Uloga mikrobiote crijeva u starenju i neurodegenerativnim poremećajima povezanim sa starenjem: Uvidi iz modela Drosophila, 2. dio

Epigenetski mehanizam takođe doprinosi ulozi mikrobiote u starenju [31]. Epigenetske modifikacije sadrže metilaciju DNK, modifikaciju histona (acetilaciju i metilaciju) i nekodirajuće RNK.

Posljednjih godina, sve više studija pokazuje da postoji bliska veza između epigenetskih mehanizama i pamćenja.

Epigenetski mehanizmi se odnose na genetski mehanizam kojim se stanje ekspresije gena prenosi na ćelije potomaka putem hemijskih markera, kao što su metilacija i modifikacija histona, bez promjene same sekvence DNK. Proučavanje epigenetskih mehanizama je postavilo temelje za razumijevanje mnogih ljudskih bolesti i različitih manifestacija ponašanja, od kojih je jedna pamćenje.

Pamćenje je jedna od nezamjenjivih sposobnosti u našem svakodnevnom životu, koju stječemo učenjem i akumulacijom iskustva. Epigenetski mehanizmi mogu uticati na pamćenje ljudi i životinja. Na primjer, učenje, pamćenje, asocijacija, emocionalni odgovor i drugi kognitivni procesi uključuju mnoge različite vrste procesa kemijske modifikacije.

Epigenetski mehanizmi mogu promijeniti neuronsku aktivnost između regija mozga regulacijom aktivnosti transkripcije gena, čime utiču na formiranje i skladištenje memorije. Studije su pokazale da neki enzimi za metilaciju i modifikaciju histona mogu regulirati ekspresiju pamćenja i gena povezanih s učenjem. Stoga će nam dubinsko istraživanje epigenetskih mehanizama pomoći da bolje razumijemo formiranje i očuvanje pamćenja.

Osim toga, tokom procesa formiranja i očuvanja memorije, sinaptička veza između neurona je značajno poboljšana. Epigenetski mehanizmi mogu promovirati stvaranje i stabilizaciju memorijskih sinapsi regulacijom sinaptičke funkcije. Lokalno stanje metilacije neurona takođe može imati dubok uticaj na unutrašnje okruženje, učenje i evoluciju ranih vrsta.

Ukratko, epigenetski mehanizmi igraju vitalnu ulogu u reguliranju formiranja i očuvanja pamćenja, što će pomoći u pružanju novih mogućnosti za liječenje bolesti pamćenja i bolje promovirati naše pamćenje kako bismo postigli veći potencijal. Vidi se da moramo poboljšati svoje pamćenje, a cistanche deserticola može značajno poboljšati naše pamćenje jer je cistanche deserticola tradicionalna kineska medicina s brojnim jedinstvenim efektima, od kojih je jedno poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanche deserticola proizlazi iz različitih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide, itd. Ovi sastojci mogu promovirati zdravlje mozga na mnogo načina.

Kliknite znati 10 načina za poboljšanje pamćenja

Histon demetilaza KDM5 je odgovorna za demetilaciju histona H3K4me3 i reguliše ekspresiju gena transkripcijski aktivnih gena [32]. Poremećaj KDM5 u cijelom tijelu ili za crijeva oštećuje epitelnu barijeru crijeva i smanjuje broj vrsta u crijevnoj mikrobioti.

KDM5 mutantne muhe pokazuju mnogo kraći životni vijek [33]. KDM5 mutacija u Drosophila povećava nivo Proteobacteria i smanjuje nivo Firmicutes.

Na nivou redova dominiraju Sphingomonadales, Enterobacteriales i Xanthomonadales, dok su Lactobacillales, Bacteroidales i Bifidobacteriales manje zastupljeni u KDM5 mutantnim muhama.

