Nuspojave terapije na bazi tenofovir dizoproksil fumarata na funkciju bubrega

za više informacija:ali.ma@wecistanche.com

Prognostički model za nefrotoksičnost među HIV pozitivnim odraslim Zambijcima koji primaju antiretrovirusnu terapiju baziranu na tenofovir dizoproksil fumaratu

Freeman W.Chabalao; Edward D.Siew; & at al.

Abstract

Osobe koje žive sa HIV (PLWH) primajutenofovirdizoproksil fumaratAntiretrovirusna terapija (ART) zasnovana na (TDF) rizikuje od TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezana nefrotoksičnost (TDFAN). TDFAN može rezultirati kratkoročnim i dugoročnim morbiditetom, uključujući trajni gubitakfunkciju bubrega, hronična bolest bubrega(CKD), izavršnom stadijumu bolesti bubrega(ESKD)zahtijeva dijalizu. Trenutno ne postoji model za predviđanje ovog rizika ili razlučivanje kod kojih pacijenata treba započeti TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-bazirana terapija. Shodno tome, neki pacijenti pate od TDFAN-a u prvih nekoliko mjeseci od početka terapije prije nego što pređu na drugi odgovarajući antiretrovirusni lijek ili nižu dozu TDF-a (tenofovirdizoproksil fumarat). U prospektivnoj opservacijskoj kohortnoj studiji odraslih zambijskih osoba koje žive sa HIV-om, modelirali smo rizik za TDFAN prije početka terapije kako bismo identificirali osobe s visokim rizikom od AKI (akutna povreda bubrega) nakon pokretanja TDF-a (tenofovirdizoproksil fumarat)-bazirana terapija. Uključili smo 205 HIV pozitivnih odraslih osoba koje nisu bile naivne na ART koji su započeli TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)Terapija zasnovana na terapiji je uslijedila u prosjeku od 3,4 mjeseca za TDFAN u Centru za istraživanje zaraznih bolesti odraslih (AlDC) u Lusaki, Zambija. Definirali smo TDFAN kao ispunjavanje bilo kojeg od ovihakutna bolest bubrega(AKD) kriterijumi: 1) Epizoda procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR)<60ml min/1.73m²="" within="" 3="" months,2）="" reduced="" egfr="" by=""> 35% within 3 months or 3) increased serum creatinine by>50 posto u roku od 3 mjeseca. Ukupno 45 učesnika (22 posto) se razviloakutna bolest bubrega(AKD) nakon TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-bazirana terapija. Razvoj AKD-a (akutna bolest bubrega)unutar prva 3 mjeseca od početka TDF-a (tenofovirdizoproksil fumarat)Terapija zasnovana na koncentraciji bila je povezana sa povećanjem početne vrednosti kreatinina u serumu, starosti, baznog eGFR-a i ženskog pola. Zaključili smo da osnovne karakteristike i osnovni biomarkeri bubrežne funkcije predviđaju rizik za AKD (akutna bolest bubrega) u prvih 3-mjeseci TDF-a (tenofovirdizoproksil fumarat)-bazirana terapija.

tenofovirdizoproksil fumaratTerapija zasnovana na (TDF) uzrokuje bolest bubrega

Click to Cistanche stem za bolest bubrega

Uvod

Infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV) ostaje veliki globalni javnozdravstveni problem, sa 38 miliona ljudi koji trenutno žive sa HIV-om i blizu 700,000 smrtnih slučajeva povezanih sa AIDS-om zabilježenim u 2019. godini[1]. Ovaj teret je najizraženiji u podsaharskoj Africi, gdje više od dvije trećine (70 posto) osoba koje žive sa HIV-om (PLWH) trenutno živi i gdje se dogodi više od polovine (52 posto) svih smrtnih slučajeva povezanih s HIV-om [1] . Zambija, zemlja sa niskim do srednjim prihodima (LMIC) sa populacijom od 18,4 miliona, odgovorna je za otprilike 21 posto afričkog tereta HIV bolesti i skoro 5 posto smrtnih slučajeva povezanih s AIDS-om na kontinentu [1]. Dok je široko rasprostranjena dostupnost kombinovane antiretrovirusne terapije (ART) dramatično umanjila uticaj HIV bolesti [2], ART nije bez potencijalnih kratkoročnih i dugoročnih štetnih efekata [2-4].

Uobičajeni antiretrovirusni (ARV) lijek prve linijetenofovirdizoproksil fumarat(TDF) uzrokuje nefrotoksičnost koja može oštetiti proksimalne tubule i manifestirati se kaoakutna povreda bubrega(AKI)[5-9]. Ovo posljednje je povezano s povećanim rizikom od smrti i morbiditeta [10-13], uključujućihronična bolest bubrega(CKD),bolesti bubrega u završnoj fazie(ESKD), i druge indirektne komplikacije, uključujući kardiovaskularne bolesti (KVB)[14-17].

