Put do napretka u pretkliničkim studijama neurodegenerativnih bolesti povezanih sa starenjem: perspektiva modela glodavaca i HiPSC izvedenih 1. dio

Alchajmerova bolest (AD) i Parkinsonova bolest (PD) su dve najraširenije neurodegenerativne bolesti povezane sa starenjem, i trenutno ne postoji efikasan klinički tretman ni za jednu, uprkos decenijama kliničkih ispitivanja.

Parkinsonova bolest je kronični, progresivni neurološki poremećaj koji obično utječe na kretanje i kontrolu mišića. Međutim, studije su pokazale da pacijenti sa PD obično nemaju opće kognitivno oštećenje, što znači da pamćenje obično nije pogođeno.

Mnogi pacijenti sa PB ostavljaju za sobom detaljne zapise i stvarna iskustva iz svoje prošlosti, što sugerira da imaju dobro dugoročno pamćenje. Osim toga, neke studije su također pokazale da pacijenti s PD-om mogu bolje obavljati određene specifične zadatke pamćenja, kao što su dugoročno pamćenje, verbalno pamćenje i prostorna i vremenska orijentacija. To je zato što su pacijenti sa PD tipično više fokusirani i uronjeni u detalje.

To ne znači da pacijenti s PD uopće nemaju problema s pamćenjem. U nekim slučajevima, oni mogu imati malo drugačije probleme s pažnjom i pamćenjem. Na primjer, mogu pokazati veću distrakciju prilikom obrade velike količine informacija, čineći pamćenje i učenje izazovnijim. Osim toga, neki pacijenti s PD-om mogu imati problema s kratkoročnim pamćenjem zbog emocionalnih problema ili složenih zadataka.

Ipak, to ne znači da će PD nužno dovesti do gubitka pamćenja. Pacijenti sa PD-om i dalje mogu zadržati svoje pamćenje i kognitivne sposobnosti ako dobiju pravovremeni i odgovarajući tretman i podršku. Ovo uključuje rad sa porodicom i medicinskim radnicima kako bi dobili lijekove i neurološke tehnike zdravstvene zaštite, kao što su tehnike opuštanja i disanja za ublažavanje emocionalnih problema, čime se povećava pažnja i pamćenje.

Stoga bismo trebali ohrabrivati ​​pacijente s PD da komuniciraju s ljudima oko sebe, dijele iskustva, prakticiraju tehnike pamćenja i podržavaju ih da aktivno liječe i održavaju dobro fizičko i mentalno zdravlje. Iako je PD izazov za pacijente, mi i dalje vjerujemo da oni mogu zadržati pozitivan i samouvjeren stav uz snažnu snagu volje i vrijednu podršku, odgovoriti na izazove života i nastaviti uživati ​​u ljepoti života. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer je Cistanche tradicionalna kineska medicina sa brojnim jedinstvenim efektima, od kojih je jedno poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanchea proizlazi iz različitih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide, itd., koji mogu promovirati zdravlje mozga na mnogo načina.

Kliknite na Know Ways to Improve Memory

Neuspjeh da se pretklinički nalazi prevedu u efikasne tretmane ukazuje na problem u trenutnoj evaluaciji potencijalnih terapeutika. Trenutno ne postoje korisni životinjski modeli za istraživanje AD i PD koji odražavaju cjelokupnu biologiju bolesti, konkretno, češćih ne-Mendelovih oblika.

Dok polje nastavlja da traži odgovarajuće modele glodara za istraživanje potencijalnih terapijskih sredstava za ove bolesti, modeli glodara se i dalje koriste prvenstveno za pretkliničke studije.

Ovdje se zalažemo za promjenu paradigme prema primjeni ljudskih induciranih pluripotentnih matičnih stanica (hiPSC) sistema za modeliranje PD i AD i razvoj poboljšanih modela zasnovanih na ljudima u posudi za otkrivanje lijekova i pretkliničku procjenu terapijskih ciljeva.

