Uloge NEDD4 podfamilije HECT E3 ubikvitinskih ligaza u neurorazvoju i neurodegeneraciji, 2. dio

HECT, C2 i WW domene koje sadrže E3 ubikvitin protein ligazu 1 (HECW1) i 2 (HECW2), također poznatu kao NEDD4-poput ubikvitin proteinske ligaze 1 (NEDL1) ili 2 (NEDL2), su najnovije otkrivene članovi podfamilije NEDD4.

Uz kontinuirani razvoj biotehnologije, ljudi su sve više zainteresirani za odnos između ćelijskih proteina i pamćenja. Istraživanja pokazuju da je protein najosnovnija biomolekula u stanicama i igra važnu ulogu u različitim tkivima i organima ljudskog tijela, a njegov utjecaj na pamćenje ne može se zanemariti.

Proteini postoje u različitim oblicima u ljudskom tijelu, od kojih su najvažniji neuronski proteini. Neuronski proteini su klasa proteina koji postoje u velikim količinama unutar neurona i važna su komponenta neuronske aktivnosti. Istraživanja pokazuju da postoji jaka veza između neuronskih proteina i pamćenja. Sinteza i degradacija neuronskih proteina osnova su pamćenja. Samo kada je brzina sinteze proteina u ćeliji brža od brzine razgradnje u ovom procesu, mogu se formirati i održavati dobra sjećanja. Stoga je održavanje stabilnosti neuronskih proteina ključno za pamćenje ljudi.

Osim neuronskih proteina, drugi proteini u tijelu mogu utjecati na pamćenje. Na primjer, ATP-ovisna protein kinaza (AMPK) u putu ćelijskog energetskog metabolizma je ključni regulator intracelularnog energetskog metabolizma. Studije su pokazale da promicanje aktivnosti AMPK može povećati brzinu sinteze proteina u moždanom tkivu, čime se poboljšava pamćenje.

U isto vrijeme, konzumiranje neke hrane bogate visokokvalitetnim proteinima u ljudskom tijelu također može pospješiti brzinu sinteze proteina u stanicama, čime se poboljšava pamćenje. Na primjer, riba, meso, jaja i druga hrana bogata proteinima mogu ljudskom tijelu pružiti visokokvalitetne proteine.

Ukratko, postoji bliska veza između ćelijskih proteina i pamćenja. Održavanje stabilnosti neuronskih proteina i promicanje brzine sinteze proteina u stanicama vrlo je važno za poboljšanje pamćenja ljudi. Treba obratiti pažnju na prehranu, jesti hranu bogatu visokokvalitetnim proteinima i pojačati fizičku aktivnost kako bismo ubrzali metabolizam ćelija, što će nam pomoći da poboljšamo nivo pamćenja. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola djeluje antioksidativno, protuupalno i protiv starenja, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime se štiti zdravlje nervnog sistema. Osim toga, Cistanche deserticola također može promovirati rast i popravak nervnih ćelija, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi efekti mogu pomoći u poboljšanju pamćenja, učenja i brzine razmišljanja, a također mogu spriječiti razvoj kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite Znaj da poboljšate kratkoročno pamćenje

Funkcionalne studije o ova dva proteina tek počinju. NEDL1 je uključen u Wnt signalni put ubikvitinacijom i degradacijom Dishevelled-1 (Dvl1) [5,52,53].

Nedavni nalazi potvrđuju da je NEDL1 također impliciran u TGF-signalnom putu ubikvitinacijom Smad4 [54]. Ova dva proteina, HECW1 i HECW2, izgleda da ometaju različite fiziološke mehanizme kao što su enterički nervni sistem i razvoj bubrega [55,56].

Kao što je gore opisano, podfamilija NEDD4 E3 ligaza može se regulisati na različite načine. Ovi enzimi se mogu vezati za različite proteine ​​putem interakcija sa njihova tri domena, što dovodi do pozitivne ili negativne regulacije. Primjer pozitivne regulacije je djelovanje adapterskih proteina, kao što su Smads, koji olakšavaju vezivanje substopa TGF-beta puta na dva SMURF proteina, NED, D4-2, WWP1 i ITCH ligaze. [47,57–61].

NEDD4 familija proteina proteina 1 i 2 (NDFIP1 i NDFfacilitate pospješuju djelovanje ITCH i NEDD4-1 [62,63]. WW linkeri peptidi, male sekvence između dva WW regiona, interaguju sa HECT katalitičkim domenom u ovim E3 ligazama, vodeći za samoregulaciju proteina podfamilije NEDD4. Ove interakcije sprečavaju aktivnost katalitičke domene i ponekad pokreću autoubikvitinaciju [64].

Članovi podfamilije NEDD4 se također mogu regulisati post-translacijskim modifikacijama. Već smo spomenuli fosforilaciju za NEDD4-2, na primjer. Studije su takođe primetile SUMOilaciju SMURF2 i nedilaciju SMURF ligaza, I, TCH, NEDL1 i NEDL2 [65].