Incidencija AKI (akutna povreda bubrega)u HIV-u se kreće između 5 posto i 22 posto, ovisno o mjestu istraživanja i odabranom modalitetu ishoda [18-20]. Uprkos nekim studijama koje tvrde da je AKI (akutna povreda bubrega)kod HIV-a je povezan sa mnogim faktorima [21-23], drugi tvrde da TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)je glavni počinilac [13,24, 25]. Uglavnom TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezana nefrotoksičnost se javlja u prva tri do šest mjeseci od početka terapije [26-28]. Nažalost, pacijenti u Zambiji se liječe empirijski bez procjene rizika za TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezanu nefrotoksičnost jer prema našem saznanju ne postoje jednoobrazno prihvaćeni modeli rizika koji bi mogli predvidjeti koji pacijenti su pod povećanim rizikom od štetnih posljedicabubregishode prije početka ART-a. Shodno tome, odrasli liječeni ART-om imaju TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezana nefrotoksičnost se ili prelazi na režim baziran na abakaviru (ABC) ili se stavlja na nižu dozu TDF-a (tenofovirdizoproksil fumarat). Međutim, čak i nakon ovih modifikacija ARTregimena, neke studije tvrde da nakon epizode AKI (akutna povreda bubrega)pacijenti ostaju pod visokim rizikom za njegove komplikacije [12,29]. Stoga je ova studija dizajnirana da izvede i interno potvrdi prediktivni model za TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezana nefrotoksičnost prije početka terapije kako bi se pomoglo liječnicima da efikasno diskriminiraju pacijente za liječenje TDF-om (tenofovirdizoproksil fumarat)od onih kod kojih ga treba izbjegavati kako bi se spriječila jatrogena nefrotoksičnost.

Kako tenofovirdizoproksil fumaratTerapija zasnovana na (TDF) utiče na funkciju bubrega

Metode Dizajn studije

Ovo je bila prospektivna opservaciona kohortna studija od 205 učesnika koji su sistematski nasumično uzorkovani kako bi uključili svaku drugu odraslu osobu koja nije naivna ART koju je kliničar započeo na TDF-u. (tenofovirdizoproksil fumarat)-terapija zasnovana na učešću u studiji. Studija je rađena u okvirima standardne kliničke prakse, gdje su samo kandidati koje su kliničari inicirali na TDF-u (tenofovirdizoproksil fumarat)-terapije su pozvane da učestvuju u studiji. Istraživači nisu imali kontrolu nad tim kome su kliničari započeli terapiju; oni su inicirali sudionike na osnovu zambijskih nacionalnih smjernica za ART liječenje [30] i njihove stručne kliničke diskrecije o riziku od nefrotoksičnosti povezane s TDF.

Prospektivno smo pratili učesnike otprilike tri mjeseca kako bismo projektirali rizik od TDF-a (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezana nefrotoksičnost u prva 3 mjeseca terapije [26-28].Funkcija bubregaje procijenjen prema zambijskim nacionalnim smjernicama za liječenje HIV-a [30] na dan početka TDF-a (tenofovirdizoproksil fumarat)-terapijom (osnovna) i nakon 3 mjeseca terapije. Primarna varijabla ishoda bila je prisutnost nefrotoksičnosti povezane s TDF-om na koji god datum posjete bio najbliži tri mjeseca TDF-a (tenofovirdizoproksil fumarat)- započinjanje terapije. Međutim, otprilike 15 posto učesnika se nije prijavilofunkciju bubregaprocjene na tačno tri mjeseca od početnog stanja; mi smo, dakle, prihvatilifunkciju bubregadobijeni rezultati procjene ± 1 mjesec od 3-mjeseci koji dovode do toga da podaci o ishodima ne nedostaju. Smatrali smo da su učesnici izgubljeni za praćenje ako nismo bili u mogućnosti doći do njih putem kontakata koje su nam dali ili ako nismo bili u mogućnosti naknadnobubregfunkcijarezultati za ishod posete bili su sledljivi u Laboratorijskom informacionom sistemu (LIS) osim informacija koje smo prikupili na dan upisa.

Varijabla ishoda (TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezana nefrotoksičnost) je definirana kao prisustvoakutna bolest bubrega(AKD)[31] u 3-mjesečnoj posjeti; učesnik koji ima: 1) Epizodu eGFR<60ml min/1.73m²within="" 3="" months,2）reduction="" in="" egfr="" by="" greater="" than="" 35%="" within="" 3="" months,="" or="" 3)="" increase="" in="" serum="" creatinine="" by="" more="" than="" 50%="" within="" 3="" months="">

Mjesto proučavanja i izvori podataka

Dozvolu za sprovođenje studije dao je menadžment Univerzitetske nastavne bolnice u Lusaki. Bolnica je najveći ART centar za liječenje i upućivanje u Zambiji. Podaci su prikupljeni od učesnika koji su posjetili Centar za infektivne bolesti odraslih, nacionalni referentni centar za HIV za negu i praćenje osoba koje žive sa HIV-om koji se nalazi u prostorijama bolnice. Medicinska sestra je identifikovala učesnike koje su kliničari inicirali na TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)baziran na režimu i pozvao ih da učestvuju u studiji. Učesnicima su podijeljeni informativni listovi, odgovoreno je na sva pitanja u vezi sa istraživanjem, a oni koji su dobrovoljno prihvatili učešće potpisali su obrazac za informirani pristanak. Medicinska sestra je intervjuisala učesnike i prikupila demografsku i zdravstvenu istoriju koristeći REDCap; dalje, potvrdila je i dobila dodatne informacije (ostali tretmani i komorbiditeti) iz pacijentovih papirnatih kartoteka i SmartCare, elektronskog zdravstvenog kartona (EHR). SmartCare je nacionalni HIVEHR sistem koji je implementiralo Ministarstvo zdravlja Zambije u saradnji sa SAD Centri za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC).