Teret Alchajmerove bolesti (AD) i Parkinsonove bolesti (PD)

AD i PD su neurodegenerativne bolesti povezane sa starenjem (NDD) koje karakteriziraju patološka obilježja kronične neurodegeneracije i proteinskih agregacija.

AD i PD su dvije NDD koje su najčešće povezane s prevalencijom širom svijeta, koje pogađaju oko 29,8 miliona ljudi1 odnosno 6,2 miliona ljudi širom svijeta, respektivno. 5 godina do 65. godine, a zatim eksponencijalno raste do 85. godine života,3 i ovaj trend između starenja i povećanja stope incidencije slično se opaža i u PD.4

Štaviše, sa brzim porastom starenja stanovništva, predviđa se da će globalna stopa incidencije ovih bolesti dramatično porasti u naredne tri decenije, pri čemu se samo u Sjedinjenim Državama procjenjuje da će do 2050. godine imati skoro 14 miliona slučajeva AD5.

Zbog kronične prirode i trenutnog nedostatka efikasnih mogućnosti liječenja ovih bolesti, pacijenti često imaju iscrpljujuće simptome koji zahtijevaju stalnu njegu.

Ove bolesti ne predstavljaju samo značajan ekonomski teret, već i predstavljaju značajan pritisak na infrastrukturu zdravstvene zaštite. U 2019., ukupni doživotni troškovi njege za jednog pacijenta sa demencijom procijenjeni su na 357 USD,000, a ukupna godišnja plaćanja za dugotrajnu njegu procijenjena su na 244 milijarde USD, trošak za koji se predviđa da će porasti na 1,1 bilion dolara do 2050. godine.6 Globalne projekcije ukazuju na to da će stope incidencije nastaviti da rastu i da mogu zaprijetiti da preplave postojeću infrastrukturu zdravstvene zaštite.7

Ovaj problem je pogoršan trenutnim nedostatkom klinički efikasnih terapeutika koji modifikuju bolest (DMT). Razvoj DMT-a zahtijeva napredak u našem razumijevanju temeljnih patogenih mehanizama i uzročnih faktora AD i PD.

Predstojeća znanja iz osnovnih nauka istraživanja AD i PD potencijalno mogu biti translativna u otkriće DMT-a i olakšat će klinička ispitivanja.

Trenutni status liječenja AD i PD

Trenutni tretmani "zlatnog standarda" imaju za cilj poboljšanje upravljanja simptomima, a ne kurativni tretmani osnovne bolesti. Do danas postoji samo 5 lijekova koje je odobrila Američka uprava za hranu i lijekove (FDA) za liječenje AD, od kojih su četiri inhibitori holinesteraze (rivastigmin, takrin, galantamin i donepezil), a peti je N-metil-D-aspartat (NMDA) receptor antagonist (memantin).8

Štaviše, terapeutici koji su dostupni za PD imaju za cilj vještački nadopunjavanje neurotransmitera dopamina (DA) ili kateholamina do fizioloških nivoa, bez stvarnog liječenja ili sprječavanja degeneracije ovih tipova neurona.

PD tretmani koje je odobrila FDA uključuju prekursore DA (levodopa[L-DOPA]), DA agoniste (rotigotin i ropinirol), inhibitore katehol-ometiltransferaze (COMT) (entakapon) i inhibitore monoaminooksidaze B (MAOB) (selegilin i razagilin).

Dok ovi agensi mogu pružiti određeni nivo privremenog olakšanja za pacijente, oni su efikasni samo u podskupini pacijenata, postaju manje efikasni tokom vremena, i što je možda najvažnije, ne čine ništa da uspore ili zaustavi napredovanje bolesti.10

Nasuprot tome, lijekovi koji su u razvoju namijenjeni modificiranju patoloških procesa koji dovode do AD ili PD i djelovanju na osnovne patogene mehanizme bolesti (tj. DMT) dobijaju sve veći istraživački fokus i predstavljaju vrlo atraktivan terapeutski način.

