Mitohondrijalna kinaza PINK1 u dijabetičkoj bubrežnoj bolesti
Mar 07, 2023
Chunling Huang*, Ji Bian, Qinghua Cao, Xin-Ming Chen i Carol A. Pollock*
Abstract: Mitohondrije su kritične organele koje igraju ključnu ulogu u ćelijskom metabolizmu, preživljavanju i homeostazi. Mitohondrijska disfunkcija je uključena u patogenezu dijabetesne bolesti bubrega. Funkciju mitohondrija kritično reguliše nekoliko mitohondrijalnih protein kinaza, uključujući kinazu 1 indukovanu fosfatazom i homologom tenzina (PTEN) (PINK1). Fokus istraživanja PINK1 bio je usredsređen na neuronske bolesti. Nedavne studije su otkrile blisku vezu između PINK1 i mnogih drugih bolesti, uključujući bolesti bubrega. Ovaj pregled će pružiti sažet sažetak PINK1 i njegove regulacije mitohondrijalne funkcije u zdravlju i bolesti. Fiziološka uloga PINK1 u glavnim stanicama uključenim u dijabetesnu bolest bubrega, uključujući proksimalne tubularne stanice i podocite, također će biti sažeta. Zajedno, ove studije sugeriraju da ciljanje PINK1 može ponuditi obećavajuću alternativu za liječenje dijabetesne bolesti bubrega.
Kliknite ovdje da vidite Cistanche deserticola tonik za bubrege
【Contact】 Email: xue122522@foxmail.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Ključne riječi: PINK1; dijabetička bolest bubrega; mitohondrije; kontrola kvaliteta mitohondrija; mitofagija
1. Uvod
Mitohondrije, generatori energije ćelije, obavljaju širok spektar ćelijskih funkcija [1]. Održavanje mitohondrijalne funkcije i prometa je ključno za ćelijski metabolizam, preživljavanje i homeostazu. Oštećenje mitohondrija i disregulacija metabolizma dovode do metaboličke disfunkcije, oksidativnog stresa, upale i ćelijske smrti, što je sve uključeno u patogenezu dijabetesne bolesti bubrega (DKD) [2]. Kao rezultat toga, mitohondrijska disfunkcija je prepoznata kao glavni faktor koji doprinosi razvoju i progresiji dijabetičke bolesti bubrega [3]. Očuvanje mitohondrijalne homeostaze će teoretski spriječiti oštećenje bubrega i održati normalnu funkciju bubrega. Istraživanja su pokazala da je funkcija mitohondrija uglavnom regulirana mitohondrijalnim protein kinazama [4]. Aktivacija tih mitohondrijalnih protein kinaza se pojavila kao važan molekularni mehanizam koji posreduje u odgovoru mitohondrija na metabolički stres kod DKD. Kinaza 1 (PINK1) inducirana fosfatazom i tenzinskim homologom (PTEN) dobija sve veću pažnju kao važna kinaza ciljana na mitohondrije. Ubrzo nakon što je PINK1 identificiran kao gen povezan s Parkinsonovom bolešću 2004. godine, istraživanja koja su se fokusirala na biološke uloge PINK1 uglavnom su se bavila neuronskim bolestima [5]. Nedavne studije su pokazale blisku povezanost između PINK1 i mnogih drugih bolesti uključujući rak, dijabetes i bolesti bubrega [6]. Ovaj pregled će pružiti sažet pregled PINK1 i istražiti njegovu ćelijsku funkciju u zdravim i oštećenim mitohondrijama, kao i njegovu fiziološku ulogu u stanicama bubrega prvenstveno uključenim u inicijaciju i napredovanje DKD.
Cistanche ekstrakt u prahu
(Savremena farmakološka istraživanja,Cistanche deserticolamože potaknuti hipofizno-nadrenokortikalni hormon,poboljšavaju imunološku funkciju i povećavaju fagocitnu sposobnost mononuklearnih makrofaga. Ima funkciju toniziranja bubrega i podržavanja janga i može odoljeti hladnoći, hipoksiji i umoru. Cistanche deserticola također ima funkciju regulacije endokrinog sustava i zaštite bubrežne funkcije.
Cistanche deserticola maima određene efekte na sadržaj neurotransmitera imože poboljšati inteligenciju, pamćenje i seksualnu funkciju miševa; Ima i funkciju pospješivanja defekacije, poboljšanja funkcije crijevnih mišića, te određeni učinak zaštite jetre; Takođe ima očigledne efekte protiv starenja, oštećenja od slobodnih radikala, uklanjanja slobodnih radikala i može produžiti život životinja; Također ima funkciju smanjenja krvnog tlaka, promicanja rasta i razvoja, te promicanja ćelijske imunološke funkcije u tijelu.）
2. Pregled PINK1
2.1. Izraz i karakteristike PINK1
Mitohondrijalna kinaza PINK1 identifikovana je i imenovana 2001. godine kada je prepoznato da je indukovana tumorskim supresorskim genom PTEN u ćelijama raka endometrijuma [7]. PINK1, kodiran genom PARK6, sastoji se od osam egzona, koji kodiraju protein od 581 aminokiseline (aa) s N-terminalnim ciljanim sekvencama mitohondrija (MTS), transmembranski domen (TMD), praćen domenom serin/treonin kinaze, i C-terminal navodno regulatorni domen. Kao i većina mitohondrijalnih proteina, PINK1 polipeptid je kodiran u jezgri, sintetizira se na citosolnim ribosomima kao prekursor i transportuje se u mitohondrije.
Pod zdravim i stabilnim uslovima, PINK1 se uvozi u mitohondrije pomoću pozitivno naelektrisanog N-terminalnog MTS-a, putem sekvencijalnog puta, koji je uključen u ciljanje većine proteina lokalizovanih u matriksu i neke unutrašnje membrane mitohondrija (MIM) i proteini lokalizovani u intramembranskom prostoru (IMS) [8]. Kroz ovu signalnu sekvencu N-terminala koja se može cijepati, proteini prekursori se prvo prepoznaju od strane Tom receptora izloženih citosolu (Tom20, Tom22, Tom70) vanjske membrane mitohondrija (MOM), vode se u Tom40 kanal i prenose u Tim23 kompleks u the MIM. Proteini stižu do unutrašnje membrane mitohondrija kroz Tim23 kanal, u zavisnosti od mitohondrijalnog transmembranskog potencijala, sekvence motora povezanog sa translokazom (PAM) i ATP-ovisnog mitohondrijalnog proteina toplotnog šoka 70 [8].