Regrutacija učesnika i podobnost

Komitet za biomedicinska istraživanja Univerziteta Zambije (UNZABREC) dao je etičko odobrenje, a Nacionalna zdravstvena istraživačka uprava (NHRA) dozvolila je studiju. Učesnici su regrutovani i praćeni od 24. decembra 2018. do 16. januara 2020. Kliničari su inicirali učesnike na terapiju u skladu sa zambijskim nacionalnim ART smjernicama [30] koje preporučuju pokretanje TDF-a (tenofovirdizoproksil fumarat)-bazirano liječenje kod pacijenata sa intaktnim/očuvanimfunkciju bubrega(procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) veća ili jednaka 60 mL/min/1,73 m~ procijenjena pomoću CKD (hronična bolest bubrega)-EPI formula i nije poznata istorijabolest bubrega). U njihovoj procjeni za netaknut/očuvanfunkciju bubregai minimalan rizik za TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezanu nefrotoksičnost, neki kliničari su provjeravali povijest kardiovaskularnih bolesti (KVB), ali to nije bila standardna praksa i nije se obavljalo rutinski. KVB su definirane kao bilo koje bolesti srca i krvnih žila i uključivale su urođene srčane bolesti, reumatske bolesti srca, koronarne bolesti srca i cerebralne vaskularne bolesti. Isključili smo kandidate koji su prethodno bili na drugim ART režimima i ranjive kandidate koji nisu mogli učinkovito odbiti sudjelovanje ako ne voljni i zatvorenici.

Identifikovano je ukupno 452 kandidata, ali otprilike polovina nije odabrana zbog sistematskog slučajnog odabira drugog kandidata; još 18 odabranih kandidata je isključeno jer su imali istoriju na ART-u negdje drugdje. Tri kandidata su isključena jer su bili zatvorenici, zbog čega je na posmatranje ostavljeno ukupno 205 odraslih muškaraca i žena (starih ili više od 18 godina) (S1 sl.). Od 205 upisanih učesnika, dva učesnika su isključena iz praćenja, ali su uključena u analizu jer su odbili dati uzorke krvi i urina za laboratorijsku analizu na početku i naknadnim posjetama, ali su dali svoje demografske podatke. Dakle, 205 učesnika je uključeno u analizu jer smo imputiralibubregishodi za njih dvoje.

Medicinska sestra je pristupila učesnicima odmah nakon što joj je prepisan TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)- Terapija zasnovana na kliničaru i intervjuisana sa njima kako bi se ustanovila bilo kakva istorija komorbiditeta, kao što su dijabetes melitus, hronična dijareja, hepatitis B, hepatitis Cor tuberkuloza, istovremena upotreba tradicionalnih lekova, upotreba nesteroidnih autoinflamatornih lekova i izbor načina života, kao što je pušenje i upotreba alkohola. Nijedan od učesnika nije sam prijavio ili dokumentovao istoriju gore navedenih komorbiditeta.

Mjere biouzoraka

Uzeli smo uzorke krvi i urina na dan TDF-a (tenofovirdizoproksil fumarat)-započeta terapija zasnovana na (upis i početna linija), a nakon tri mjeseca TDF-a (tenofovirdizoproksil fumarat)-bazirana terapija. Približno 4 mL uzoraka krvi sakupljeno je u EDTA vakutainer, kalijev oksalat, litijum heparinizirani vakutainer i obični vacutainer. Mjerili smo varijable vezane zafunkciju bubregau uzorcima krvi i urina prikupljenim na početku kao prediktor i izmjerenimbubregrezultati iz 3-mjesečnih uzoraka. Neki od laboratorijskih testova koji su obavljeni relevantni za ovu studiju uključivali su virusno opterećenje, broj CD4 plus, kreatinin u serumu/urinu, serum natrijum, kalijum u serumu, serum/urin fosfat, serumski holesterol, hemoglobin u serumu, azot uree u krvi, glukozu u serumu i proteine ​​u urinu . Virusna supresija je definirana kao viralload<50copies l)="" and="" viremia="" was="" defined="" as="" viralload="">1000 kopija/mL. Hemijski analizator Bechman Coulter AU480 korišten je za analizu svih uzoraka kliničke hemije (Bechman Coulter, Midrand, Južna Afrika). Broj CD4 plus ćelija mjeren je korištenjem Becton Dickinson(BD)FACS Calibur(BD Biosciences, Erembodegem, Belgija), a virusno opterećenje korištenjem COBASR Ampliprep/COBAS③ Taqman 48 HIV-1 testova verzija 2 (Roche Diagnostics Corporation, Indiana, SAD) i Hologic Panther (Hologic, Massachusetts, SAD). Konačno, hemoglobin je analiziran pomoću hematološkog analizatora Sysmex XT 4000i (Sysmex Corporation, Dubai, UAE).