Uprkos godinama opsežnog istraživanja usmjerenog na razvoj DMT-a za AD i PD, trenutno ne postoje klinički učinkoviti tretmani koji sprječavaju ili odlažu početak ovih bolesti ili zaustavljaju njihovo napredovanje.11,12

Do danas je u kliničkim ispitivanjima procijenjeno više od 1,000 navodnih terapeutika, pri čemu je preko 99% lijekova procijenjeno u 413 kliničkih ispitivanja između 2002. i 2012. godine, što je rezultiralo nezadovoljavajućim ishodima.8 Ova visoka stopa neuspjeha odražava praznine u razumijevanju etiologije ove bolesti i također ukazuje na korištenje neodgovarajućih modela bolesti u pretkliničkoj fazi dokazivanja koncepta.

Potonje naglašava potrebu da se revidira dizajn pretkliničkih studija i da se poboljšaju modeli bolesti koji se koriste u istraživanju novih terapeutika prema modelskom sistemu koji u potpunosti, ili barem bolje, rekapitulira ključne aspekte temeljnih molekularnih procesa PD i AD.

Zastoji u kliničkim ispitivanjima AD i PD: Lekcije iz Aducanumaba

Ekstremno visoka stopa neuspjeha DMT-a razvijena za NDD, posebno one usmjerene na AD i PD, stoji u jasnom kontrastu s drugim bolestima (npr. rak), pri čemu je gotovo polovina testiranih terapeutika razvijenih prema raku pokazala korist kod pacijenata (https:/ /clinicaltrials.gov/).

Iako se ovaj neuspjeh pripisuje mnogim aspektima procesa otkrivanja lijekova za ove bolesti, on prvenstveno proizlazi iz nedostatka razumijevanja bioloških procesa koji dovode do ovih bolesti, što može fundamentalno dezinformirati identifikaciju cilja.

Na primjer, većina kliničkih ispitivanja AD bila je usmjerena na smanjenje nivoa beta-amiloidnih (Ab) agregata i plakova upotrebom lijekova koji smanjuju proizvodnju i agregaciju Ab i/ili poboljšavaju njegov klirens. Nažalost, takva ispitivanja u više navrata nisu uspjela spasiti fenotipove bolesti, a mnogi istraživači i finansijska tijela sada priznaju da se fokus mora preusmjeriti na druge potencijalne krivce. Nedostaci u pretkliničkim modelima bolesti, posebno trenutno preovlađujućim životinjskim modelima, odigrali su glavnu ulogu u propagiranju lažnih navodnih rezultata o efikasnosti i sigurnosti u pretkliničkim ispitivanjima ovih lijekova.

Ovo je možda najbolje ilustrovano u Ab ciljanom lijeku baziranom na antitijelima, adukanumabu, koji je razvio Biogen koristeći Neurimmuneovu vlasničku platformu Reverse Translational Medicine, koja je donedavno bila najperspektivniji lijek kandidat za AD (Tabela S1).

Aducanumab je pokazao značajno smanjenje broja amiloidnih plakova prisutnih u mozgu transgenih (Tg) AD miševa i poboljšao kliničke ishode (skeneri pozitronske emisione tomografije za amiloid nakon 1 godine, neuropsihijatrijske procjene, tromjesečni MRI nadzor i tečni biomarkeri1).

Učinak adukanumaba bio je toliko obećavajući, posebno u njegovoj sposobnosti da smanji amiloid, da dok su pretkliničke studije i studije ranog kliničkog stadijuma bile u toku, Biogen je istovremeno vodio dva klinička ispitivanja faze 3 (EMERGE i ENGAGE). Stoga su mnogi pacijenti, istraživači i farmaceutski službenici bili jako razočarani kada nije uspio održati svoju terapeutsku efikasnost u ispitivanjima EMERGE i ENGAGE 2019. Štaviše, otkrilo je da Ab vjerovatno nije klinički relevantan terapeutski cilj za stvaranje efikasnog DMT-a za AD.