Niz događaja proteolitičkog cijepanja uključen je u proces uvoza PINK1. Dok se proteže kroz unutrašnju membranu mitohondrija, N-terminalni MTS domen stiže do matriksa i cijepa se od strane matriks-lokalizirane proteaze (MPP), što rezultira 60-kDa međuformom (cijepanje između aa 34 i 35) [ 9]. Proteaza unutrašnje membrane mitohondrija, romboidna proteaza (PARL), povezana sa presenilinom, zatim katalizira drugo cijepanje između aminokiselina Ala103 i Phe104 unutar PINK1 sekvence, stvarajući 52-kDa obrađen PINK1 [10–13]. Osim toga, prijavljeno je da su dvije druge mitohondrijalne proteaze zavisne od ATP, matrix-AAA (m-AAA) i kazeinolitička mitohondrijalna matriks peptidaza uključene u cijepanje PINK1 [9]. Međutim, potrebno je razjasniti točne funkcije i precizna mjesta cijepanja ovih proteaza. Nakon cijepanja različitim proteazama, zreli i 52-kDa obrađen PINK1 se oslobađa u citosol, gdje se vjerovatno stabilizirao kroz formiranje kompleksa s različitim proteinima ili degradirao proteazomima [14]. Proteini koji stupaju u interakciju sa PINK1 i regulišu njegovu stabilnost uključuju proteine pratioca kao što je Hsp90/Cdc37, članove Bcl-2-povezanih atanogenih proteina kao što su BAG2, BAG5 i BAG6 [15-18], kao i komponentu strojevi za sortiranje i montažu (Sam50) [19]. Degradacija 52-kDa PINK1 primarno je regulisana putem ubikvitin/proteazoma putem specifične ubikvitinacije na Lys-137 (K137), ali ne i mehanizmom pravila N-kraja, kao što je prethodno predloženo [20,21 ]. Nedavno je identifikovan novi put degradacije proteazoma za PINK1, koji se oslanja na interakciju sa mašinama za degradaciju povezane sa endoplazmatskim retikulumom, uključujući protein koji sadrži valosin (VCP), E3 ligaze gp78 i HRD [22]. Kao rezultat toga, u zdravim mitohondrijama, PINK1 se konstitutivno uvozi, cijepa i degradira, što dovodi do niskog nivoa PINK1 u neaktivnom stanju i prevencije aktivacije PINK1 kinaze.
2.2. Funkcija PINK1 u mitohondrijima
PINK1 je sveprisutno izražen u cijelom tijelu i lokaliziran u mitohondrijima i citosolu. Kao jedna od najraznovrsnijih humanih protein kinaza, PINK1 regulira širok spektar mitohondrijalnih i citosolnih puteva kroz različite supstrate ovisno o svojoj subćelijskoj lokalizaciji i zdravstvenom statusu mitohondrija (Slika 1)
Slika 1.Funkcije PINK1 u zdravim i oštećenim mitohondrijama. U zdravim mitohondrijama, PINK1 reguliše apoptozu, mitohondrijalno disanje, rast ili diferencijaciju ćelija i autofagiju/mitofagiju. Kod oštećenih mitohondrija, PINK1 igra ključnu ulogu u autofagiji/mitofagiji, fisiji i fuziji mitohondrija, biogenezi mitohondrija, pokretljivosti mitohondrija i vezikulama izvedenim iz mitohondrija (MDV), kao i signalizaciji kalcijuma i apoptozi.
2.2.1. Uloga PINK1 u zdravim mitohondrijama
U zdravim mitohondrijama, nedavne studije su otkrile da N-terminalni otcijepljeni PINK1 koji se oslobađa u citosol ima različite ćelijske funkcije koje rade kroz različite nizvodne supstrate [14]. N-terminalno skraćen, citosolni PINK1 štiti od apoptoze izazvane oksidativnim stresom fosforilacijom proteina 1 (TRAP1) povezanog s receptorom faktora nekroze tumora/proteina toplotnog šoka 75 (Hsp75), člana porodice HSP90 mitohondrijalnog pratioca [23] i protein A2 (HtrA2) koji zahtijeva visoku temperaturu (HtrA2) [24]. PINK1 reguliše disanje mitohondrija kroz fosforilaciju podjedinice kompleksa I, NADH dehidrogenaze ubikinon 1 alfa podkompleksa 10 (NdufA10) [25]. Štaviše, citosolni PINK1 podstiče rast i diferencijaciju neurona kroz aktivaciju sisara mete kompleksa rapamicina 2 (mTORC2)/Akt [26], kao i fosforilaciju PKA/p47 signalnih puteva [27]. Zanimljivo je da je prijavljeno da citosolni PINK1 potiskuje autofagiju/mitofagiju kroz modulaciju mitohondrijalne fisije [28] i fosforilaciju LC3 posredovanu PKA [29]. Direktnim vezivanjem za citosolni Parkin, citosolni PINK1 sprječava translokaciju Parkina u vanjske mitohondrije i ublažava naknadnu mitofagiju zavisnu od valinomicina [30]. Alternativno, zajedno s Parkinom i citosolnim proteinom DJ-1 (PPD), formirajući funkcionalni E3 ligazni kompleks, PINK1 promovira ubikvitinaciju i proteazomsku degradaciju pogrešno savijenih Parkin supstrata uključujući sam Parkin i sinfilin-1 kako bi spriječio pokretanje mitofagije [31]. Nasuprot tome, studija Gaoa et al. je identificirao kratki oblik citosolnog PINK1 kao glavnog posrednika formiranja agresoma tokom proteasomalnog stresa. Fosforilacija ubikvitin-vezujućeg proteina SQSTM1/P62 (sekvestosom 1) na Ser28 pomoću PINK1 je potrebna za efikasno formiranje agresoma, što ukazuje na glavnu ulogu PINK1 u autofagnoj degradaciji [32].
2.2.2. Aktiviran PINK1 u oštećenim mitohondrijama
Kao odgovor na oštećenje mitohondrija, gubitak potencijala mitohondrijske membrane dovodi do stabilizacije PINK1 na vanjskoj membrani mitohondrija. Akumulirani PINK1 pune dužine na MOM postaje dimerizovan, što potom pokreće autofosforilaciju i aktivaciju kinaze [33,34]. Aktivirani PINK1 zatim funkcioniše kao glavni protein za kontrolu kvaliteta mitohondrija u regulaciji mitohondrijalne homeostaze uključujući mitofagiju, fisiju i fuziju, kao i biogenezu kroz regrutovanje i fosforilaciju više supstrata [6].
