelijskim metabolizmom [96] i povezan sa električnom aktivnošću [97].

Smanjenje odnosa ATP/ADP izaziva otvaranje ovih kanala, dok povećanje nivoa ATP dovodi do njihovog zatvaranja. Poznato je da njihova aktivacija ima zaštitne efekte protiv oksidativnog stresa smanjujući proizvodnju ROS i poboljšavajući mitohondrijski metabolizam [98].

Mrežasta substantia nigra pars (SNr) i subtalamičko jezgro (SN) obiluju KATP kanalima [99].

Oni pripadaju bazalnim ganglijama, uključeni su u kontrolu pokreta [100] i smatraju se kapima napada [101]. Oštećenje ovih struktura je povezano s epilepsijom i Parkinsonovom bolešću [102]. Zapaženo je da često spontano aktiviranje GABA-ergičnih neurona u SNr može izazvati napade [103].

Inhibicija ovih neurona, s druge strane, sprečava nastanak konvulzija. Pokazalo se da oba -HBand ACA smanjuju učestalost aktiviranja neurona u SNr u mozgu miševa [104,105]. Ovo može biti povezano sa smanjenjem važnosti glikolize u metabolizmu pod ketozom i posljedično smanjenjem glikolizne proizvodnje ATP-a, što zauzvrat dovodi do aktivacije KATP-a i smanjene ekscitabilnosti.

Nadalje, -HB povećava vjerovatnoću otvaranja KATP kanala u hipokampusu, što može pomoći ćelijama granula da održe aktivnost kapije napada i spriječe konvulzije [106].

Juge i dr. [55] su pokazali da primjena ACA smanjuje intenzitet napadaja i smanjuje lučenje glutamata, dok ne utiče na nivoe dopamina kod pacova sa napadima izazvanim 4-aminopiridinom (blokator kalijumskih kanala). Međutim, ovaj efekat je bio reverzibilan: nakon uklanjanja ACA, efekat 4-aminopiridina se pojačao.Kim et al. [107] pokušali su odrediti vrstu kanala uključenih u smanjenje metaboličkog stresa.

U tu svrhu, istraživači su istraživali efekte -HB i ACA na KATP kanale koji se nalaze u hipokampu pacova i miša. Rezultati su potvrdili zaštitni učinak KB-a, izazvan aktivacijom ATP-ovisnih kalijumskih kanala protiv oksidativnog stresa.

Istraživači su primijetili da blokiranje mitohondrijskih KATP kanala sa 5-hidroksi dekanoatom i odsustvo plazmalemskih KATP kanala ukida tada europrotektivni efekat KB, što ukazuje da se neuroprotektivni efekat postiže djelovanjem na oba tipa kanala.

2.8. Utjecaj ketogene dijete na sintezu beta amiloida i tau proteina

Procesi koji dovode do razvoja AD neraskidivo su povezani sa abnormalnim transformacijama beta-amiloida (A) i tau proteina usled čega nastaju patološki konglomerati ovih struktura.

U osnovi ovog procesa je disfunkcionalna aktivnost mitohondrija. To podrazumijeva smanjenje nivoa energije iz metabolizma glukoze i povećanje akumulacije tau proteina i A [26]. S obzirom na složenu prirodu etiologije AD i pozitivne učinke KD kod starijih pacijenata s dijagnozom AD, postoji opravdanje za široku primjenu KD u neurodegenerativnim bolestima [108].

Prema studijama, KD može doprinijeti smanjenju nivoa akumulacije beta-amiloida i preokretanju njegove toksičnosti, utičući na neuropatološke i biohemijske procese koji se nalaze u AD [20,26]. Dokazano je da KD može smanjiti volumen patoloških beta agregata amiloida i tau proteina u homogenatima mozga laboratorijskih životinja [78].

Kod miševa koji su tretirani ketogenom dijetom tokom 40 dana, došlo je do smanjenja amiloidnih beta naslaga za 25% bez efekta na sposobnost prepoznavanja jednostavnih objekata [20,26]. Slični eksperimenti sprovedeni tokom 43 dana pokazali su slične efekte, ali naučnici nisu potvrdili uticaj ishrane na kognitivne sposobnosti životinja [109].