Liječenje antibioticima povećava, dok probiotski tretman sa L. plantarum L168 spašava ove fenotipove. RNA sekvenciranje otkriva kritičnu ulogu KDM5 u aktivaciji IMD puta i proizvodnji faktora nizvodnog toka, uključujući diptericin A (DptA), attacin-B (AttB) i RE izoformu proteina za prepoznavanje peptidoglikana LC (PGRP-LC-RE) [ 32].

Ove studije daju dokaze da se mikrobiota može regulirati i raditi zajedno s epigenetskim mehanizmima u procesu starenja.

2.4. Terapija protiv starenja koja cilja na mikrobiotu u Drosophila

Paralelno sa istraživanjem molekularnih mehanizama mikrobiote u starenju, naučnici su posvećeni identifikaciji lekova protiv starenja koji ciljaju mikrobiotu koristeći Drosophila model (Tabela 1).

Karagenan oligosaharid (CAO), izveden iz morskih crvenih algi, učinkovito je poboljšao dugovječnost, pokretljivost i plodnost povećavajući raznolikost crijevne mikrobiote i obilje Commensalibacter u mužjaku Drosophila [34].

Agar oligosaharid (AOS) je morski prebiotik koji potiče dugovječnost i zdravlje. U Drosophilamodelu, AOS ne samo da značajno aktivira intestinalne imunološki povezane puteve IMD, već i produžava životni vijek i otpornost na oksidativni stres [35].

AOS značajno smanjuje raznolikost mikrobiote u ostarjelim Drosophila. Među dominantnim mikrobima u crijevima, brojnost Gluconobacter se povećava sa 28,99% na 69,18%, dok su Lactobacillus i Acetobacter znatno niži.

Vodeni ekstrakti krzna (smeđe alge, Saccorhiza polyschides) također mogu povećati bogatstvo vrsta mikrobiote i produžiti životni vijek, posebno u ishrani s visokim udjelom masti i sušom [36].

Hidrolizati glukomanana (GMH) se dobijaju iz korena biljke Amorphophallus konjac. Utvrđeno je da GMH produžava životni vijek i povećava brojnost, a ne raznolikost mikrobiote crijeva Drosophila [37].

Inulin je fermentabilna dijetalna vlakna sadržana u voću, povrću i bilju. Inulin produžava životni vijek samo kod mužjaka muva utječući na crijevnu mikrobiotu. Lactobacilaceae je dominantna kod mužjaka muva na standardnoj ishrani, dok je Streptococcaceae obogaćena mužjacima koji se hrane inulinom [38].

Osim saharida, ursolna kiselina (UA), prirodni triterpenoid, je korisna za sposobnost penjanja i životni vijek mužjaka u Drosophila [39]. UA je utjecala na sastav bakterija i distribuciju populacije mikrobiote. Aktinobakterije su tip koji pokazuje značajne razlike u brojnosti nakon dodatka UA.

Produženi životni vijek i kretanje se ukidaju kada se Drosophila uzgaja u aksenskim uvjetima, potvrđujući da se efekti antiaginga UA oslanjaju na crijevnu mikrobiotu. Ista zapažanja su pronađena i za litoholnu kiselinu (LCA), sekundarnu žučnu kiselinu koju stvara crijevna mikrobiota iz primarnih žučnih kiselina. Antibiotici inhibiraju njegove korisne efekte na produženje životnog vijeka [40].

"Ono što te ne ubije čini te jačim." Niske doze tretmana oksidansima u fazi larve, uključujući terc-butil hidroperoksid (tBH) i parakvat, produžavaju životni vijek Drosophile [41]. Studija mehanizama otkriva da oni smanjuju A.

acetic, Komagataeibacterhaptics i Acetobacteraceae, a ne vrste Lactobacillus u crijevima. G418, antibiotik koji cilja na A. aceti i obogaćuje L. plantarum, također potiče dugovječnost.

Blagotvorni efekti bi se mogli dalje prenijeti na sljedeću generaciju. Dalji eksperimenti pokazuju da je A. sirćetna kiselina aktivira put IMD i disfunkciju crijeva tokom starenja, što se ukida tretmanom tBDH.