Mitofagija je selektivna degradacija defektnih mitohondrija autofagijom nakon oštećenja ili stresa, što igra važnu ulogu u održavanju mitohondrijske kondicije. Tokom procesa mitofagije, aktivirani PINK1 pokreće kaskadu događaja kroz različite supstrate. Prvo, PINK1 se aktivira autofosforilacijom na Ser228, Ser402, Thr257 i Thr313, od kojih prva dva utiču na Parkin i naknadnu fosforilaciju ubikvitina [33]. Parkin, E3 ubikvitin ligaza, jedan je od najbolje okarakteriziranih nizvodnih supstrata PINK1, a PINK1/Parkin put je prepoznat kao glavni posrednik mitofagije. Stabilizirani PINK1 fosforiliše Parkin na Ser65 ostatku njegovog N-terminalnog domena sličnog ubikvitinu i inducira regrutaciju Parkina u oštećene mitohondrije [35]. PINK1 takođe fosforiliše ubikvitin na ostatku Ser65, što je dovelo do aktivacije aktivnosti Parkin E3 ligaze [36]. Zajedno, ove akcije pružaju pozitivnu povratnu petlju za aktiviranje aktivnosti E3 ligaze Parkina, omogućavajući mu da ubikvitinira proteine koji se nalaze na sučelju MOM i iniciraju mitofagiju. Osim toga, PINK1 također aktivira nekoliko drugih ubikvitin E3 ligaza za posredovanje u mitofagiji neovisnoj o Parkinu, koje uključuju Siah E3 ubiquitin Protein Ligase 1 (SIAH1) [37], Ariadne RBR E3 Ubiquitin Protein Ligase 1 (ARIH1) [38] i mitohondrijalnu u ligaza 1 (MUL1) [39]. Fosforilirani PINK1 regrutuje i aktivira Parkin ili druge E3 ligaze za ubikvitiniranje mitohondrijalnih proteina, koji zatim promoviraju regrutaciju mitofagijskih adapterskih proteina (tj. proteina nuklearne tačke 52 i optineurina) i olakšava čišćenje oštećenih mitohondrija putem mitofagije posredovanog ubikvitinom [40].
Pokazalo se da PINK1 stupa u interakciju s komponentama mitohondrijske fisione i fuzijske mašinerije, što odražava njegovu ulogu u dinamici mitohondrija [41]. Mitohondrijska fisija je potrebna za mitofagiju stvaranjem malih mitohondrijalnih čestica koje će ih progutati autofagosom. Protein 1 povezan sa dinaminom (Drp1) je glavni regulator fisije mitohondrija. PINK1 promoviše Drp{6}}zavisnu mitohondrijalnu fisiju kroz regrutovanje Drp1 u mitohondrije zajedno sa Parkinom tokom mitofagije [42]. Osim toga, PINK1 djeluje kao moćan aktivator fisije za promicanje fisije mitohondrija kroz indirektnu regulaciju aktivnosti Drp1 preko A-kinaze sidrenja proteina 1 (AKAP1) – protein kinaze A (PKA), koja je nezavisna od Parkin aktivnosti i kalcija. Nedavna studija je potvrdila da PINK1 može direktno fosforilirati Drp1 na mjestu Ser616, pružajući novi mehanizam za PINK1 u regulaciji fisije mitohondrija [43,44]. Mitohondrijska fuzija je ključna u održavanju zdrave mitohondrijalne populacije preraspodjelom mitohondrijalnog sadržaja kako bi se spriječilo nakupljanje oštećenih komponenti. Mitohondrijalnu fuziju MOM regulišu mitofuzin 1 (Mfn1) i mitofuzin 2 (Mfn2). Mfn1 i Mfn2 su identifikovani kao novi supstrati ubikvitinacije tokom mitofagije, koja, kao što je gore navedeno, zavisi od PINK1 i Parkina [45]. PINK1 posreduje u ubikvitinaciji i proteasomalnoj degradaciji Mfn1/2 na Parkin i p{31}}zavisan način kako bi inhibirao odbijanje oštećenih mitohondrija iz zdravih mitohondrija i olakšao uklanjanje oštećenih mitohondrija [46]. Rocha et al. identificirali su i potvrdili tri PINK1 fosforilacijske lokacije na ljudskom Mfn2 (Ser378, Thr111, Ser442) koristeći masenu spektrometriju [47]. Fosforilacija Mfn2 pomoću PINK1 na Ser378 modulira mitohondrijalnu fuziju, dok fosforilacija Mfn2 pomoću PINK1 na Thr 111 i Ser 442 služi kao mitohondrijski receptori za Parkin koji promovira mitofagiju [47,48]. Međutim, Mfn2 također djeluje kao veza mitohondrije-endoplazmatskog retikuluma (ER) kako bi izvršio svoj antagonistički učinak na mitofagiju [49], koja je neovisna o fuziji mitohondrija. Ubikvitinacija fosfora i degradacija Mfn2 posredovana PINK1/Parkin, ometaju kontakte mitohondrija-ER i oslobađaju ER iz mitohondrija kako bi pokrenuli mitofagiju, što ukazuje na kritičnu ulogu kontakata ER-mitohondrija za mitofagiju [49].
Cistanche body building
Mitohondrijalna biogeneza, proces povećanja mitohondrijalne mase, važan je dio mitohondrijalne mreže. Takođe se pokazalo da PINK1 učestvuje u biogenezi mitohondrija. PINK1 može direktno uticati na sintezu mitohondrijalne DNK, koja je neophodna za biogenezu mitohondrija [50]. Aktivnost PINK1 kinaze potrebna je za Parkin-posredovanu ubikvitinaciju i degradaciju supstrata koji interaguje s Parkinom (PARIS), proteina KRAB i cink prsta, putem direktne fosforilacije na serinskim ostacima 322 i 613 [51]. Smanjenje PINK1 dovodi do akumulacije PARIS-a i represije koaktivatora transkripcije, peroksizomskog proliferatora aktiviranog receptor-gama koaktivatora-1-alfa (PGC-1), glavnog regulatora mitohondrijalne biogeneze, čime se inhibira mitohondrijska biogeneza 51]. Uloga PINK1 u mitohondrijalnoj biogenezi preko PARIS/PGC-1 ose dalje je potvrđena u modelima Drosophila [52].