Ipak, Biogen tvrdi da je bilo nekih pozitivnih prednosti u ispitivanju EMERGE, što je navelo kompaniju da podnese zahtjev za regulatorno odobrenje za aducanumab u Sjedinjenim Državama u srpnju 2020.

Različiti dodatni terapeutici usmjereni na smanjenje Ab su se na sličan način susreli s upornim neuspjehom da se prevedu u pozitivne kliničke ishode. U 2016., Eli Lillyjev lijek protiv anti-Ab antitijela, solanezumab, nije uspio nadmašiti koristi od placeba u ispitivanju faze 3 na 2.100 pacijenata (Tabela S1).

Lekarski gigant Merck koristio je drugačiji pristup u borbi protiv Ab kod ljudi sa kasnim početkom AD (LOAD) ciljajući enzim b-sekretaze 1 (BACE) sa inhibitorom verubecestatom (MK8931).

Nakon uspješnih pretkliničkih i kliničkih ispitivanja faze 1, Merck je započeo fazu 2/3 ispitivanja MK-8931 2012. godine kako bi završio ispitivanje krajem 2019. godine. Ipak, Merck je na kraju otkazao ovo ispitivanje početkom 2017. nakon što je nezavisna studija pokazala da je " praktički nema šanse" za djelovanje, a drugi pokušaj liječenja ranijih faza AD također je odbačen početkom 2018. Godine 2014. AstraZeneca i Eli Lilly najavili su sporazum o zajedničkom razvoju lanabecestata (AZD3293), oralnog BACE inhibitora.

Nakon vrlo obećavajućih pretkliničkih i kliničkih ispitivanja faze 1, kliničko ispitivanje faze 2/3 lanabecestata započelo je krajem 2014., ali je zaustavljeno krajem 2018. prije planiranog završetka zbog sličnih nedjelotvornih kliničkih ishoda.

Johnson & Johnsonov BACE inhibitor atabecestat, dizajniran da uspori kognitivni pad kod osoba s rizikom od AD, također je povučen 2018. godine kada su enzimi jetre porasli kod učesnika studije, što je nenamjerna nuspojava. 557 učesnika ovog ispitivanja se još uvijek prati kao dio sigurnosnog praćenja.

Osim toga, BACE inhibitori mogu imati značajne nuspojave vezane za poremećenu motoričku koordinaciju jer su BACE enzimi, posebno BACE1, neophodni za pravilnu funkciju mišićnih vretena.

Bez obzira na to, BACE1 nokaut miševi ne pokazuju patološke ishode i savršeno su zdravi. Treba napomenuti, međutim, upozorenje da su sve anti-Ab terapije opsežno testirane na populacijama pacijenata koji pate od sporadične AD (sAD) i LOAD-a, pri čemu još nisu provedene terapijske studije kod pacijenata s manje uobičajenim, ranim, porodičnim oblicima.

Osim toga, problemi koji uključuju loš dizajn studije, pogrešnu fazu LOAD-a usklađenog s određenim lijekom, ograničenu statističku moć mjera krajnje tačke i uključivanje neprikladnih učesnika mogu potencijalno doprinijeti neuspjesima povezanim s LOAD kliničkim ispitivanjima.14 Mnoga od ovih upozorenja mogu se zaobići poboljšanjem inače nedovoljna i/ili nepotpuna pretklinička procjena navodnih DMT-a.

Iako je uspješan razvoj lijekova za bolesti spektra AD-PD nesumnjivo otežan trenutnim nedostatkom razumijevanja uzroka i ranih procesa koji dovode do pojave bolesti, ovaj pregled se fokusira na nedostatke pretkliničkih istraživanja u kontekstu sistema modela bolesti. \

Pružamo pregled postojećih in vitro i in vivo sistema za modeliranje AD i PD u pretkliničkim studijama, ističemo njihove prednosti i ograničenja i raspravljamo o potrebi za poboljšanim modelima za razvoj uspješnih DMT-a.