Opravdanje veličine uzorka

Veličina uzorka je procijenjena korištenjem koeficijenata dobivenih analizom nutritivne podrške za odrasle afričke osobe koje počinju antiretrovirusnu terapiju (NUSTAR)-ugniježđenu studiju [34]. Slučajni pilot uzorak od 50 odraslih muškaraca i žena tretiranih TDF-om (tenofovirdizoproksil fumarat)-terapija zasnovana na početnoj vrijednosti do 3- mjeseci je analizirana kako bi se procijenio omjer opasnosti od TDF-a (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezana nefrotoksičnost. Proučavali smo 1 ženu po muškom subjektu koji je akumulirao 12 mjeseci uz dodatno praćenje od 3 mjeseca nakon prikupljanja. Prosječno vrijeme preživljavanja među ženama je bilo 2,69 mjeseci. Ako je pravi omjer rizika ženki u odnosu na muškarce bio 1,68, morali smo proučiti 75 muškaraca i 75 žena koje su započele TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-terapija zasnovana na tome da se može odbaciti nulta hipoteza da je TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)- krive preživljavanja pridružene nefrotoksičnosti muškaraca i žena bile su jednake sa 80 posto snage i vjerovatnoćom greške tipa I od 0,05. Uz pretpostavku gubitka u nastavku od 10 posto, trebali smo upisati 185 učesnika.

Upravljanje podacima i analiza

Podaci iz studije su prikupljeni i vođeni pomoću REDCap elektronskih alata za prikupljanje podataka (https:projectredcap.org/) i izvezeni u Stata 15 (StataCorp LCC., College Station, Texas, SAD) radi analize [34,35]. Kategoričke varijable sumirane su korištenjem proporcija. Razlika u proporcijama binarnih varijabli izračunata je korištenjem Pearsonovog hi-kvadrat testa ili Fischerovog egzaktnog testa. Normalnost distribucije testirana je pomoću Shapiro-Wilkovog testa. Medijan i interkvartilni rasponi sumirali su kontinuirane varijable. Razlika između ova dva medijana testirana je Wilcoxonovim Mann-Whitney testom rang-zbira i Studentovim t-testom za stvarne srednje razlike. Osnovne kovarijate koje se smatraju važnim prediktorima AKD-a (akutna bolest bubrega)uključuju: starost pacijenta, spol, BMI, omjer albumina i kreatinina u urinu, broj CD4 plus, srednji arterijski tlak (MAP), virusno opterećenje, kreatinin u serumu i eGFR. Smanjenje podataka je izvršeno znanjem predmeta iz pretraživanja literature i hijerarhijskim grupisanjem varijabli (S2 sl) kako bi se eliminisala kolinearnost i nekonzistentne varijable. Grupiranje hijerarhijskih varijabli eliminira redni eGFR kategoriziran (KDIGO); i redovna proteinurija; dok je Spearmanov indeks (S3 Fig) odabrao dob, spol, BMI, osnovni eGFR, osnovni serumski kreatinin, srednji arterijski tlak, CD4 plus broj, log transformirano virusno opterećenje i log transformirani omjer albumina i kreatinina u urinu u konačni model . Coxov regresijski model odredio je povezanost između prediktora osnovne linije i TDF-a (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezana nefrotoksičnost u 3-mjesecima. Pretpostavka o proporcionalnim opasnostima testirana je korištenjem Log-log dijagrama i neograničenih Kaplan-Meierovih dijagrama (S4 i S5 slike), a multikolinearnost je testirana korištenjem matrice estimatora varijanse-kovarijance (S1 tabela). Harrellova konkordancija i Somers'D odredili su model diskriminacije. Koristili smo internu validaciju modela pomoću Efronovog bootstrapa i ispravili Harrellovu konkordanciju i Somers'D za grešku kalibracije (heuristički estimator greške skupljanja)[36,37]. Koristili smo multiplikativni model opasnosti s promjenjivim koeficijentom da bismo odredili incidentnu/dinamičku površinu ispod krive (AUC) za tačnost (linearnog predviđanja) rezultata modela |38,39]. Provjerili smo odstupanja koristeći DFBETA test (S6 slika) i ucrtali grafikone djelomičnih efekata (S7-S9 slike).

Upisanim učesnicima smo dodijelili brojeve studija. Takođe smo koristili laboratorijske brojeve učesnika za pristup informacijama iz laboratorijskog informacionog sistema (LIS) modela Build981 (Disa*Lab, Cape Town, Južna Afrika). Ovaj proces je smanjio podatke koji nedostaju na 7 posto. Nadalje, uskladili smo datume praćenja sa njihovim planiranim datumima pregleda kako bismo smanjili podatke koji nedostaju. Nedostajuće vrijednosti smo imputirali koristeći višestruke imputacije pomoću lančanih Monte Carlo jednačina (MICE).

zatajenje bubrega: nuspojave tenofovirdizoproksil fumarata(TDF) terapija

Rezultati

Poređenje osnovnih kliničkih i laboratorijskih karakteristika sudionika sa i bez nefrotoksičnosti nakon 3 mjeseca TDF-a (tenofovirdizoproksil fumarat)-bazirana terapija

Od ukupno 205 učesnika, 45 (22 posto, 95 posto interval povjerenja CI 17,28 posto) razvilo je TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezana nefrotoksičnost za 838 osoba-mjeseci, što je ekvivalent TDF-u (tenofovirdizoproksil fumarat)- Stopa incidencije pridružene nefrotoksičnosti od 263 slučaja na 1000 čovjekomjeseci. Prvi slučaj TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezana nefrotoksičnost je uočena 16 dana nakon TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)iniciranje. Nije bilo razlika u proporcijama prema spolu, pušenju cigareta, upotrebi alkohola, unosu bilja, supresiji virusa, viremiji, početnom eGFR (procijenjeni eGFR<60 ml/min/1.73m="">), granulated eGFR>60 (S1 tabela), ili osnovni serumski kreatinin veći od ili jednak 120 μmol/L između onih koji su razvili ili nisu razvili nefrotoksičnost "Tabela 1". Nadalje, nije bilo statistički značajnih razlika u srednjim laboratorijskim vrijednostima starosti, spolno stratificirani BMI, srednji arterijski tlak (MAP), trajanje praćenja, virusno opterećenje, broj CD4 plus, kreatinin u serumu, glukoza u krvi natašte (FBG), eGFR, kolesterol u serumu, kreatinin u urinu, omjer albumina i kreatinina u urinu, i omjer fosfata i kreatinina u urinu između sudionika koji su razvili i nisu razvili nefrotoksičnost "Tabela 1".