Postoji nekoliko dodatnih PINK1 supstrata prijavljenih da su uključeni u kontrolu kvaliteta mitohondrija. Miro, mitohondrijalnu Rho GTPazu na vanjskoj membrani mitohondrija, fosforilira PINK1 ne samo na S156 već i na T298/299. Status Miro fosforilacije reguliše pokretljivost mitohondrija kroz modulaciju nivoa Parkina. PINK1-zavisna fosforilacija Miro na Ser156 regrutuje Parkin u mitohondrije i dovodi do proteazomske degradacije Miro i inhibicije mitohondrijalne pokretljivosti, dok fosforilacija Miro na T298/T299 ima suprotan efekat [53,54]. Aktivacija vođena supstratom kroz Miro vjerovatno formira još jedan način za Parkin aktivaciju pored PINK1 fosforilacije ubikvitina ili Parkina [53]. Fosfoproteomska skrining studija otkrila je da su Rab GTPaze uključujući Rab8A, Rab8B i Rab13 identificirane kao nove nizvodne mete PINK1. Aktivirani PINK1 indirektno fosforilira Rab GTPaze Rab8A na serin 111, što negativno regulira fosforilaciju Rab8A posredovanu ponovljenom kinazom 2 (LRRK2) bogatom leucinom na Thr72 [55,56]. Inhibicija aktivnosti LRRK2 kinaze obnovila je defektnu PINK1-zavisnu mitofagiju kod Parkinsonove bolesti, što ukazuje na vezu između PINK1 i LRRK2 [56,57]. Vrijedi napomenuti da je PINK1 također uključen u formiranje vezikula iz mitohondrija (MDV), što je alternativni put za degradaciju mitohondrija i različit od kanonske mitofagije [58]. Stresom izazvani PINK1/Parkin-ovisni MDV selektivno transportuju oksidirani ili oštećeni mitohondrijski sadržaj do kasnog endozoma/lizosoma radi razgradnje, koja je posredovana sintaksinom-17 [58].
Pored svoje uloge u kontroli kvaliteta mitohondrija, PINK1 igra ključnu ulogu u drugim ćelijskim funkcijama. Na primjer, PINK1 može promovirati autofagiju kroz direktnu interakciju sa Beclin1, ključnim pro-autofagičnim proteinom [59]. Aktivnost PINK1 kinaze je potrebna za mitohondrijsku Ca2 plus regulaciju. PINK1 direktno reguliše efluks mitohondrijalnog kalcijuma putem modulacije mitohondrijalnog Na plus /Ca2 plus izmenjivača [60]. Interaktomska studija zasnovana na spektrometriji mase identifikovala je transmembranski protein 1 (LETM1), protein unutrašnje membrane mitohondrija, koji sadrži leucin patent zatvarač-EF-ruka, kao potencijalne PINK1 interakcijske proteine [61]. PINK1 fosforilira LETM1 na Thr192 kako bi posredovao u mitohondrijskom Ca2 plus transportu [61]. Štaviše, PINK1 može zaštititi od apoptotske smrti ćelije izazvane karbonil cijanidom m-klorofenil hidrazinom (CCCP) kroz fosforilaciju anti-apoptotičkog proteina Bcl-xL na serinu 62, članu porodice Bcl-2 [62] .
Zajedno, čini se da PINK1 regulira kontrolu kvalitete mitohondrija kako bi održao energetsku homeostazu uključujući mitofagiju (kao što su Parkin, ubikvitin, E3 ligaze), mitohondrijalnu dinamiku (preko Mfn1/Mfn2, Drp1), mitohondrijalnu biogenezu (preko PARIS), mitohondrijalnu mitohondrijsku dinamiku (preko Mfn1/Mfn2, Drp1). ) i MDV (preko sintaksina-17), kao i mašineriju autofagije (preko Beclina 1), signalizaciju kalcijuma (preko Na plus /Ca2 plus izmjenjivača, LETM1) i apoptozu (preko Bcl-xL).
Dakle, različite izoforme PINK1 nalaze se u različitim supćelijskim bazenima, koji vrše multifunkcionalne aktivnosti kroz različite nizvodne supstrate (Tabela 1). Dalja identifikacija supstrata PINK1 će omogućiti bolje razumijevanje njegovih ćelijskih funkcija.
MOM, mitohondrijalna vanjska membrana, IMS, intermembranski prostor, MIM, unutrašnja membrana mitohondrija.
3. Fiziološka uloga PINK1 u DKD
Sve se više priznaje da je mitohondrijska disfunkcija implicirana u patogenezi DKD. PINK1 je prisutan u glavnim ćelijama uključenim u razvoj DKD, uključujući proksimalne tubularne ćelije i podocite (Tabela 2). Stoga, ciljanje na mitohondrije kako bi se obnovila mitohondrijska funkcija može pružiti obećavajuće terapije za poboljšanje DKD.
3.1. PINK1 u tubularnim epitelnim ćelijama
Epitelne ćelije proksimalnih tubula, najistaknutiji tip ćelija u korteksu bubrega, igraju ulogu u reapsorpciji tečnosti, glukoze, aminokiselina i drugih supstanci koje filtrira glomerul. Ćelije proksimalnih tubula bogate su mitohondrijama s velikom potražnjom za energijom i stoga su osjetljive na mitohondrijalnu disfunkciju [72]. Sve veći dokazi sugeriraju da je ozljeda proksimalnih tubula usko povezana s abnormalnostima bubrežne funkcije i da se sve više prepoznaje kao ključni medijator u započinjanju i progresiji DKD [73,74].