U skladu s ovom perspektivom, ovaj pregled se zalaže za pažljiv i promišljen prijelaz sa životinjskih modela NDD povezanih sa starošću i prema modelima zasnovanim na pluripotentnim matičnim ćelijama (hiPSC) izazvanim ljudima kako bi se olakšale pretkliničke studije s poboljšanom prediktivnom valjanošću za prospektivne DMT. Konačno, pružamo ažuriranu procjenu trenutnih hiPSC tehnologija i istražujemo buduće smjerove hiPSC modela.

In vivo modeli: trenutno stanje PD i AD životinjskih modela Pregled in vivo pristupa modeliranju

Različiti modeli organizama korišteni su u proučavanju AD i PD u rasponu od jednostavnih beskičmenjaka, kao što je C. elegans, do sisara višeg reda, kao što su neljudi primati.9,15

Jednostavni modeli beskičmenjaka predstavljaju moćan okvir za procjenu strategija novih farmakoloških i genetskih intervencija, nudeći prednosti niske cijene i mogućnosti paralelnog pregleda stotina potencijalno terapijskih spojeva; međutim, nervni sistem beskičmenjaka nije dovoljno složen da bi modelirao neurodegeneraciju specifičnu za regiju uočenu kod AD i PD, a beskičmenjaci nisu u stanju da ispolje poremećaje ponašanja vezano za bolest.

Kao takvi, beskičmenjaci se obično koriste za testiranje početne održivosti novih spojeva da djeluju na puteve relevantne za bolest, a oni za koje se utvrdi da su efikasni prelaze na modele zasnovane na sisarima za sigurnosno profilisanje i procjenu terapijske efikasnosti.

Primarni životinjski modeli korišteni u ovoj fazi pretkliničkih ispitivanja su miševi i pacovi, a eksperimentalni rezultati ovih studija na glodavcima često služe kao osnova za određivanje hoće li potencijalni terapeut napredovati do kliničkih ispitivanja na ljudima. Uprkos decenijama potencijalno obećavajućih pretkliničkih studija na glodarima, trenutno ne postoje efikasni DMT za AD i PD.

Glodari predstavljaju nekoliko mogućnosti za modeliranje NDD. Što je najvažnije, glodari su potpuni organizmi sa starim mozgom, a njihov nervni sistem pokazuje opštu hijerarhijsku organizaciju sličnu onoj uočenoj kod ljudi.

Konkretno, prisustvo anatomski različite supstancije nigre (SN) koja daje DA da podrži funkciju motornog sistema baziranog na strijatalnom je ključnu za modeliranje ponašanja PD,10 dok bazalni holinergički sistem baziran na prednjem mozgu koji obezbjeđuje acetilholin hipokampusu (HP) i korteks za podršku učenju i pamćenju je od suštinskog značaja za modeliranje AD.16

Još jedna ključna karakteristika nervnog sistema glodara je sposobnost da manifestuje ćelijske patologije uočene u AD i PD, odnosno pogrešno savijene proteinske agregate koji formiraju intra- i ekstracelularne inkluzije poznate pod zajedničkim nazivom proteopatije.17

Zajedno, prisustvo analogne neuralne arhitekture i ćelijskih puteva čini glodavce privlačnim modelom za proučavanje procesa relevantnih za bolest u kontekstu funkcionalnih neuronskih krugova i složenih ponašanja. Osim toga, glodavci nude nekoliko ekonomskih i eksperimentalnih prednosti u odnosu na sisare višeg reda, kao što su neljudi primati. Konkretno, studije o glodarima su relativno jeftinije, kraći vremenski okvir i zahtijevaju manje odobrenja.

Međutim, unatoč tome što posjeduju kapacitet da u određenoj mjeri prikažu ove anatomske i patološke karakteristike, AD i PD modeli glodara koji rekapituliraju sve kliničke i patološke karakteristike istovremeno tek treba da se razviju.