4. NEDD4 E3 ligaze u neurorazvoju

Mnoga istraživanja potvrđuju da E3 ubikvitin ligaze igraju ključnu ulogu u razvoju CNS-a, od proliferacije matičnih ćelija i progenitora do neuronske diferencijacije, sazrijevanja i funkcioniranja [2,66].

Čini se da su članovi podfamilije NEDD4 aktivno uključeni u ove različite faze razvoja CNS-a. Prva faza razvoja CNS-a je proliferacija nediferenciranih moždanih stanica. Nekoliko ćelijskih signalnih puteva je snažno uključeno u ovu fazu, kao što je koštani morfogenetski protein BMP, TGF- i Wnt signalni putevi, koji su svi djelimično regulisani HECT E3 SMURF1 i SMURF2, kao što je gore opisano [48,57,67].

Poznato je da NEDD4-1 promoviše ćelijsku proliferaciju [68], kao i WWP2, čije utišavanje značajno smanjuje stopu ćelijske proliferacije in vitro [69]. NEDD4-1 svojim trećim WW domenom vezuje ondanokanonsku sekvencu (ne-PY motiv) FGFR1, što rezultira njegovom ubikvitinacijom [70].

Signalni put FGF/FGFR1 (faktor rasta fibroblasta/receptor 1) sastoji se od još jednog važnog puta za razvoj CNS-a. Neophodan je za rast hipokampusa u CNS-u, na primjer, jer pospješuje proliferaciju progenitora hipokampusa i matičnih stanica tijekom razvoja kod miševa [71]. Održavanje bazena neuralnih matičnih ćelija i samoobnavljanje također zahtijeva signalni put Hedgehog.

Hedgehog transkripcijski faktor Gli1 cilja protein Numb za ubikvitinaciju zavisnu od ITCH, koja potiskuje Hedgehog signal [72]. Zanimljivo je primijetiti da su skraćene mutacije u ITCH identificirane kod djece s multisistemskim autoimunim bolestima, dismorfnim osobinama, relativnom mac, mikrocefalijom i neurorazvojnim abnormalnostima uključujući kašnjenje u razvoju i kognitivna oštećenja [73].

Druga faza razvoja CNS-a sastoji se od migracije ćelija u mozgu i kičmenoj moždini, i njihove diferencijacije u specifične tipove neurona i glijalnih ćelija. WWP1 i WWP2 nokaut rezultira defektima aksona – polaritetom dendrita u piramidalnim neuronima i aberantnom laminarnom kortikalnom distribucijom što pokazuje da ove NEDD4-like E3 ligaze su neophodne za pravilnu polarizaciju neurona u razvoju [74].

SMURF1, regulacijom Rho GTPaze, potiče rast neurita [75]. Štaviše, njegova fosforilacija na treoninu 306 protein kinazom A potiče formiranje aksona. Sprečavanje ove fosforilacije rezultira izmijenjenom polarizacijom u kortikalnim neuronima in vivo [76].

NEDD4-1/small GTPase Rap2A signalni put reguliše rast neurita i arborizaciju neurona [77]. NEDD4-2 također promovira rast aksona [78]. Genetske varijante NEDD4-2uočene su kod pacijenata sa periventrikularnom nodularnom heterotopijom, polimikrogirijom, makrocefalijom, rascjepom nepca i sindaktilijom [79], što ukazuje na ulogu NEDD4-2 u neuronalmigraciji.

HECW2 se sastoji od još jedne važne NEDD4 HECT E3 ligaze u neurorazvoju. On stabilizira p73, [80] ključni faktor za neurogenezu i neurorazvoj. Ekspresija p73 koja nedostaje micela pokazuje ozbiljne neurorazvojne abnormalnosti sa hipokampaldisgenezom [81]. Nedavno su identifikovane de novo mutacije u genu HECW2 kod pacijenata sa neurorazvojnim bolestima, uključujući epilepsiju, intelektualni d, efikasnost i makrocefaliju [82–85].

Treća faza razvoja CNS-a uključuje formiranje bezbrojnih veza među neuronima, kako unutar tako i između regiona. Homolog fosfataze i tenzina (PTEN) je poznata meta NEDD4-1 za ubikvitinaciju, praćenu degradacijom.

Čini se da je interakcija između PTEN-a i NEDD4-1 uključena u izgradnju sinaptičkih veza. NEDD4-1 se eksprimira u ganglijskim ćelijama retine Xenopus, gdje disfunkcija E3 ligaze dovodi do teške inhibicije terminalnog grananja. Smatra se da je ova inhibicija uzrokovana smanjenjem PTEN-a posredovanom NEDD4-1. Zaista, smanjenje PTEN-a u disfunkcionalnim NEDD4-1 ćelijama spasilo je defekte grananja [86].

