Uloga Th17 ćelija/IL-17A u AD, PD, ALS i strateška terapija usmjerena na IL-17A dio 3

BBB poremećaj

Kod pacijenata sa PD, prijavljen je poremećaj BBB [122], a povećana permeabilizacija BBB omogućila je infltraciju perifernih imunih ćelija u CNS [129]. U PD životinjskim modelima, BBB je poremećen i nivo IL-17A je povećan u SN [68].

Centralni nervni sistem je važan kontrolni centar ljudskog tijela. Odgovoran je za kontrolu i regulaciju različitih funkcija tijela, kao što su disanje, rad srca, probava, itd. Osim toga, također igra važnu ulogu i usko je povezan s ljudskim pamćenjem.

Mozak centralnog nervnog sistema sastoji se od dvije hemisfere, od kojih je svaka odgovorna za različite funkcije. Lijeva strana mozga je uglavnom odgovorna za aktivnosti poput jezika i logičkog mišljenja, dok je desna za aktivnosti poput prostora, kreativnosti i mašte. Ako veza između dvije hemisfere nije glatka, javit će se razne neurološke bolesti, poput gubitka pamćenja, kognitivnih oštećenja i drugih simptoma.

Pamćenje je najvažnija od ljudskih kognitivnih funkcija, a centralni nervni sistem igra vitalnu ulogu u tome. Hipokampus u mozgu je područje usko povezano s procesima formiranja, skladištenja, kognicije i pronalaženja memorije. Može da kodira, pohranjuje i održava detaljne informacije kao što su senzorne informacije, situacije i jezik u svakodnevnom životu kako bi formirao dugoročnu memoriju.

Osim toga, primarni vidni korteks, temporalni režanj, amigdala, itd. su također neodvojivi od memorijske funkcije centralnog nervnog sistema. Ako su funkcije ovih područja nenormalne, to će utjecati na pamćenje ljudi, što može dovesti do nedostatka samospoznaje i identiteta.

Istraživanja su pokazala da vježbanje centralnog nervnog sistema može efikasno poboljšati pamćenje. Na primjer, kognitivni trening, jezične igre, imerzivno učenje i druge aktivnosti mogu stimulirati moždanu aktivnost i ojačati vezu između neurona, čime se poboljšava ljudsko pamćenje i sposobnost učenja. Odgovarajući odmor i san također mogu pomoći u obnavljanju i poboljšanju funkcije pamćenja mozga.

Ukratko, centralni nervni sistem je osnova ljudskog pamćenja, a zaštita i vršenje njegove funkcije su veoma važni. Sve dok uvijek obraćamo pažnju na zdravlje svog pamćenja i poboljšavamo vitalnost mozga kroz aktivnu spoznaju, učenje, odmor i druge metode, moći ćemo održati dobro pamćenje i postaviti čvrste temelje za našu budućnost. Vidi se da moramo poboljšati svoje pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati naše pamćenje jer Cistanche djeluje antioksidativno, protuupalno i protiv starenja, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime se štiti zdravlje nervnog sistema. Osim toga, Cistanche također može promovirati rast i popravak nervnih ćelija, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronske mreže. Ovi efekti mogu pomoći u poboljšanju pamćenja, sposobnosti učenja i brzine razmišljanja, a također mogu spriječiti pojavu kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite Znaj da poboljšate kratkoročno pamćenje

Sistemska neuroinflamacija

Prethodne studije su otkrile povećanu cirkulaciju T17 ćelija kod pacijenata sa PD u ranim stadijumima bolesti [84,104], što ukazuje na važnu ulogu upale izazvane T{3}} u PD. '

Nadalje, kod miševa s ponavljanjem kinaze 2 (LRRK2)R1441G tretiranih s Porphyromonas gingivalis (Pg), dopaminergički neuroni u SN su smanjeni, ali serumski IL-17A, moždani IL-17 receptor A i aktivirani mikroglijalne ćelije su povećane; ovi nalazi ukazuju da bi neuroinflamacija mogla igrati važnu ulogu u patofiziologiji LRRK2-povezane PD [130].

Prethodna studija je pokazala da je tretman stimulacijom aurikularne vagusne nerve (aVNS) smanjio T17 ćelije i smanjio nivoe upalnih citokina, uključujući TNF- i IL-1 u 6-OHDA liječenju štakora, što ukazuje da bi aVNS mogao potisnuti evoluciju upale i moduliraju urođene imune odgovore kako bi imali neuroprotektivnu ulogu protiv dopaminergičkog oštećenja [131].