Tabela 1. Poređenje osnovnih kliničkih i laboratorijskih karakteristika stratificiranih prema nefrotoksičnosti povezanoj s TDF.

Promjena kliničkih i laboratorijskih karakteristika nakon tri mjeseca TDF-a (tenofovirdizoproksil fumarat)-bazirana terapija

Nakon 3 mjeseca TDF-a (tenofovirdizoproksil fumarat)-terapijom, došlo je do statistički značajnog smanjenjabubregfunkcijacompared to baseline evidenced by an increase in serum creatinine by a mean of 29 μmol/L（95%CI 11,47), and a mean reduction in eGFR of 15 mL/min/1.73m² (95%CI 9,20). There was an increase in the proportion of participants with serum creatinine>120 μmol/L sa 8 (4 posto) na 16 (8 posto) na početnoj vrijednosti i 3- mjesecima, respektivno. Došlo je do povećanja broja CD4 plus za 86 ćelija/mm² (95 procenata CI 40,132). Međutim, nije bilo značajnih promjena u elektrolitima, kolesterolu, dušiku uree u krvi (BUN), FBG ili urinarnim mjerama (omjer kreatinina, fosfata i albumina prema kreatininu). Informacije o promjeni virusnog opterećenja u 3-mjesecu nisu bile dostupne jer standardna praksa preporučuje procjenu virusnog opterećenja nakon svakih šest mjeseci terapije "Tabela 2".

Svakih 10 μmol/L razlike u početnom serumskom kreatininu rezultiralo je 7 posto (95 posto CI 3,12 posto) povećanjem relativnog rizika od TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezana nefrotoksičnost. Svakih 10 mL/min/1,73 m' razlike u osnovnom eGFR-u bilo je povezano sa 11 posto (95 posto CI 4,20 posto) povećanjem relativnog rizika od TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezana nefrotoksičnost. Biti žensko povezano je sa 2,61 (95 posto CI 1,30,5,24) puta povećanim relativnim rizikom od razvoja TDF-a (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezano u poređenju sa muškarcem "Tabela 3".

Tabela 2: Cox regresijski model za predviđanje nefrotoksičnosti za tri mjeseca TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-bazirana terapija

Dijagnostika i performanse modela

Log-log dijagram nije pokazao kršenje pretpostavke o proporcionalnim opasnostima (S3 i S4 slike). Schoenfeldovi reziduali nisu pokazali dokaze odstupanja od pretpostavke o proporcionalnim opasnostima p=0.43. Model uklapanja i diskriminacije od strane Harrells Concordancea bio je 0.67, sa Somers'D od 0.34; heuristički estimator skupljanja modela dao je optimizam od -0.04 nakon 400 internih provjera pokretanja. Područje ispod krivulje operatera prijemnika zavisne od vremena (ROC) za linearno predviđanje modela za tri mjeseca TDF-a (tenofovirdizoproksil fumarat)-terapija zasnovana na 0.65 (95 posto CI 0.58,0.68), sa srednjom osjetljivošću od 0.69 (IQR{{1{{ 12}}}.43,0.90), specifičnost 0.52 (IQR {{20}}.27,{{24} }.77), srednja pozitivna prediktivna vrijednost (PPV) od 0.59(IQR0.55,0.62) i srednja negativna prediktivna vrijednost (NPV) od 0.60 (IQR 0.{{29} }.69).

Tabela 3: Cox regresijski model za omjer opasnosti od TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezana nefrotoksičnost.

Diskusija

U ovoj studiji smo izveli prognostički model za TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezanu nefrotoksičnost definisanuAkutne bubrežne bolestii Kriterijumi poremećaja [33,34] na 3-mjesecima TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-terapiju zasnovanu na ART-u odraslih koji žive sa HIV-om i koji pohađaju najveću bolnicu za upućivanje na HIV u Zambiji. Trenutno se kliničarima preporučuje da pređu sa TDF-a (tenofovirdizoproksil fumarat)-zasnovane na ART režimima zasnovanim na abakaviru kod pacijenata koji razviju nefrotoksičnost 40]. Međutim, pokazali smo da predviđanje TDF-a (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezana nefrotoksičnost kroz dobro izveden i validiran prediktivni model može pomoći kliničarima da procijene i diskriminiraju pacijente s rizikom od razvoja komplikacija prije započinjanja terapije.