Pojavljuje se uloga PINK1 u tubularnim ćelijama u dijabetičkim stanjima, sa nedavnim dokazima koji ukazuju na to da je PINK1-posredovana kontrola kvaliteta mitohondrija, posebno neregulisana mitofagija, uključena u dijabetičku tubularnu ozljedu. Zhan et al. objavili su da hiperglikemija inhibira ekspresiju PINK1, punktata LC3 (protein 1A/1B-lak lanac 3 povezan s mikrotubulama) i mitohondrijalnog proteina Mfn2, ali povećava ekspresiju mitohondrijalnog fisionog proteina Drp1 i Fis1 u bubrežnim proksimalnim tubularnim stanicama stanja glukoze i kod miševa sa dijabetesom tipa 1 izazvanog streptozotocinom (STZ) [63]. Abnormalne promjene su ukazivale na poremećenu kontrolu kvaliteta mitohondrija sa povećanom fragmentacijom mitohondrija i smanjenom mitofagijom, koja je oslabljena inhibicijom mio-inozitol oksigenaze (MIOX), tubularni specifičnog enzima, sa D-glukaratom [63]. Slično, PINK1-posredovana mitofagija je također inhibirana u tubularnim ćelijama 24-tjedno starih db/db miševa, dijabetičkog miša tipa 2. Defektna mitofagija kod dijabetičkih miševa karakterizirana je smanjenom PINK1 transkripcijom i Parkin fosforilacijom, što je bilo praćeno aberantnom mitohondrijskom dinamikom s aktivacijom Drp1 i supresijom Mfn2. Tretman MitoQ je oslabio oštećenje bubrega i tubulointersticijalnu fibrozu u DKD kroz obnavljanje mitofagije u dijabetičkim bubrezima, što je posredovano putem Nrf2/PINK puta [64]. Nasuprot tome, povećana ekspresija PINK1 prijavljena je kod četvoronedeljnih STZ-indukovanih dijabetičkih štakora zajedno sa povećanom ekspresijom Drp1. Dijabetesom izazvana bubrežna mitohondrijska disfunkcija može biti povezana s gubitkom bubrežnog kalpaina 10, mitohondrijske i citosolne Ca2 plus regulirane cistein proteaze [65]. Studija Liua et al. su pokazali da je PINK1/Parkin-posredovana mitofagija, o čemu svjedoče povišeni nivoi PINK1 i Parkina, aktivirana u bubrezima 21-sedmično starih db/db miševa [66]. Ove nalaze je dalje potvrdila ista grupa u svojoj nedavnoj studiji [67]. Autori su tvrdili da je neslaganje u nivou ekspresije PINK1 i stanju mitofagije kod DKD vjerovatno zbog odabira životinjskog modela, eksperimentalnog ciklusa i nivoa glukoze u krvi jer se nivo mitofagije mijenja zajedno s progresijom DKD [ 67]. Stoga je potrebno dalje istraživanje korištenjem životinjskih modela nokautiranja gena PINK1 kako bi se bolje razumjela tačna uloga PINK1 u DKD.
3.2. PINK1 u podocitima
Podociti su visoko specijalizovane ćelije sa ključnom ulogom u održavanju barijere glomerularne filtracije. Oštećenje ili disfunkcija podocita doprinosi proteinuriji, što je jedna od najranijih karakteristika uočenih kod DKD [75]. Iako je sadržaj staničnih mitohondrija u podocitima manji nego u tubularnim epitelnim stanicama, mitohondrijalna disfunkcija podocita uzrokovana defektnom mitofagijom je uključena u dijabetičke glomerularne lezije, što ukazuje na važnost podocita u DKD [76]. Stoga je održavanje homeostaze stanica podocita ključno za očuvanje glomerularne funkcije.
Inkubacija podocita miša u mediju sa visokim sadržajem glukoze (HG) tokom 72 h inhibirala je aktivnost mitofagije, što je dokazano smanjenom ekspresijom PINK1, što je bilo praćeno smanjenom transkripcionom aktivnošću forkhead-box klase O1 (FoxO1) i povećanom apoptozom podocita [68]. Prekomjerna ekspresija FoxO1 smanjila je apoptozu podocita i smanjila oštećenje ćelija podocita kroz pojačanu regulaciju ekspresije PINK1 u podocitima tretiranim HG i glomerulima dijabetičkih miševa, što ukazuje na interakciju između PINK1 i FoxO1 [68]. Ista grupa je dalje potvrdila da hiperglikemija inhibira mitofagiju u podocitima, što je rezultiralo aberantnom mitohondrijskom morfologijom i mitohondrijalnom disfunkcijom u kultivisanim ćelijama podocita miša (CIMP) i STZ-indukovanim dijabetičkim miševima [69]. Proučavanjem aktivnosti promotora, potvrđeno je da je PINK1 direktna nizvodna meta FoxO1, koji djeluje uglavnom preko PINK1-veznog mjesta [69]. Povećana regulacija FoxO1 zaštićenog od visoke glukoze izaziva mitohondrijalnu disfunkciju i povredu podocita i u in vitro i in vivo dijabetičkim modelima, što je posredovano aktiviranjem PINK1/Parkin zavisne mitofagije [69]. Zhou i kolege su također prijavili značajno smanjenje ekspresije PINK1, PARK2, PGC-1 i Sirt1, što ukazuje da su mitofagija i mitohondrijalna biogeneza poremećene u DKD [70]. Primjena progranulina (PGRN), izlučenog glikoproteina, spriječila je progresiju DKD selektivnom eliminacijom disfunkcionalnih mitohondrija mitofagijom i indukcijom mitohondrijalne biogeneze kako bi se održala mitohondrijalna homeostaza u podocitima [70]. Dijabetička dislipidemija je jedan od glavnih faktora rizika za razvoj i napredovanje DKD. Zanimljivo je da je palmitinska kiselina (PA) izazvala povećanu ekspresiju PINK1 i Parkina u podocitima, što ukazuje da je PINK1/Parkin posredovana mitofagija aktivirana u lipotoksičnosti izazvanoj lipidima, što je potvrđeno u modelu pretilosti izazvane HFD kod pacova [71]. Parkin nokdaun je inhibirao mitofagiju u podocitima, što je dodatno pojačalo PA-indukovano oštećenje mitohondrija, proizvodnju mitoROS-a i apoptozu podocita, sugerirajući da PINK1/Parkin posredovana mitofagija ima zaštitnu funkciju protiv hiperlipidemije u DKD [71].
Iako nivo PINK1/Parkin-zavisne mitofagije, kao što pokazuje nivo ekspresije PINK1, varira u različitim ćelijskim i životinjskim modelima, široko je prihvaćeno da PINK1-posredovana mitofagija igra zaštitnu ulogu u DKD. Stoga, aktivacija PINK1 aktivnosti za obnavljanje mitofagije može biti od koristi u DKD.