Kod PD miševa, primjena pročišćenog pčelinjeg otrova (BV)fosfolipaze A2 (bvPLA2) inhibirala je gubitak dopaminergičkih neurona unutar SN na način ovisan o dozi, a činilo se da je ovo djelovanje ovisno o koncentraciji povezano sa inhibicijom polarizacije T17; ovi rezultati sugeriraju da standardizirani bvPLA2 može imati neuroprotektivni efekat protiv PD kroz neuroinflamacijsku modulaciju [132].

Utvrđeno je da je JKAP, regulator imuniteta i upale, u korelaciji sa T17 ćelijama i težinom bolesti kod PD [133]. Dokazano je da ponavljajuća transkranijalna magnetna stimulacija (rTMS) ima terapeutske efekte na neuroinflamaciju kroz smanjenje proizvodnje proinflamatornih citokina IFN i IL-17A [134].

Aktivacija mikroglije

Dodavanje IL-17A ko-kulturama mikroglije i neurona dovelo je do aktivacije ćelija mikroglije i smrti TH+neuronske ćelije. Zanimljivo je da je IL-17A pogoršao dopaminergički gubitak neurona samo u prisustvu mikroglije.

Nadalje, inhibicija IL-17receptora na mikrogliji bila je dovoljna da ublaži ove efekte [68]. Mreža komunikacije može postojati između glijalnih ćelija i T17 ćelija, bolje razumijevanje ove interakcije može pružiti novi terapijski pristup [135].

Prethodna studija je otkrila da protein grupe visoke pokretljivosti B1 (HMGB1) A box inhibira aktivaciju mikroglije posredovane HMGB1, inhibira infiltraciju T17 ćelija i smanjuje udio T17 u CD4+ T ćelijama, što ukazuje da HMGB1 A kutija može igrati drugačiju ulogu u zaštiti neurona u PD-u putem utjecaja na aktivaciju mikroglija stanica, infiltraciju T17 stanica i diferencijaciju T stanica u T17 [136].

Promjena mikrobiote crijeva

Promijenjena mikrobiota crijeva opisana je kod pacijenata s PD, a također je imala snažan potencijal da posreduje motoričke defekte i neuroinflamaciju u modelu PD [137]. Nadalje, crijevna mikrobiota može izazvati diferencijaciju T17 [37].

Stoga, specifične T17 ćelije i njihova uloga u usmjeravanju protiv crijevne mikrobiote mogu potaknuti razvoj crijevnih imunomodulatornih terapijskih pristupa kod pacijenata s PD [129].

Strateška terapija usmjerena na IL-17A

U eksperimentalnoj fazi, anti-T17 terapeutici u PD mogu se postići upotrebom agonista nuklearnih receptora, uključujući gama receptor aktiviran proliferatorom peroksizoma (PPAR) i X receptor jetre (LXR), za koje je poznato da negativno reguliraju diferencijaciju T17 stanica [138 , 139].

Ovi agonisti mogu imati terapeutske izglede za PD jer efikasno inhibiraju PD patologiju [140]. Nadalje, anti-IL-17A-neutralizirajuće antitijelo pokazalo se djelotvornim u ublažavanju PD manifestacija u modelu PD štakora [68].

Th17 ćelije i IL-17A u ALS

ALS je neurodegenerativni poremećaj karakteriziran progresivnom degeneracijom gornjih i donjih motornih neurona (MN), što rezultira slabošću mišića i paralizom.

Na moguću uključenost T17 u ALS ukazuju posredni dokazi. Studije su pokazale povećane nivoe IL-17 u serumu i CSF pacijenata sa ALS-om, a u ćelijskom modelu, proizvodnja IL-17 je bila povećana kultivisanim mononuklearnim ćelijama periferne krvi [141, 142].

Pacijenti sa ALS-om imali su veću ekspresiju IL-17A u serumu nego u kontrolama, što ukazuje na veću ranjivost pacijenata sa ALS-om na oštećenja posredovana IL-17A.

Kod pacijenata sa ALS-om, imuni profil u perifernoj krvi pomaknut je prema T1/T17 ćelijama posredovanom proinflamatornom imunološkom odgovoru, a T1 i T17 ćelije su umjereno negativno korelirale s ozbiljnošću bolesti, procijenjeno forsiranim vitalnim kapacitetom i revidiranom funkcionalnom skalom ALS-a (ALSFRS -R) [143].

Utvrđeno je da su kičmena moždina pacijenata sa ALS-om infiltrirana IL-17A-pozitivnim CD8 ćelijama i IL-17A-pozitivnim mastocitima. Mononuklearne ćelije tretirane agregiranim proteinom superoksid dismutaze-1(SOD-1) mogu inducirati ekspresiju IL-6,IL-23 i IL-1, što može biti odgovoran za indukciju IL-17A [144].

IL-17A može biti uključena u inkroničnu upalu kod ALS-a i mogao bi biti novi terapijski pristup imunološkom modulacijom inflamatornih citokina.