Kliničke smjernice u Zambiji preporučuju odabir pacijenata s eGFR većim od 60 mL/min/1,73m' i serumskim kreatininom<120 umol/l="" to="" initiate=""> (tenofovirdizoproksil fumarat)terapija zasnovana na [30]. Međutim, ova studija je pokazala da iako pacijenti započnu terapiju prema ovoj preporuci, otprilike 22 posto njih završi s jatrogenimakutna bolest bubrega in the first three months. A comparison of baseline clinical and laboratory characteristics of the patients that suffered nephrotoxicity and those that showed no statistically significant difference suggests that these patients are indistinguishable at baseline when routine clinical and laboratory assessments are used. For instance, using the recommended（eGFR>60 mL/min/1,73m² i serumski kreatinin<120 μmol/l）,="" only="" six="" participants="" （3%）could="" be="" considered="" to="" have="" started=""> (tenofovirdizoproksil fumarat) therapy with high risk for TDF-associated nephrotoxicity. Even limiting to those with baseline eGFR>60, još uvijek postoji značajan broj koji razvija dokazebubregdisfunkcijanakon započinjanja terapije. Nadalje, od šest učesnika koji su pokrenuli TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)s visokim rizikom prema kliničkim smjernicama, samo dvoje je razvilo nefrotoksičnost nakon 3 mjeseca, što je značilo samo 33 posto osjetljivosti na nefrotoksičnost. Ovi nalazi su pokazali da je preporuka bila grubo oruđe koje je bilo potrebno doraditi kako bi se efikasno diskriminirali pacijenti u riziku od TDF-a. (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezana nefrotoksičnost prije početka terapije; međutim, za dokazivanje ove hipoteze potrebna je formalna studija koja će uporediti trenutnu preporuku sa našim prediktivnim modelom.

Pratili smo pacijente sa očuvanimfunkciju bubregai bez poznate istorije dijabetesa ili pratećih komorbiditeta koji su inicirali TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-bazirana ART od decembra 2018. do novembra 2019. otprilike tri mjeseca od dana kada su započeli terapiju. U skladu sa drugim studijama[41,42], otkrili smo da u našoj studiji prevladavaju žene, vjerovatno zato što su žene sklonije učestvovati u studijama od muškaraca. U poređenju sa početnom linijom, uočeno je povećanje koncentracije kreatinina u serumu za 29 umol/L 3- mjeseci nakon početka terapije, što je u skladu sa nalazima da TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)terapija dovodi do nefrotoksičnosti i smanjene bubrežne funkcije u prva tri do šest mjeseci [27,43]. Dodatno, u poređenju sa početnom linijom, došlo je do smanjenja eGFR-a od 15 mL/min/1,73m' uočeno za 3- mjeseci terapije, što je u skladu sa nalazima iz Japana koji ukazuju na brz pad eGFR-a s TDF-om (tenofovirdizoproksil fumarat)izloženost [26]. Također je došlo do povećanja broja CD4 plus za 86 ćelija/L uočeno nakon tri mjeseca TDF-a (tenofovirdizoproksil fumarat)terapija, u skladu sa CD4 plus poboljšanje imunoloških ćelija koje se često viđa u TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)terapija zasnovana na [44,45].

Naučna osnova za izgradnju prediktivnog modela za TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezana nefrotoksičnost sugerira da trenutni standardni biomarkeri za otkrivanje nefrotoksičnosti ili bubrežnih poremećaja (serumski kreatinin i eGFR) nisu bili dovoljno dobri jer se čini da kasno odstupaju, često nakon što je došlo do oštećenja bubrega; dakle, predviđajući predstojeći TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezana nefrotoksičnost i ozljeda mogu predstavljati strategiju prevencije [28,30,46]. Sa 22 posto učesnika razvija TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezana nefrotoksičnost, incidencija se poklapala sa japanskom studijom [26], ali je bila veća i nije u skladu sa nekim afričkim studijama [47-49], vjerovatno zbog različitih kriterija korištenih za definiranje nefrotoksičnosti i različitog vremena cenzure. Veća incidencija u našoj studiji također se može pripisati činjenici da smo cenzurirali ishod otprilike tri mjeseca od početka terapije, period za koji se navodi da je oličenje TDF-a. (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezana nefrotoksičnost [28,29]. Međutim, razlika u rasi ispitivanih populacija sa našima koji su u potpunosti Afrikanci koji mogu biti genetski predisponirani za HIV-povezanu nefropatiju (HIVAN) i bubrežne bolesti mogla bi dodatno objasniti nedosljednu prijavu stope incidencije [20,23, 50-52] .