Superman herbs cistanche
【Contact】 Email: xue122522@foxmail.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
4. Farmakološka aktivacija PINK1
Aktivnost PINK1 kinaze može se direktno povećati aktivatorima malih molekula. Analog ATP-a N6-furfuril ATP (kinetin trifosfat, KTP) je prvi identifikovan kao direktni mali molekularni aktivator PINK1 u ćelijama, koji pojačava PINK1-zavisnu fosforilaciju i regrutovanje Parkina za depolarizovane mitohondrije za iniciranje mitofagije posredovane PINK1- [77]. Međutim, KTP, ATP neo-supstrat, može aktivirati PINK1 samo u prisustvu agensa za depolarizaciju mitohondrija kao što je CCCP, što ograničava njegovu primjenu. Nakon toga, Osgerby et al. koristio je moćnu ProTide fosfatnu tehnologiju prolijeka za razvoj molekula zasnovanih na nukleozidima i pokazao da kinetin ribozid (KR) i njegov ProTide mogu povećati aktivnost PINK1, koja je neovisna o mitohondrijalnoj depolarizaciji [78]. Dalje in vivo studije za validaciju aktivnosti ovih jedinjenja su opravdane.
Kako PINK1 može biti aktiviran gubitkom potencijala mitohondrijske membrane, drugi pristup za indirektno povećanje aktivnosti kinaze PINK1 mogao bi biti depolarizacija potencijala mitohondrijske membrane. Ovo se može postići upotrebom protonskog jonofora, CCCP, karbonil cijanid-4-fenilhidrazona (FCCP), kalijum uniporter valinomicina ili kombinacije antimicina A i oligomicina A [79]. Međutim, inherentna stanična toksičnost ograničava njihovu primjenu in vivo. Nedavno je anthelmintički lijek niklozamid, odobren od strane FDA za liječenje infekcija pantljičarima, identificiran kao indirektni PINK1 aktivator kroz odvajanje potencijala mitohondrijske membrane [80]. Potencijalni terapeutski učinak niklozamida i njegovih analoga zabilježen je u mnogim bolestima uključujući Parkinsonovu bolest, rak, dijabetes tipa 2, bakterijske i virusne infekcije, reumatoidni artritis i sistemsku sklerozu kroz više mehanizama kao što su razdvajanje oksidativne fosforilacije i modulacija Wnt / -katenin, mTORC1, STAT3, NF-κB i Notch signalni putevi [81,82]. Štaviše, pokazalo se da niklozamid i njegovi analozi ispoljavaju renoprotektivne efekte u različitim modelima bubrega uključujući jednostranu opstrukciju uretera, ishemiju/reperfuziju bubrega, adriamicin nefropatiju, kao i DB/DB i STZ-indukovanu dijabetičku povredu bubrega tipa 1 [83–87 ]. Uprkos obećavajućem antifibrotičkom učinku na bubrežnu bolest, osnovni mehanizam još uvijek nije jasan. Do danas ne postoji studija koja bi pokazala direktnu povezanost niklozamida sa PINK1 u bubrezima. Pojačavanje PINK1 aktivnosti i pokretanje PINK1-zavisne mitofagije može biti ključni mehanizam niklozamida u zaštiti od oštećenja bubrega, što zaslužuje validaciju. S obzirom na dobro dokumentovan sigurnosni profil in vivo, niklozamid i njegovi analozi mogu se ponovo koristiti kao moćni agensi za liječenje DKD.
Dragon herbs cistanche
5. Zaključci i perspektive
Učešće PINK1 u reguliranoj mitohondrijskoj funkciji, posebno PINK1-posredovanoj mitofagiji, intenzivno je proučavano kod dijabetesne bolesti bubrega. Iako funkcija i aktivnost PINK1 i njegovih nizvodnih supstrata nisu u potpunosti razjašnjeni, jasno je da PINK1 kinaza igra ključnu ulogu u održavanju mitohondrijalne funkcije i stanične homeostaze uz regulaciju mitofagije. U posljednje vrijeme postoji sve veći broj kliničkih ispitivanja s različitim terapijskim modalitetima usmjerenim na različite aspekte mitohondrijalne disfunkcije, koji uključuju modulaciju oksidativnog stresa, povećanje mitohondrijalne biogeneze i stimulaciju mitohondrijalne dinamike [88,89]. S obzirom na različite uloge PINK1 u mitohondrijima, buduće studije za utvrđivanje povezanosti između PINK1 i odobrenih/u toku kliničkih ispitivanja lijekova kao što su Sonlicromanol (KH176), Bezafibrate i NAD plus prekursori/modulatori zaslužuju dalje istraživanje [88,89]. Ove studije ne samo da će pružiti dublje razumijevanje molekularnog mehanizma lijekova, već će i identificirati nove PINK1-ciljane agense za buduću kliničku primjenu. Sve više se prepoznaje da defektna PINK{{12}posredovana mitofagija doprinosi patogenezi DKD. Stoga, farmakološki aktivirajuća PINK1-zavisna mitofagija može biti obećavajuća terapijska strategija za liječenje DKD-a pojačavanjem uklanjanja oštećenih mitohondrija. Buduća istraživanja za bolje razumijevanje molekularne osnove za zaštitnu ulogu PINK1 u DKD vjerovatno će biti terapeutski korisna.
Prilozi autora: CH je osmislio i napisao rukopis; JB, QC i X.-MC pregledali su rukopis; CAP je revidirao i pregledao rukopis. Svi autori su pročitali i pristali na objavljenu verziju rukopisa.
Finansiranje: Ovo istraživanje je podržao Fond za zapaljenje sjemena Univerziteta u Sidneju (G205251).
Izjava institucionalnog odbora za reviziju: Nije primjenjivo.
Izjava o informiranoj saglasnosti: Nije primjenjivo.
Izjava o dostupnosti podataka: Podaci predstavljeni u ovoj studiji dostupni su na zahtjev odgovarajućeg autora.