Razlog tome je najvjerovatnije prekratko trajanje ovog tretmana. Ketonska tijela dobivena ishranom mogu pomoći u poboljšanju pamćenja i kognitivnih funkcija. Utvrđeno je učešće KD u smanjenju rizika od razvoja bolesti poboljšanjem funkcije cerebralne cirkulacije i poboljšanjem metaboličkog djelovanja (uključujući snižavanje razine glukoze i povećanje crijevne mikroflore) [78].

Ukratko, čini se da uloga ketogene dijete u liječenju i prevenciji Alchajmerove bolesti u posljednje vrijeme raste. Sama ishrana utiče na mnoge metaboličke procese važne za AD i druge neurodegenerativne bolesti.

Trenutno se vjeruje da pozitivan učinak na kognitivne, metaboličke i biohemijske funkcije ovisi o dužini održavanja visokog nivoa ketonskih tijela u krvi [26]. Teško je odrediti važnost KD u liječenju neurodegenerativnih bolesti u budućnosti, makar samo zbog ograničenja u primjeni ove dijete kod starijih pacijenata s određenim komorbiditetima [78].

Unatoč nedostatku definicije preciznih mehanizama koji određuju djelovanje KD u neurodegenerativnim bolestima i nedostatku konzistentnosti u rezultatima nezavisnih laboratorijskih testova, čini se vrijednim nastaviti istraživanja kako bi se utvrdili tačni mehanizmi koji stoje iza poboljšanja stanja bolesnika [26]. Jednako je važno odrediti dugoročni utjecaj KD na cjelokupno dobrobit pacijenata koji ga koriste [78].

3. Utjecaj ketogene dijete na mikrobiotu crijeva

U posljednje vrijeme, utjecaj crijevne mikrobiote se sve više proučava u kontekstu neuroloških bolesti [110–113]. Međutim, nije poznato da li su promjene u sastavu mikrobiote uzrok ili posljedica neuroloških poremećaja.

Os crijeva mikrobiota–mozak uključuje dvosmjerni protok informacija između dva organa. Mozak utječe na crijeva kroz oslobađanje norepinefrina, koji modulira uslove u crijevima [114]. Mikrobiota crijeva, s druge strane, utječe na centralni nervni sistem kroz vagusni nerv i putem bioaktivnih supstanci, kao što su kratkolančane masne kiseline (SCFA), derivati ​​triptofana i sekundarne žučne kiseline.

Sastav mikrobiote je konstantan tokom većeg dela života odrasle osobe i generisan je, između ostalog, individualnim načinom života, navikama u ishrani ili zdravstvenim stanjem [115]. Određene vrste bakterija koje naseljavaju debelo crijevo ključne su za pravilno funkcioniranje ljudskog tijela, zbog sinteze vitamina K i B grupe, kao i sinteze neurotransmitera [116,117].

SCFA (acetat, propionat i butirat) proizvedeni od neprobavljivih ugljikohidrata, od strane sojeva Firmicutes i Bacteroidetes zajedno s Bifidobacteria, nisu samo izvor energije za kolonocite, već pokazuju i niz korisnih djelovanja za ljudski organizam [118,119].

Visoke koncentracije SCFA u intestinallumenu inhibiraju rast gram-negativnih bakterija iz porodice Enterobacteriaceae [120]. Ove bakterije, kroz proizvodnju LPS, mogu dovesti do upale [113,121].

Dakle, inhibicija njihovog rasta može indirektno potisnuti upalni proces. Osim toga, butirat pokazuje protuupalno i oksidativno djelovanje modulacije stresa putem inhibicije aktivacije NF-κB, histon deacetilaze i regulacije receptora aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PPAR-) [122]. Mnoga istraživanja pokazuju da učinak probiotika , prebiotici, simbiotici i antibiotici mogu uticati na tok bolesti kao što su Parkinsonova bolest, depresija i Alchajmerova bolest, potvrđujući vitalni uticaj sastava crevne mikrobiote na pravilno funkcionisanje nervnog sistema [113,123–125].

Studije također sugeriraju da je povoljan profil mikrobiote moguć tokom KD, što rezultira ublažavanjem simptoma epilepsije [126–130]. Ovo može biti povezano s blagotvornim efektima određenih bakterija koje nastanjuju debelo crijevo na upalu ili rebalans neurotransmiterskih sistema.

For more information:1950477648nn@gmail.com