Liječenje tumora: CAR-T ćelijska terapija i njena klinička primjena

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Imunoterapija T ćelija receptora himernog antigena (T ćelija receptora himernog antigena, CAR-T) je genetski inženjering T ćelija izolovanih od pacijenata ili alogenih donatora da ekspresiraju himerni antigenski receptor (himerni antigen receptor). receptor, CAR), adaptivna ćelijska terapija koja specifično prepoznaje i ubija tumorske ćelije. CAR-T je jedno od najvećih otkrića na polju imunoterapije raka u posljednjih nekoliko godina. Ima velike prednosti u liječenju hematoloških maligniteta i ima široku perspektivu razvoja. Ovaj članak razmatra osnovnu strukturu i funkciju CAR-T ćelija, njihovu primjenu u hematološkim malignitetima i izazove s kojima se suočavaju.

protiv tumora:cistanche deserticola &Himerni antigen receptor T ćelija

Struktura i funkcija CAR-T ćelija

CAR-T koristi tehnologiju modifikacije gena za transdukciju genetskog materijala sa specifičnim domenima prepoznavanja antigena i signalima aktivacije T ćelija u T ćelije, tako da T ćelije mogu ciljati i prepoznati relevantne antigene na površini tumorskih ćelija, aktivirajući tako efektorske T ćelije. ćelija, čime se ostvaruje antitumorski efekat. Ovaj proces prepoznavanja cilja ne zavisi od interakcije između tradicionalnog T ćelijskog receptora (TCR) i glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MHC), i izbegava tumorske ćelije tako što smanjuje ekspresiju MHC. Imuni bijeg. CAR-T se prema svojoj strukturi može podijeliti na ekstracelularni domen, transmembranski domen i intracelularni domen. Ekstracelularni region je obično jednolančani varijabilni fragment (scFv) koji cilja i prepoznaje antigen. Transmembranski region obično potiče od CD28 ili CD8 i može uticati na interakciju između CAR-ova. Intracelularna domena je CD3ζ signalna domena, koja sadrži tri imunoreceptorska aktivaciona motiva zasnovana na tirozinu (ITAM), koji mogu inicirati transdukciju unutarćelijskog signala kroz aktivaciju fosforilacije, aktivirati T ćelije, promovirati proliferaciju, izlučivanje citokina i citotoksičnost.

Prva generacija CAR, sastavljena od scFv i CD3ζ signalnih domena, imala je toksičnost ubijanja T ćelija in vitro, ali nije pokazala antitumorski efekat u kliničkim ispitivanjima. Druga generacija CAR-ova dodala je kostimulatornu domenu izvedenu iz CD28 ili 4-1BB na osnovu prve generacije, što je produžilo vrijeme preživljavanja CAR-T ćelija in vivo, i poboljšalo sposobnost proliferacije i toksičnost ubijanja. Treća generacija CAR-a dodala su dva kostimulatorna molekula na bazi CAR-a prve generacije, a njihovi antitumorski efekti su dodatno poboljšani. Četvrta generacija CAR-ova, također poznata kao "oklopne" T ćelije (T ćelije preusmjerene za univerzalno ubijanje citokina, KAMIONI), povećava efikasnost CAR-T genetskom modifikacijom za izlučivanje specifičnih citokina ili ekspresiju dodatnih kostimulatornih liganda, dok predstavlja samoubistvo genski sistem kontroliše aktivnost CAR-T i aktivira se kada je potrebno da se smanji citotoksičnost.

Trenutno se klinička ispitivanja koja se provode širom svijeta uglavnom fokusiraju na drugu generaciju CAR-T koji se sastoji od CD28 ili 4-1BB kostimulacijskih domena. CD28 ili 4-1BB kostimulacijski domen je od velikog značaja u promociji proliferacije i preživljavanja CAR-T ćelija in vivo, i može značajno poboljšati stopu potpune remisije pacijenata koji primaju terapiju CAR-T. Studije su pokazale da CD28 kostimulacijski domen može izazvati brži antitumorski odgovor, ali manje izdržljiv; dok 4-1BB ima sporiju stopu uklanjanja tumora, ali može izazvati trajni visok nivo odgovora, ali kliničke studije su pokazale da ekspresija CD28 kostimulativnog odgovora. Klinička efikasnost CAR-T ćelija u domenu stimulacije je slična onoj kod CAR-T ćelija koje eksprimiraju 4-1BB u liječenju hematoloških maligniteta. Pored CD28 i 4-1BB, aktivno se provode i istraživanja CAR-T ćelija izvedenih iz drugih kostimulatornih domena, kao što su OX40 (CD137), ICOS itd.