Pored hemijskog tretmana, fizički faktori kao što je vidljiva svetlost takođe utiču. Tretman sa 12 h svjetla i 12 h mraka pomoću LED specifične boje intenziteta od 600 lx i 100 lx, zelenog svjetla (550 ± 68 nm) umjesto plavog svjetla (457 ± 30 nm) ili crvenog svjetla (675 ± 75 nm) produžava životni vijek Drosophila [42].

Doksiciklin (DOX), hemikalija koja inhibira bakterijsko opterećenje i raznolikost, ukinula je efekte zelenog svjetla protiv starenja. U budućnosti bi se mogla razviti neinvazivna terapija zasnovana na fizičkoj stimulaciji poremećaji traženja hrane i poremećaji povezani sa starenjem.

Iako istraživanja o intervencijama protiv starenja brzo napreduju, treba napomenuti da nekoliko studija samo pokazuje promjenu raznolikosti i/ili obilja mikrobiote uporedo s produžavanjem životnog vijeka nakon tretmana [34–38].

Daljnji eksperimenti uz korištenje aksenske kulture, tretmana antibioticima i ponovnog uvođenja mikrobnih populacija bi trebali biti izvedeni kako bi se razjasnilo da li se efekti protiv starenja ovih terapijskih metoda oslanjaju na ciljanje mikrobiote.

3. Mikrobiota crijeva u modelu Drosophila AD

3.1. Mikrobiota kod ljudi AD

Alchajmerova bolest (AD) je najčešći razlog za demenciju u starijoj populaciji [43]. Patološke karakteristike AD uključuju amiloidni plak, hiperfosforilaciju tau proteina i gubitak neurona [44].

Tau je protein vezan za mikrotubule i može biti hiperfosforiliran kod pacijenata sa AD, što dovodi do njegovog agregiranja u klupko. Amiloid (A) je izveden sekvencijalnim procesiranjem APP pomoću BACE i sekretaza.

Prekomjerna proizvodnja ili neadekvatan klirens A dovodi do stvaranja senilnog plaka. Mutacije APP i PS1/2 obično se nalaze u ranoj porodičnoj Alchajmerovoj bolesti (FAD). Međutim, kako je većina slučajeva AD sporadična i kasno se javlja, etiologija je još uvijek neuhvatljiva.

Prijavljeno je da 85% pacijenata s demencijom ima promjene u mikrobioti crijeva [45]. Raznolikost crijevne mikrobiote značajno je smanjena kod pacijenata s AD [46].

Brojnost Bacteroides, Lachnospiraceae, E. rectale Butyrivibrio/Eubacterium/Clostridium Firmicutes i Bifidobacterium je smanjena dok je opterećenje Ruminococcus, Actinobacteria, Escherichia/Shigella,O. splanchnicus, Bacteroidetes se značajno povećava [46–49].

Među njima, dokazano je da su pneumonija EscherichiaShigella, Odoribacter splanchnicus i Klebsiella povezana sa upalnim stanjima, dok Butyrivibrio i Eubacterium ispoljavaju antiinflamatorne efekte. Povećana prevalencija Bacteroides povezana je sa blagim kognitivnim poremećajem (50).

Nekoliko Drosophila modela je uspostavljeno kako bi se razjasnili osnovni mehanizmi za AD, uključujući elav-Gal4; UAS-BACE/UAS-APP model, elav-Gal4; UASA 42 model i GMR-A 42 model, koji olakšavaju istraživanje o doprinosu mikrobiote patogenezi AD.

3.2. elav-Gal4;UAS-BACE/UAS-APP model

Linija elav-Gal4 pan-neuronski eksprimira pokretački protein Gal4 ispod promotora elav gena. Kada se ukrste sa linijom UAS-BACE/UAS-APP, rezultirajući F1 leti sa genotipom leave-Gal4; UAS-BACE/UAS-APP proizvode A u mozgu i demonstriraju fenotipove neurodegeneracije.