Sukobi interesa: Autori se izjašnjavaju da nema sukoba interesa
Reference
1. Bhatia, D.; Choi, ME Nova uloga mitofagije u bolestima bubrega.J. Life Sci.2019, 1, 13–22. [CrossRef] [PubMed]
2. Lee, SE; Jang, JE; Kim, HS; Jung, MK; Ko, MS; Kim, M.; Park, HS; Oh, W.; Choi, SJ; Jin, HJ; et al. Mezenhimalne matične stanice sprječavaju napredovanje dijabetičke nefropatije poboljšavajući mitohondrijalnu funkciju u tubularnim epitelnim stanicama.Exp. Mol. Med.2019, 51, 77. [CrossRef]
3. Forbes, JM; Thorburn, DR Mitohondrijska disfunkcija kod dijabetesne bolesti bubrega.Nat. Rev. Nephrol.2018, 14, 291–312. [CrossRef] [PubMed]
4. Lim, S.; Smith, KR; Lim, STS; Tian, R.; Lu, J.; Tan, M. Regulacija mitohondrijalnih funkcija fosforilacijom i defosforilacijom proteina.Cell Biosci.2016, 6, 25. [CrossRef]
5. Valente, EM; Abou-Sleiman, premijer; Caputo, V.; Muqit, MMK; Harvey, K.; Gispert, S.; Ali, Z.; del Turco, D.; Bentivoglio, AR; Healy, DG; et al. Nasljedna rana Parkinsonova bolest uzrokovana mutacijama u PINK1.Nauka2004, 304, 1158–1160. [CrossRef]
6. O'Flanagan, CH; O'Neill, C. PINK1 signalizacija u biologiji raka.Biochim. Biophys. Acta2014, 1846, 590–598. [CrossRef]
7. Unoki, M.; Nakamura, Y. Efekti supresivnog rasta BPOZ i EGR2, dva gena uključena u PTEN signalni put.Onkogen2001, 20, 4457–4465. [CrossRef] [PubMed]
8. Jacoupy, M.; Hamon-Keromen, E.; Ordureau, A.; Erpapazoglou, Z.; Coge, F.; Corvol, J.; Nosjean, O.; Mannoury la Cour, C.; Millan, MJ; Boutin, JA; et al. Ubikvitin ligaza Parkin vođena PINK1 kinazom podstiče uvoz mitohondrijalnog proteina putem presekvencije u živim ćelijama.Sci. Rep.2019, 9, 11829. [CrossRef] [PubMed]
9. Greene, AW; Grenier, K.; Aguileta, MA; Muise, S.; Farazifard, R.; Haque, ME; McBride, HM; Park, DS; Fon, EA Mitohondrijalna procesna peptidaza reguliše PINK1 obradu, uvoz i regrutaciju Parkina.EMBO Rep.2012, 13, 378–385. [CrossRef] [PubMed]
10. Meissner, C.; Lorenz, H.; Weihofen, A.; Selkoe, DJ; Lemberg, MK Mitohondrijska intramembranska proteaza PARL cijepa ljudski Pink1 kako bi regulirala trgovinu Pink1.J. Neurochem.2011, 117, 856–867. [CrossRef] [PubMed]
11. Okatsu, K.; Kimura, M.; Oka, T.; Tanaka, K.; Matsuda, N. Nekonvencionalna lokalizacija PINK1 na vanjskoj membrani depolariziranih mitohondrija pokreće Parkin regrutaciju.J. Cell Sci.2015, 128, 964–978. [CrossRef] [PubMed]
12. Deas, E.; Plun-Favreau, H.; Gandhi, S.; Desmond, H.; Kjaer, S.; Loh, SH; Renton, AE; Harvey, RJ; Whitworth, AJ; Martins, LM; et al. PINK1 cijepanje na poziciji A103 mitohondrijalnom proteazom PARL.Hum. Mol. Genet.2011, 20, 867–879. [CrossRef] [PubMed]
13. Sim, CH; Gabriel, K.; Mills, RD; Culvenor, JG; Cheng, HC Analiza regulatornih i katalitičkih domena PTEN-indukovane kinaze-1 (PINK1).Hum. Mutat.2012, 33, 1408–1422. [CrossRef] [PubMed]
14. Arena, G.; Valente, EM PINK1 u centru pažnje: Višestruke funkcije eklektičnog proteina u ljudskom zdravlju i bolesti.J. Pathol.2017, 241, 251–263. [CrossRef]
15. Verma, M.; Zhu, J.; Wang, KZQ; Chu, CT Hronični tretman inhibitorom kompleksa I MPP( plus ) iscrpljuje endogenu PTEN-indukovanu kinazu 1 (PINK1) preko regulacije Bcl-2--povezanog atanogena 6 (BAG6).J. Biol. Chem.2020, 295, 7865–7876. [CrossRef]
16. Wang, X.; Guo, J.; Fei, E.; Mu, Y.; On je.; Che, X.; Tan, J.; Xia, K.; Zhang, Z.; Wang, G.; et al. BAG5 štiti od mitohondrijalnog oksidativnog oštećenja regulacijom degradacije PINK1.PLoS ONE2014, 9, e86276. [CrossRef]
17. Qu, D.; Hage, A.; Don-Carolis, K.; Huang, E.; Joselin, AP; Safarpur, F.; Marcogliese, PC; Rousseaux, MWC; Hewitt, SJ; Huang, T.; et al. BAG2 Genski posredovana regulacija PINK1 proteina je kritična za mitohondrijsku translokaciju PARKIN-a i neuronsko preživljavanje.J. Biol. Chem.2015, 290, 30441–30452. [CrossRef]
18. Moriwaki, Y.; Kim, YJ; Ido, Y.; Misawa, H.; Kawashima, K.; Endo, S.; Takahashi, R. L347P PINK1 mutant koji ne uspijeva da se veže za Hsp90/Cdc37 pratioce brzo se razgrađuje na način ovisan o proteazomima.Neurosci. Res.2008, 61, 43–48. [CrossRef]
19. Jian, F.; Chen, D.; Chen, L.; Yan, C.; Lu, B.; Zhu, Y.; Chen, S.; Shi, A.; Chan, DC; Song, Z. Sam50 reguliše PINK1-mitofagiju posredovanu Parkinom kontroliranjem PINK1 stabilnosti i mitohondrijalne morfologije.Cell Rep.2018, 23, 2989–3005. [CrossRef]
20. Yamano, K.; Youle, RJ PINK1 je degradiran putem N-kraja pravila.Autofagija2013, 9, 1758–1769. [CrossRef]