Strateška terapija usmjerena na IL-17A

Nedavna studija razvila je sistem ko-kulture ljudskih indukovanih pluripotentnih matičnih ćelija (hiPSC) MN i T17 ćelija, dobijenih od ALS pacijenata, pacijenata sa MS i zdravih kontrola.

Otkrili su da T17 ćelije pacijenata sa MS izazivaju tešku degeneraciju MN, a IL-17A dovodi do smanjenja vitalnosti i dužine neurita MN na način ovisan o dozi. Nadalje, neutralizirajući tretman IL-17A i anti-IL{{5}A receptora vratio je ovaj štetan efekat IL-17A [143].

Zaključci

U 2021. uporedili smo 761 zdravu kontrolnu skupinu koja odgovara spolu i dobi sa 761 pacijentom s PD i otkrili da je omjer CD4/CD8 kod pacijenata sa PD bio veći od onog kod zdravih kontrola, a postotak CD4+ T ćelija je u negativnoj korelaciji sa Hoehn i Yahr (H&Y) stadijum[145].

Međutim, nismo upoređivali podtipove CD4+ T ćelija.

Iako je funkcija TH17/IL-17Aon AD ili PD još uvijek kontradiktorna i mehanizam TH17/IL-17A još uvijek nije jasan, rezultati najnovijeg istraživanja o IL-17A ciljanim tretmanima još uvijek vrijede, pa su patogeneza i ciljana terapija IL-17A kod neurodegenerativnih bolesti još uvijek vrijedni istraživanja.

Skraćenice

AD: Alchajmerova bolest; PD: Parkinsonova bolest; ALS: Amiotrofična lateralna skleroza; CNS: Centralni nervni sistem; TH17: T pomoćnik 17; IL-17A: Interleukin-17A;TGF- : Transformirajući faktor rasta- ; ROR: Retinoični siročad receptor; CTLA: Citotoksični antigen T-limfocita; TCR: T-ćelijski receptor; NKT: Prirodni ubica T; ILC3: Grupa 3 urođene limfoidne ćelije; CXCL: CXC motiv ligand; G-CSF: faktor koji stimuliše granulocitekoloniju; AS: Ankilozantni spondilitis; RA: Reumatoidni artritis; SLE: Sistemski eritematozni lupus; IBD: Upalna bolest crijeva; MS: Multipla skleroza; EAE: Eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis; CSF: Thecerebral fuid; BBB: Krvno-moždana barijera; A : Amiloid- ; FTD: frontotemporalna lobarna degeneracija; APP/PS1: Amiloidni prekursor protein/presenilin1; LPS: Lipopolisaharid; Tg: Transgenski; SAL: salidrozid; SAMP8: Starenje ubrzani miš sklon 8; TJ: Čvrsti spojevi; GM-CSF: faktor stimulacije granulocitnih makrofaga-kolonija; TNF-: Faktor nekroze tumora-alfa; IFN-: Interferon-gama; SD: Sprague-Dawley; JNK: C-Jun N-terminalna kinaza; JKAP: C-Jun fosfataza povezana sa N-terminalnom kinazom (JNK); GAA: Acidalfa-glukozidaza; BACE1: enzim 1 za cijepanje APP-mjesta beta; DA: Dopaminergički; SNpc: Substantia nigra pars compacta; MPTP: prelazna pora mitohondrijalne permeabilnosti; SN: Substantia nigra; REXO-C/ANP/S: Glikoprotein virusa besnila (RVG) peptidom modifikovan egzosom (EXO) kurkumin/fenilborna kiselina-poli(2-(dimetilamino)etil akrilat) nanočestica/mala interferirajuća RNA ciljanjeSNCA; DRD2: Dopamin 2 receptor; NFκB: Nuklearni faktor-kapa-B; LFA-1/ICAM-1: Antigen povezan sa funkcijom limfocita-1/intercelularna adheziona molekula-1; Pg: Porphyromonas gingivalis; LRRK2: ponovljena kinaza bogata leucinom 2; aVNS: stimulacija aurikulalnog vagusnog nerva; bvPLA2: pčelinji otrov (BV) fosfolipaza A2; rTMS: Ponavljajuća transkranijalna magnetna stimulacija; HMGB1: protein B1 grupe visoke pokretljivosti; PPAR : receptorgama aktiviran proliferatorom peroksizoma; LXR: X receptor jetre; MNs: Motorni neuroni; ALSFRS-R: Revidirana funkcionalna skala za amiotrofičnu sklerozu; SOD-1: Superoksid dismutaza.

Priznanja

Hvala autorima referenci

Doprinosi autora

Svi autori su učestvovali u izradi članka ili ga kritičko revidirali za važan intelektualni sadržaj. Svi autori su pročitali i odobrili konačni rukopis.