Funkcija odekstrakt cistanchei CAR-T ćelije: antitumorske

Klinička primjena CAR-T ćelija

CAR-T imunoterapija je napravila iskorak u liječenju hematoloških maligniteta. Trenutno je Američka uprava za hranu i lijekove (FDA) odobrila četiri CAR-T ćelijska proizvoda usmjerena na CD19, odnosno Tisagenlecleucel (tisa-cel, Kymriah), Axicabtagene Ciloleucel (axio-cel, Yescarta), Brexucabtagene Autoleucel (brexucel, Tecartus) i Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel, Breyanzi), ovi proizvodi se uglavnom koriste za liječenje djece i mladih odraslih osoba s relapsnom/refraktornom akutnom B-ćelijskom limfoblastnom leukemijom (B-ćelijska akutna limfoblastna leukemija, B-ALL) i određenim vrstama B ćelijski ne-Hodgkinov limfom (B-NHL) u odraslih, uključujući relapsirani/refraktorni difuzni B-ćelijski limfom (DLBCL), relapsirani/refraktorni limfom ćelija omotača (limfom ćelija plašta, MCL) i relapsirani/refraktorni folikularni folikularni limfoma, FL), a kurativni efekat je značajan. Sa razvojem velikog broja kliničkih studija CAR-T, očekuje se da će se CAR-T ćelije koje ciljaju različite mete koristiti i kod B-NHL, multiplog mijeloma (MM), hronične limfocitne leukemije (hronične limfocitne leukemije, CLL), akutne mijeloična leukemija (AML), T-ćelijski limfom i solidni tumori.

2.1 Zloćudni tumori B-ćelija

CD19 is a B-cell-specific target that is widely expressed in almost all B-cell malignancies. CD19-targeted CAR-T therapy demonstrated rapid and durable efficacy in clinical trials of B-cell malignancies such as children and adults with relapsed/refractory B-ALL, relapsed/refractory DLBCL, relapsed/refractory FL, and CLL Antitumor effect. CD20 is expressed in B cells of all differentiation stages except plasma cells. CD20-targeted CAR-T cells are currently in the early clinical research stage and have a high response rate in patients with DLBCL and indolent non-Hodgkin lymphoma. In addition, CD19, CD20 bispecific CAR-T cells have shown low toxicity and high efficiency in clinical trials, and may become an effective means to overcome the recurrence of drug resistance caused by antigen downregulation. CD22, a member of the sialoadhesin family, is unique to B cells and is expressed in the vast majority of B cell malignancies. Since about 50% of patients receiving CD19-targeted CAR-T therapy experience drug resistance relapse, and the main mechanism is immune escape caused by antigen loss, the application of CD22-targeted CAR-T cells may be beneficial to CD19-targeted CAR-T cells. Patients who relapsed after T therapy were effective. In a clinical trial of B-ALL patients treated with CD22-specific CAR-T cells, the complete response rate was >70 posto, uključujući veliki broj pacijenata koji su imali recidiv nakon CD19-ciljane terapije CAR-T.