Faktori koji značajno povećavaju rizik od razvoja TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezana nefrotoksičnost u punom modelu bila je povećanje osnovnog serumskog kreatinina; smanjenje osnovnog eGFR-a i ženskog spola. Ovi nalazi ukazuju na povezanost između osnovnih karakteristika i početnih bubrežnih biomarkera učesnika i razvoja TDF-a (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezana nefrotoksičnost nakon tri mjeseca TDF-a (tenofovirdizoproksil fumarat)-bazirana terapija. Omjer opasnosti (relativni rizik) za TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezana nefrotoksičnost za svakih 10 umol/L razlike u osnovnom serumskom kreatininu povećana za 7 posto; budući da je relativni rizik vjerovatnoća da će se događaj dogoditi u odnosu na vjerovatnoću da nema događaja, vjerovatnoća nefrotoksičnosti za svakih 10 μmol/L razlike u osnovnom serumskom kreatininu bila je 52 posto (95 posto CI 51,53 posto). Može se tvrditi da je kreatinin u serumu bio dio CKD (hronična bolest bubrega)-EPI formula za izvođenje eGFR i stoga se odnosi na bubrežnu funkciju, međutim, budući da su sudionici liječeni TDF (tenofovirdizoproksil fumarat) tri mjeseca koji utječe na funkciju bubrega, otkrivajući da je došlo do promjene rizika od TDF od 7 posto (tenofovirdizoproksil fumaratRelevantan nalaz je bio nefrotoksičnost povezana sa ) ​​zbog početne vrijednosti kreatinina [13,53]. Nadalje, svakih 10 mL/min/1,73 m' razlike u osnovnom eGFR-u bilo je povezano s povećanjem relativnog rizika od TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezana nefrotoksičnost od 11 posto što je ekvivalentno vjerovatnoći nefrotoksičnosti od 53 posto (95 posto CI 51,55 posto). Obično bi postojao linearni odnos između dva uparena opažanja, što bi moglo objasniti povezanost između početne vrijednosti i tromjesečnog eGFR-a[54,55]; međutim, slični nalazi su prijavljeni u drugim studijama [25,56,57]. Konačno, ženke su imale veći relativni rizik od TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezana nefrotoksičnost nego kod muškaraca (HR 2,61), što je ekvivalentno vjerovatnoći nefrotoksičnosti povezane s TDF-om od 72 posto (95 posto CI 57 posto ,84 posto), što sugerira da ženski spol povećava šanse za nefrotoksičnost povezane s TDF, u skladu sa nalazima Južna Afrika i SAD [51,58]. Ipak, pažljivo praćenje pacijenata oba pola je ključno za ublažavanje rizikabubregkomplikacije kod pacijenata koji započinju TDF (tenofovirdizoproksil fumaratterapija zasnovana na ) Preporučujemo dalja istraživanja kako bi se istražio uočeni disparitet.

Prospektivno smo izveli prognostički model u najvećoj klinici za upućivanje na HIV u Zambiji i koristili robusnu internu validaciju sa 400 nasumičnih skupova podataka koristeći Efronovu tehniku ​​pokretanja, kako se preporučuje u strategijama regresijskog modeliranja [54,55]. Ovaj model pruža efikasnije, pouzdanije i jeftinije metode za predviđanje oštećenja bubrega prije početka TDF-a (tenofovirdizoproksil fumarat)ART. Međutim, bile bi poželjne dalje studije za eksternu validaciju ovog modela. Model je također izveden iz rutinski rađenih kliničkih i laboratorijskih testova, i unatoč skromnim performansama može se koristiti u bilo kojoj vrsti okruženja, kao i lako integrirati u elektronski zdravstveni karton kako bi ga liječnici koristili prije početka terapije bez dodatka troškova ili složenosti tretmana.

Ograničenja naše studije uključuju nedostatak kohorte za eksternu validaciju modela za testiranje performansi i korisnosti razvijenog prognostičkog modela u stvarnom svijetu i nedostatak studija zasnovanih na nauci o implementaciji koja implementira model u kliničku praksu. Međutim, studija za eksternu validaciju modela i implementaciju u kliničku praksu tek treba da počne. Međutim, budući da je model interno validiran korištenjem bootstrap validacije, on će biti dostupan na mreži za kliničare. Nadalje, Coxov regresijski model mogao je predvidjeti nefrotoksičnost samo ako je TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezana nefrotoksičnost definirana je prema AKD (akutna bolest bubrega)kriterijum, kao što smo i uradili. Stoga bi studija koja procjenjuje stvarni trend 3-mjesečnog eGFR-a mogla dopuniti one koji odluče da ne koriste AKD (akutna bolest bubrega)kriterijum. Nadalje, model je predvidio nefrotoksičnost samo do prva tri mjeseca TDF-a (tenofovirdizoproksil fumarat)upotrebe i nije obavijestio da li se nefrotoksičnost nastavilahronična bolest bubreganizvodno ili ne. Ovo je područje za buduća istraživanja; međutim, pronalaženje TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)- Sama povezana nefrotoksičnost je važna jer su mnoge studije pokazale da nefrotoksičnost može dovesti do bubrežnih i nebubrežnih komplikacija[29,59,60]. Konačno, ovaj model nije validiran za upotrebu među djecom i potrebna mu je validacija za tu populaciju.

Naši nalazi uveli su prognostički model za procjenu rizika za TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezanu nefrotoksičnost u Zambiji i ako su eksterno potvrđeni i testirani performansama, mogli bi dati informaciju o politici za individualiziranje liječenja. Nadalje, od TDF-a (tenofovirdizoproksil fumarat)je okosnica prve linije ART režima u Zambiji i drugim afričkim zemljama, preporučujemo kohortne studije za eksternu validaciju prognostičkog modela i testiranje performansi u odnosu na preovlađujuće algoritme u kliničkoj praksi u stvarnom svijetu prije širokog usvajanja.