Finansiranje

Ova studija je podržana grantom Nacionalnog ključnog programa za istraživanje i razvoj Kine (grant br. 2017YFC09007703), grantom iz projekta planiranja nauke i tehnologije u provinciji Sečuan (grant br. 2020YJ0281), grantom od 1·3·5 projekat za discipline izvrsnosti West China Hospital Sichuan University (grant br. ZYJC18038), i grant od kadrovskog zdravstvenog projekta u provinciji Sichuan (grant br. 2019-112).

Dostupnost podataka i materijala

br.

Deklaracije

Etičko odobrenje i pristanak za učešće

Nije primjenjivo.

Saglasnost za objavljivanje

Svi autori su pristali na objavljivanje.

Konkurentni interesi

Autori izjavljuju da nema suprotstavljenih interesa.

Autor pojedinosti

Autor detaljno opisuje 1Odjel za neurologiju, West China Hospital, Sichuan University, Wai NanGuo Xue Xiang 37#, Chengdu, Sichuan, Kina. 2Management Center, WestChina Hospital, Sichuan University, Chengdu, Sichuan, Kina. 3Ključna državna laboratorija za oralne bolesti, Nacionalni centar za klinička istraživanja za oralne bolesti, Odsjek za parodontologiju, Stomatološka bolnica Zapadne Kine, Univerzitet Sichuan, Chengdu, Sichuan, Kina. 4Odjel za neurologiju, druga pridružena bolnica Medicinskog univerziteta Chongqing, Chongqing, Kina.

Reference

1. Hammond TR, Marsh SE, Stevens B. Imunološka signalizacija u neurodegeneraciji. Imunitet. 2019;50(4):955–74. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.016.2. Ransohof RM. Kako neuroinflamacija doprinosi neurodegeneraciji. Nauka. 2016;353(6301):777–83.https://doi.org/10.1126/science.aag2590.

3. Chen J, Liu X, Zhong Y. Interleukin-17A: ključni citokin u neurodegenerativnim bolestima. Front Aging Neurosci. 2020;12:566922. https://doi.org/10.3389/fnagi.2020.566922 (Objavljeno 29. septembra 2020.).

4. Harrington LE, Hatton RD, Mangan PR, et al. Interleukin 17-producira CD4+ efektorske T ćelije razvijaju se putem loze koja se razlikuje od loza T pomoćnog tipa 1 i 2. Nat Immunol. 2005;6(11):1123–32.https://doi.org/10.1038/ni1254.

5. Park H, Li Z, Yang XO, et al. Posebna linija CD4 T ćelija reguliše upalu tkiva proizvodnjom interleukina 17. Nat Immunol.2005;6(11):1133–41.https://doi.org/10.1038/ni1261.

6. Lee JY, Hall JA, Kroehling L, et al. Proteini amiloida A u serumu inducepatogene Th17 ćelije i potiču inflamatornu bolest [objavljena ispravka se pojavljuje u Cell. 2020;183(7):2036–9]. Cell. 2020;180(1):79-91.e16.https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.11.026.

7. Bettelli E, Carrier Y, Gao W, et al. Recipročni razvojni putevi za stvaranje patogenog efektora TH17 i regulatornih T ćelija. Priroda. 2006;441(7090):235–8.https://doi.org/10.1038/nature04753.

8. Mangan PR, Harrington LE, O'Quinn DB, et al. Transformirajući faktor rasta-beta indukuje razvoj T(H)17 loze. Nature.2006;441(7090):231–4.https://doi.org/10.1038/nature04754.

9. Veldhoen M, Hocking RJ, Atkins CJ, Locksley RM, Stockinger B. TGF u kontekstu inflamatornog citokinskog miljea podržava de novodiferencijaciju T ćelija koje proizvode IL-17-. Imunitet. 2006;24(2):179–89.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2006.01.001.

10. Zhou L, Ivanov II, Spolski R, et al. IL-6 programira diferencijaciju T(H)-17 ćelija promovišući sekvencijalno uključenje IL-21 i IL-23 puteva. Nat Immunol. 2007;8(9):967–74.https://doi.org/10.1038/ni1488.

11. Chung Y, Chang SH, Martinez GJ, et al. Kritična regulacija rane Th17 diferencijacije putem interleukina-1 signalizacije. Imunitet. 2009;30(4):576–87.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2009.02.007.

12. Hirota K, Duarte JH, Veldhoen M, et al. Mapiranje sudbine T ćelija koje proizvode IL-17- u upalnim odgovorima. Nat Immunol. 2011;12(3):255–63.https://doi.org/10.1038/ni.1993.

For more information:1950477648nn@gmail.com