Prednost ekstrakta Cistanche tubulosa: protiv raka

2,2 MM

Protein sazrevanja B ćelija (BCMA) je član TNF superfamilije, izražen u nekim zrelim B ćelijama, plazma ćelijama i skoro svim MM ćelijama. CAR-T ćelije ciljane na BCMA pokazale su zadovoljavajuće potpune stope odgovora na liječenje MM, ali pacijenti su bili skloni recidivu unutar 12 mjeseci nakon tretmana. Ciltacabtagene Autoleucel (cilta-cel) je CAR-T ćelija koja eksprimira dvostruke BCMA epitope, koja sadrži kostimulacijski domen izveden iz 4-1BB i CD3ζ intracelularni signalni domen. Studije su pokazale da jedna infuzija cilta-cela može proizvesti duboke i trajne odgovore kod pacijenata sa relapsom/refraktornom MM, sa stopom potpunog odgovora od 67 posto u roku od 1 mjeseca od infuzije i 62 posto u roku od 3 mjeseca. Osim toga, drugi potencijalni ciljevi za liječenje MM uključuju SLAM7, CD38, CD138, imunoglobulin kapa laki lanac i GPRC5D, itd. Ovi ciljevi su također pokazali početnu efikasnost u kliničkim ispitivanjima.

2.3 Hodgkinov limfom

CD30 je član superfamilije TNF receptora, sveprisutno eksprimiran u Reed-Sternbergovim ćelijama, i siguran je i efikasan cilj za liječenje relapsiranog/refraktornog Hodgkinovog limfoma. U kliničkom ispitivanju faze I, CAR-T ćelije koje ciljaju CD30- pokazale su značajnu antitumorsku aktivnost i nisku toksičnost kod pacijenata sa relapsiranim/refraktornim Hodgkinovim limfomom koji su prethodno liječeni limfodeplecijom visokog intenziteta.

2.4 Zloćudni tumori T/NK ćelija

CAR-T istraživanje o limfomu T/NK ćelija još je u ranoj fazi, a razvoj je relativno spor. Glavno ograničenje je to što je teško pronaći odgovarajuće mete kako bi se izbjegao "kanibalizam" CAR-T ćelija. Glavni ciljevi trenutno u kliničkim istraživanjima su CD5 i CD7. Među njima, CD5-ciljane CAR-T ćelije izbjegavaju "kanibalizam" tako što smanjuju ekspresiju endogenog CD5. U kliničkim ispitivanjima, pacijenti s perifernim T-ćelijskim limfomom (PTCL) i akutnom T-limfocitnom leukemijom (T-ćelijska akutna limfoblastna leukemija, T-ALL) su efikasni. CD7-ciljane CAR-T ćelije ne mogu značajno smanjiti svoju ekspresiju CD7, ali poremećaj CD{11}}ciljanog gena može učiniti CAR-T ćelije otpornim na "kanibalizam" bez uticaja na prepoznavanje antigena, čime se potvrđuje CD{{ 13}}izvodljivost ciljane terapije. U kliničkom ispitivanju CD7-izvedenih od donatora CD7-ciljanih CAR-T ćelija, CAR-T ćelije su imale veće stope remisije i manju toksičnost kod pacijenata sa relapsiranim/refraktornim T-ALL, iako CD7-pozitivan T -ćelije i NK ćelije su brzo očišćene, ali CD7-negativne T ćelije i NK ćelije su se dramatično proširile i bile efektorne na gljivične i virusne stimuluse, što sugeriše da su ove ćelije imunoprotektivne.

2.5 AML

Površinski antigeni AML ćelija dijele se s površinskim antigenima normalnih mijeloidnih stanica, tako da bi direktno ciljanje AML antigena imalo ozbiljne toksične nuspojave na normalne mijeloične stanice, čime bi se ograničio terapeutski potencijal CAR-T stanica. Pretkliničko ispitivanje koristilo je tehnologiju za uređivanje gena za prijenos autolognih CD33-nokautiranih hematopoetskih matičnih i progenitorskih ćelija u životinjske modele uspostavilo je hematopoetski sistem otporan na terapiju ciljanu CD33-i omogućio CD33-ciljani CAR -T ćelije za lociranje u AML. Iako je trenutno teško unaprijediti istraživanje u klinici, rezultati ovog ispitivanja pružaju novi način rješavanja problema. Također se aktivno provode relevantna istraživanja za pronalaženje ciljeva AML-a koje toleriraju normalna tkiva.

Anti-tumorski i poboljšavaju imunitet: koristi cistanche salsa i tubulosa