Decenije istraživanja su otkrile da mehanizmi koji pokreću karakteristike bolesti kod modela glodara nisu nužno zajednički onima kod prirodnih bolesti kod ljudi.18,19

Ovo ograničenje je vjerovatno povezano s činjenicom da glodavci ne žive dovoljno dugo da prirodno razviju NDD povezane sa starenjem, i posljedično, ove karakteristike moraju biti eksperimentalno inducirane u značajno komprimiranim vremenskim razmacima, što nije slično načinu na koji se manifestiraju u ljudskoj populaciji.

Slično, laboratorijske životinje nisu izložene faktorima okoline tokom decenija životnog veka kao ljudi. Modeli AD i PD zasnovani na glodavcima mogu se široko podeliti u dve klase na osnovu metode koja se koristi za izazivanje fenotipova povezanih sa bolestima: transgeni i modeli zasnovani na hemijskim toksinima.

Transgeni modeli AD

Uzrok AD je slabo shvaćen; međutim, nekoliko patoloških karakteristika se konzistentno opaža kod pacijenata sa AD. Patološka obeležja na molekularnom nivou uključuju ekstracelularne senilne plakove sastavljene od nerastvorljivih Ab peptida i intraneuronske neurofibrilarne zapetljaje (NFT) sastavljene prvenstveno od proteina tau povezanog sa mikrotubulama, koji je postao hiperfosforiliran.20,21

Ovi stanični fenotipovi dovode do široko rasprostranjenog gubitka neurona u difuznim regijama mozga, uključujući HP, cerebralni korteks, cingulatni girus, talamus, amigdalu, bazalne ganglije i neke dijelove moždanog debla.22

Smrt neurona uzrokuje kognitivna i bihevioralna oštećenja, prije svega nedostatak pamćenja. Dakle, idealan životinjski model AD bi pokazao ove molekularne i stanične patološke karakteristike i doveo do kognitivnih oštećenja pamćenja i drugih ponašanja.

Porodični, ili autozomno dominantni, oblik AD je rezultat mutacija u genima prekursorskog proteina amiloida (APP), presenilina 1 (PSEN1) ili presenilina 2 (PSEN2), koji svi igraju ulogu u metabolizmu Ab, a osnovna komponenta ekstracelularnih plakova.19

Do danas je razvijeno skoro 200 AD mišjih modela (ALZFORUMResearch Models Database; https://www.alzforum.org/researchmodels), sa najčešćim manipulacijama koje ciljaju na APP ili PSEN1 gene.23 AD transgeni modeli koji nose takve mutacije nude istraživačima mogućnost da induciraju kliničke karakteristike manipuliranjem genima povezanim s porodično povezanim oblikom bolesti (Tabela 1); međutim, ovaj oblik AD čini manje od 1% svih kliničkih slučajeva, a stepen uključenosti ovih gena u njih mnogo češći, sporadični oblik ostaje nejasan.24

Većina ovih modela zasniva se na aspektima hipoteze o amiloidu, sa primarnim ciljem stvaranja aberantne akumulacije Ab peptida za reprodukciju ekstracelularnih plakova karakterističnih za AD.

Modeli zasnovani na tačkastim mutacijama i prekomjernoj ekspresiji APP ili PSEN pokazuju određene nedostatke u učenju i pamćenju, a nekoliko generacija modela pokazalo je poboljšanje u sposobnosti modeliranja formiranja senilnog plaka (Tablica 1).

Međutim, gotovo nijedan od ovih modela ne može reproducirati akumulaciju NFT-a, a fenotip neurodegeneracije je općenito skroman sa obrascem gubitka neurona koji se razlikuje od onog uočenog u AD.25–27. Drugi pokušaji da se generiraju ADtransgeni mišji modeli fokusirani su na humanu MAPT ekspresiju. , gen koji kodira za tau, koji je primarna komponenta NFT-a.28

Zajedno, ovi modeli su pokazali da manipulacija MAPT genom može ubrzati tau hiperfosforilaciju i agregaciju, što rezultira stvaranjem NFT, što uzrokuje klinički relevantan obrazac gubitka neurona; međutim, ovi modeli ne uspijevaju reproducirati akumulaciju Ab i formiranje plakova29 (Tabela 1).