Zaključno, otkrili smo da je osnovna klinička demografija ibubregbiomarkeri osoba u trenutku započinjanja terapije mogu predvidjeti rizik od TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezana nefrotoksičnost nakon tri mjeseca TDF-a (tenofovirdizoproksil fumarat)-bazirana terapija. Osnovni serumski kreatinin, početni eGFR i ženski spol predviđali su rizik za TDF (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezana nefrotoksičnost nakon tri mjeseca terapije. Ova studija pruža referentni prediktivni model i nakon eksterne validacije i implementacije primjenom naučnih metoda pomoći će liječnicima da procijene rizik od TDF-a. (tenofovirdizoproksil fumarat)-povezana nefrotoksičnost prije početka liječenja pacijenata u Zambiji i sličnim afričkim okruženjima.

tenofovirdizoproksil fumaratzasnovana terapija utiče na funkciju bubrega

Reference

1. UNAIDS. Podaci o Globalnoj statistici HIV-a i side 2020. Ženeva, Švicarska, 2020. Pristupljeno 20.07.2020.

2. Hawkins T. Razumijevanje i upravljanje štetnim efektima antiretrovirusne terapije. Antivirusna Res. 2010; 85(1):201-9.https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2009.10.016 PMID:19857521

3. Subbaraman R, Chaguturu SK, Mayer KH, Flanigan TP, Kumarasamy N. Neželjeni efekti visokoaktivne antiretrovirusne terapije u zemljama u razvoju. Kliničke infektivne bolesti.2007;45(8):1093-101.https://oi.org/10.1086/521150 PMID: 17879931

4. Silva BF, Peixoto G, da Luz SR, de Moraes S, Peres SB. Neželjeni efekti hroničnog tretmana sa glavnim podklasama visokoaktivne antiretrovirusne terapije: Sistematski pregled.HIV medicina.2019;20 (7):{{ 4}}. https://doi.org/10.1111/hiv.12733 PMID:31006976

5. Ng HH, StockH, Rausch L, Bunin D, Wang A, Brill S, et al. Tenofovir dizoproksil fumarat: toksičnost, toksikokinetika i toksikogenomska analiza nakon 13 sedmica oralne primjene kod miševa. Međunarodni časopis za toksikologiju.2015;34(1):4 10.https://doi.org/10.1177/1091581814565669 PMID:25568137

6. Bax SM, Scherzer R, Greenblatt RM, Minkoff H, Sharma A, Cohen M, et al. Veća izloženost tenofoviru povezana je s longitudinalnim padom uFunkcija bubregau Žene koje žive sa HIV-om.AIDS.2016;30 (4):609-18.https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000958 PMID: 26558723

7. Casado JL, Banon S, SantiusteC, Serna J, Guzman P, Tenorio M, et al. Prevalencija i značaj proksimalnih tubularnih abnormalnosti bubrega kod pacijenata zaraženih HIV-om koji primaju tenofovir.AIDS.2016; 30 (2):231-9.https://doi.org/10.1097/ PMID:26684820

8. Ramamoorthy H, Abraham P, Isaac B. Mitohondrijalna disfunkcija i defekt kompleksa lanca transporta elektrona u modelu nefrotoksičnosti tenofovir dizoproksil fumarata kod pacova. Časopis za biohemijsku i molekularnu toksikologiju.2014; 28(6):246-55.

9. Hallam. Ažuriranje o toksičnosti tenofovira uBubreg. Pedijatrijska nefrologija (Berlin, Njemačka).2013;28 (7):1011-23.https://doi.org/10.1007/s00467-012-2269-7 PMID:22878694

10. Waheed S, Attia D, Estrella MM, Zafar Y, Atta MG, Lucas GM, et al. Proksimalna tubularna disfunkcija iPovreda bubregaPovezano sa Tenofovirin HIV pacijentima: serija slučajeva. KliničkiBubregJournal.2015;8 (4):420-5. https://doi.org/10.1093/cki/sfv041 PMID: 26251709

11. Doyle JF, Fomi LG.Akutna povreda bubrega: Short-Term and Long-Term Effects.Critical Care.2016;20 (1):188.https://doi.orq/10.1186/s13054-016-1353-y PMID: 27373891

12. Parr SK, Siew ED. Delayed Consequence ofAkutna povreda bubrega.Napreduje uHronična bolest bubrega.2016; 23(3):186-94.https://doi.org/10.1053/.ckd (hronična bolest bubrega).2016.01.014 PMID:27113695

13. Seedat F, Martinson N, Motlhaoleng K, Abraham P, Manama D, Naicker S, et al.Akutna povreda bubrega,Faktori rizika i prognoza kod hospitaliziranih odraslih osoba zaraženih HIV-om u Južnoj Africi, u poređenju sa izloženošću tenofoviru. AIDS Res Hum Retroviruses.2017;33(1):33-40.

14. Fernandez-FermandezB, Montoya-Ferrer A, Sanz AB, Sanchez-Nino MD, lzquierdo MC, PovedaJ, et al, TenofovirNephrotoxicity: 2011 Update. AIDS research and treatment. https://doi.org/10.1155/2011/354908 PMID:21716719

15. Del Palacio M, Romero S, Casado JL. Proksimalna tubularna renalna disfunkcija ili oštećenje kod pacijenata zaraženih HIV-om. AIDS Rev.2012;14(3):179-87.PMID:22833061

16.ChawlaLS. Amdur RL.Shaw AD. Faselis C. Palant CE.Kimmel PL.Asocijacija između Aki (akutna povreda bubrega) i dugoročni bubrežni i kardiovaskularni ishodi kod veterana Sjedinjenih Država. Klinički časopis Američkog društva za nefrologiju: CJASN.2014;9(3):448 56.

17. Tsagalis G, Akrivos T, Alevizaki M, Manios E, Stamatellopoulos K, Laggouranis A. et al. Disfunkcija bubrega u akutnom moždanom udaru: Nezavisni prediktor dugoročnih svih kombinovanih vaskularnih događaja i sveukupno