Zanimljivo je da je također pokazano da je NEDD4-1 ubikvitinirao AMPA receptore, promovišući njihovu endocitozu [87]. Nedavna studija je povezivala polimorfne hisme u NEDD4-1 genu sa šizofrenijom i kognitivnom disfunkcijom [88]. NEDD4-2 se naziva E3 ligaza jonskih kanala i transportera jer je pokazano da u oocitima Xenopus snažno inhibira aktivnost nekoliko Nav kanala.

U kortikalnim neuronima, on kontrolira unutarćelijsku koncentraciju natrijuma djelovanjem na naponsko regulirane kanale. Ovo je pokazano na fetalnim kortikalnim neuronima kod miševa s nedostatkom NEDD4-2 [89]. Studija na ljudima je sugerirala ulogu NEDD4-2 gena u fotosenzitivnoj generaliziranoj epilepsiji, ali to ostaje da se dokaže [90]. Sveukupno, do danas, tri gena iz porodice NEDD4 E3 ligaza (IT, CH, HECW2, i NEDD4-2) ​​su povezani sa sindromskim neurorazvojnim poremećajima.

Zanimljivo, osim neurorazvojnih karakteristika, čini se da je makrocefalija stalna klinička manifestacija. Treba napomenuti da je makrocefalija uočena i kod neurorazvojnih poremećaja povezanih s drugim genima koji kodiraju E3 ligazu, kao što je HUWE1 [91].

Kao što je gore spomenuto, E3 ligaze stupaju u interakciju sa PTEN-om i drugim proteinima uključenim u PI3K-AKT-mTOR signalni put. Patogene varijante u nekoliko gena ovog puta dovode do sindroma prekomjernog rasta s neurorazvojnim poremećajima i makrocefalijom [92].

5. NEDD4 E3 ligaze u neurodegeneraciji

Sve više i više dokaza ukazuje na to da defektubikvitin-proteazomeroteasom patinicira ili doprinosi pogoršanju neurodegeneracije kod različitih neurodegenerativnih bolesti.

Istraživanje uloga HECT E3 ligaza (proteini visoko eksprimirani u neuronima i koji učestvuju u procesima uključenim u neurodegeneraciju, kao što su agregacija proteina, oksidacija, apoptoza i abnormalnosti u glutamatergičnoj transmisiji) je postalo važno. Smatra se da je formiranje agregata proteina direktno uključeno u patofiziologiju mnogih neurodegenerativnih bolesti.

Istraživači su naveli agregaciju TDP-43 proteina kod amiotrofične lateralne skleroze (ALS), amiloiAlchajmerove Alchajmerove bolesti (AD), -synParkinsonove bolesti (PD) ili poliglutaminom ekspandirane HuntingtinpHuntingtonove [93-Huntingtonove bolesti (HD]) , na primjer. NEDD4-1 je uključen u ciljanje -sinukleina u endosomalni kompartment i u lizozomalnu degradaciju -sinukleina [96,97].

Također se pokazalo da štiti od toksičnosti izazvane -sinukleinom u Drosophila i na modelima PD kod glodara. Prekomjerna ekspresija NEDD4-1 u lokomotornim defektima izazvanim spašavanjem drozofilabraina [98].

Štaviše, NEDD4-1 je uključen u regulaciju amiloidnih peptida kroz ubikvitinaciju P-glikoproteina [99]. Uloga ITCH-a je također indicirana kod nekoliko neurodegenerativnih bolesti.

Nalazi se u poliglutaminom ekspandiranom lovu na perinuklearne agregate ataksin-3 i stupa u interakciju s njima. Njegova prekomjerna ekspresija smanjuje agregaciju pogrešno savijenog proteina u stanicama pod stresnim uvjetima [100]. ICH, kao što je WWP1, drugi NEDD4 E3, interaSpartinhSpartinn, protein kodiran genom SPG20 koji je mutiran u autosomno recesivnom obliku nasledne spastične paraplegije [15].

ITCH, WWP1, kao i NEDL1, ubikvitiniraju i omogućavaju degradaciju proteina ErbB4 u ćelijskom modelu raka dojke [101]. Mutacije u genu ErbB4, koji kodira član receptora epidermalnog faktora rasta, ometaju Neuregulin-ErbB4 put, uzrokujući amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS), neurodegenerativnu bolest koju karakterizira gubitak gornjih i donjih motornih neurona [102].

Neurodegenerirajući motorneuroni u ALS-u prikazuju TDP-43 pozitivne agregate koji sadrže HECT E3 SMURF2 i neke od njegovih supstrata, Smad2/3 [103]. NEDL1 je također bio povezan s ALS-om uzrokovanim djelovanjem gena superoksid dismutaze 1 (SOD1).

Opisana je kao E3 ubikvitinligaza, sposobna da ubikvitinira i posreduje u proteazomalnoj degradaciji mutanwild-typeot divljeg tipa, SOD1 proteina [53]. Zanimljivo je da su miševi zbog pritiska na ljudski HECW1 gen koji kodira NEDL1 pokazali degeneraciju motornih neurona i atrofiju mišića, kao što je uočeno kod ALS-a [104].

For more information:1950477648nn@gmail.com