Dakle, transgeni modeli zasnovani na manipulaciji genima povezanim sa AD do sada nisu uspeli da istovremeno reprodukuju glavne karakteristike AD, a njihova relevantnost za sporadične oblike bolesti ostaje nejasna. Nadalje, relevantnost ovih modela je ograničena i zbog prekomjerne ekspresije mutiranih transgena, što ne odražava fiziološke nivoe.

Studije asocijacija na nivou genoma (GWAS) otkrile su preko 25 različitih genetskih lokusa povezanih sa rizikom za razvoj LOAD-a, primarnog sporadičnog oblika bolesti; međutim, nijedan od familijarno vezanih gena koji se odnose na metabolizam Ab navedenih gore nije identifikovan kao rizik za razvoj LOAD-a. Apolipoprotein E (APOE) je najjači i najponovljiviji genetski faktor rizika za LOAD.53

APOE gen daje tri APOE alelne varijante: e2, e3 i e4, definisane sa dva SNP-a: rs429358 i rs7412.54 Od svog početnog otkrića, APOE je opsežno proučavan od strane više grupa; međutim, njegova stvarna uloga u zdravlju i mehanička objašnjenja za njegovu aberantnu funkciju u kontekstu AD tek treba da se utvrdi.

Razvijeno je nekoliko APOE transgenih modela kako bi se istražila interakcija između APOE i autosomno dominantnih povezanih gena, kao što je APP (Tabela 1). Ranije je pokazano da uvođenje humanog APOE odgađa taloženje Ab u transgenim miševima koji eksprimiraju porodične AD (FAD) mutacije (fAD-Tg miševi), uključujući 5xfAD-Tg miševe, koji prekomjerno eksprimiraju mutantni humani Ab(A4) prekursorski protein 695 (APP) sa Švedska (K670N,M671L), Florida (I716V) i London (V717I) fAD mutacije, kao dodatak ljudskom PSEN1 koji sadrži dvije fAD mutacije, M146L i L286V.55

Važno je da ovi modeli uspostavljaju eksperimentalnu vezu između APOE i familijarno vezanih AD gena pokazujući da APOE različito reguliše višestruke aspekte akumulacije.

Interakcija između APOE i MAPT je također bila predmet istraživanja, pri čemu se pokazalo da prisustvo alelne varijante APOEε4 značajno pogoršava tau posredovanu neurodegeneraciju u modelu P301S tau transgenog miša, pokazujući da APOE također može utjecati na tau patogenezu i neurodegeneraciju nezavisno od Ab patologija.37

Sve u svemu, istorijski fokus modeliranja transgenog AD na autosomno-dominantne oblike bolesti, koji predstavljaju manje od 1% slučajeva AD, putem manipulacije genima vezanim za porodicu, čini njihovu relevantnost za veliku većinu kliničkih pacijenata nejasnom.

Sve zajedno, primarni problemi sa trenutnim transgenim modelima AD su broj i složenost uključenih gena i nedostatak jasnog razumijevanja njihove uloge u etiologiji bolesti, što otežava znati kako ili kada manipulirati ovim ciljevima da bi se vjerno reproducirali AD patologije, što se odražava u trenutnom neuspjehu da se stvori postojeći model koji istovremeno reproducira sve karakteristične kliničke karakteristike bolesti kako se manifestiraju kod pacijenata.

Mnogi od transgenih AD modela su uspješni u nezavisnoj prekomjernoj ekspresiji Ab peptida ili tau proteina i naknadnom formiranju senilnih plakova ili NFT-a, ali praktički nomodeli do danas mogu reproducirati obje ove karakteristike paralelno,56 mnogo manje vjerno reproducirati uočene obrasce neuronaloze. i naknadna oštećenja ponašanja kao rezultat.

For more information:1950477648nn@gamil.com