Kefir je prirodni probiotički napitak koji se sastoji od Lactobacillus kefiranofaciens (21,96%), Lactobacillus kefiri (0,2%), Acetobacter fabarum (0,17%), Lactococcus lactis (0.{101} {8}}04%) i Rickettsiales (0,001%) [51].

AD tretiran kefirom poput Drosophilade pokazuje poboljšani životni vijek i sposobnost penjanja u poređenju sa grupom koja je tretirana vodom ili mlijekom. Podjela tekućina-tečnost razdvaja metabolite kefira na četiri frakcije sa povećanjem polariteta: heksan (Hex), dihlorometan (DCM), etil acetat (EtOAc) i n-butanol (But-OH).

Sve frakcije poboljšavaju sposobnost penjanja i vakuolarne lezije slične AD, dok frakcije EtOAc (0.5 mg/mL) i ButOH (0.5 mg/mL) produžavaju životni vijek Drosophile slične AD.

GC-MS analiza identifikuje 117 spojeva koje dijele sve frakcije, uključujući kratkolančane masne kiseline (SCFA) koje su smanjene u AD Drosophila i miševima. Sinbiotička formulacija se može dobiti kombinacijom probiotičke formulacije (Lactobacillus plantarum NCIMB 8826 (Lp8826), L. fermentum NCIMB 5221 (Lf5221) i Bifidobacteria longum spp.

infantis NCIMB 702255 (Bi702255)) i sa 0,5% TFLA (polyfenol biljni ekstrakt iz gastrointestinalnog tonika Triphala) u prahu [52].

Tretman sinbiotikom poboljšava neurodegeneraciju mjerenu preživljavanjem, pokretljivošću, akumulacijom A i aktivnostima muha sa acetilholinesterazom (ACh). Studija mehanizma otkriva da liječenje sinbiotikom smanjuje ekspresiju peptida sličnog inzulinu (dip)2, dilp3 i INR Drosophila i povećava nizvodni transkripcijski faktor dFOXO u inzulinskoj signalizaciji AD muha.

Povećanje faktora dvostruke oksidaze urođenog imunog faktora, IMD i IMD nizvodnih faktora (imunološki medijator sličan citokinu Relish, Attacin A, Diptercin, Defensin) ukida se kod AD muva sinbiotičkim hranjenjem.

Sinbiotski tretman takođe smanjuje nivo ukupnih oksidansa i lipidne peroksidacije (LPO) i spašava aktivnost ETC kompleksa. Blagotvorni efekti sinbiotskog hranjenja oslanjaju se na PPAR, što je dokazano bisfenol A diglicidil eterom (BADGE), tretmanom antagonistom PPAR.

3.3. GMR-A 42 model

Kada se djevice UAS-A 42 ukrste sa staklenim multimerom reporter-Gal4 (GMR-Gal4) mužjacima, potomci će pokazati grubi fenotip oka kao neurodegeneraciju. Široko se koristi u testovima skrininga za mehanizme povezane s AD.

Malformacije oka GMR-A 42 muhe mogu se uglavnom poništiti Lactobacillus sakei Probio65, Lactobacillusparacasei 0291 i Lactobacillus plantarum DR7 (DR7), praćeno smanjenom brojnošću Wolbachia i povećanom brojnošću Wolbachia i povećanom brojnošću gustobakterije (Abundance of Wolbachia,35totrophomobacna4 i A55totrophomobacna gubicrota 4 i A55totrophomobacna gubicrota).

PICRUSt analiza, alat za konstruisanje predviđenih funkcionalnih metagenoma, pokazuje da je Wolbachia u pozitivnoj korelaciji sa neurodegeneracijom, kao što su Parkinsonova, Hantingtonova i Alchajmerova bolest, dok Stenotrophomonas i Acetobacter imaju suprotne efekte.

For more information:1950477648nn@gmail.com