21. Liu, Y.; Guardia-Laguarta, C.; Yin, J.; Erdjument-Bromage, H.; Martin, B.; James, M.; Jiang, X.; Przedborski, S. Ubikvitinacija PINK1 je ograničena na njegov zreli 52-kDa oblik.Cell Rep.2017, 20, 30–39. [CrossRef] [PubMed]
22. Guardia-Laguarta, C.; Liu, Y.; Lauritzen, KH; Erdjument-Bromage, H.; Martin, B.; Swayne, TC; Jiang, X.; Przedborski, S. PINK1 Sadržaj u mitohondrijima je regulisan degradacijom povezanom sa ER.J. Neurosci.2019, 39, 7074–7085. [CrossRef] [PubMed]
23. Pridgeon, JW; Olzmann, JA; Chin, LS; Li, L. PINK1 štiti od oksidativnog stresa fosforilacijom mitohondrijalnog šaperona TRAP1.PLoS Biol.2007, 5, e172. [CrossRef] [PubMed]
24. Plun-Favreau, H.; Klupsch, K.; Moisoi, N.; Gandhi, S.; Kjaer, S.; Frith, D.; Harvey, K.; Deas, E.; Harvey, R.; McDonald, N.; et al. Mitohondrijalnu proteazu HtrA2 reguliše kinaza PINK1 povezana s Parkinsonovom bolešću.Nat. Cell Biol.2007, 9, 1243–1252. [CrossRef]
25. Morais, VA; Haddad, D.; Craessaerts, K.; de Bock, P.; Swerts, J.; Vilain, S.; Aerts, L.; Overbergh, L.; Grunewald, A.; Seibler, P.; et al. PINK1 mutacije gubitka funkcije utiču na aktivnost mitohondrijalnog kompleksa I putem razdvajanja NdufA10 ubikinona.Nauka2014, 344, 203–207. [CrossRef] [PubMed]
26. Murata, H.; Sakaguchi, M.; Jin, Y.; Sakaguchi, Y.; Futami, J.-I.; Yamada, H.; Kataoka, K.; Huh, N.-H. Novi citosolni put iz kinaze povezane s Parkinsonovom bolešću, BRPK/PINK1: Aktivacija AKT preko mTORC2.J. Biol. Chem.2011, 286, 7182–7189. [CrossRef]
27. Wang, KZQ; Steer, E.; Otero, PA; Bateman, NW; Cheng, MH; Scott, AL; Wu, C.; Bahar, I.; Shih, Y.-T.; Hsueh, Y.-P.; et al. PINK1 stupa u interakciju sa VCP/p97 i aktivira PKA za promociju fosforilacije NSFL1C/p47 i dendritske arborizacije u neuronima.eNeuro2018, 5. [CrossRef]
28. Dagda, RK; Cherra, SJ, 3.; Kulich, SM; Tandon, A.; Park, D.; Chu, CT Gubitak funkcije PINK1 potiče mitofagiju kroz efekte na oksidativni stres i fisiju mitohondrija.J. Biol. Chem.2009, 284, 13843–13855. [CrossRef]
29. Cherra, SJ, 3.; Kulich, SM; Uechi, G.; Balasubramani, M.; Mountzouris, J.; Dan, BW; Chu, CT Regulacija proteina autofagije LC3 fosforilacijom.J. Cell Biol.2010, 190, 533–539. [CrossRef]
30. Fedorowicz, MA; de Vries-Schneider, RL; Rub, C.; Becker, D.; Huang, Y.; Zhou, C.; Wolken, DA; Voos, W.; Liu, Y.; Przedborski, S. Citosolno cijepanje PINK1 potiskuje Parkin translokaciju u mitohondrije i mitofagiju.EMBO Rep.2014, 15, 86–93. [CrossRef]
31. Xiong, H.; Wang, D.; Chen, L.; Choo, YS; Ma, H.; Tang, C.; Xia, K.; Jiang, W.; Ronai, Z.; Zhuang, X.; et al. Parkin, PINK1 i DJ-1 formiraju ubikvitin E3 ligazni kompleks koji promoviše neokrenutu degradaciju proteina.J. Clin. Investig.2009, 119, 650–660. [CrossRef] [PubMed]
32. Gao, J.; Li, M.; Qin, S.; Zhang, T.; Jiang, S.; Hu, Y.; Deng, Y.; Zhang, C.; Vi, D.; Li, H.; et al. Cytosolic PINK1 promovira ciljanje ubikvitiniranih proteina na put agrezoma-autofagije tokom proteasomalnog stresa.Autofagija2016, 12, 632–647. [CrossRef] [PubMed]
33. Aerts, L.; De Strooper, B.; Morais, VA PINK1 aktivacija-uključivanje promiskuitetne kinaze.Biochem. Soc. Trans.2015, 43, 280–286. [CrossRef] [PubMed]
34. Aerts, L.; Craessaerts, K.; De Strooper, B.; Morais, VA PINK1 kinaza katalitička aktivnost je regulisana fosforilacijom na serinima 228 i 402.J. Biol. Chem.2015, 290, 2798–2811. [CrossRef] [PubMed]
35. Kondapalli, C.; Kazlauskaite, A.; Zhang, N.; Woodroof, H.; Campbell, D.; Gourlay, R.; Burchell, L.; Walden, H.; Macartney, T.; Deak, M.; et al. PINK1 se aktivira depolarizacijom potencijala mitohondrijske membrane i stimuliše aktivnost Parkin E3 ligaze fosforilacijom serina 65.Otvorite Biol.2012, 2, 120080. [CrossRef]
36. Koyano, F.; Okatsu, K.; Kosako, H.; Tamura, Y.; Go, E.; Kimura, M.; Kimura, Y.; Tsuchiya, H.; Yoshihara, H.; Hirokawa, T.; et al. Ubikvitin fosforilira PINK1 da bi aktivirao parkin.Priroda2014, 510, 162–166. [CrossRef] [PubMed]
37. Szargel, R.; Shani, V.; Abd Elghani, F.; Mekies, LN; Liani, E.; Rott, R.; Engelender, S. PINK1, sinfilin-1 i SIAH-1 kompleks predstavlja novi put mitofagije.Hum. Mol. Genet2016, 25, 3476–3490. [CrossRef]
38. Villa, E.; Proïcs, E.; Rubio-Patiño, C.; Obba, S.; Zunino, B.; Bossowski, JP; Rozier, RM; Chiche, J.; Mondragón, L.; Riley, JS; et al. Parkin nezavisna mitofagija kontroliše hemoterapeutski odgovor u ćelijama raka.Cell Rep.2017, 20, 2846–2859. [CrossRef]
39. Igarashi, R.; Yamashita, SI; Yamashita, T.; Inoue, K.; Fukuda, T.; Fukuchi, T.; Kanki, T. Gemcitabin indukuje mitofagiju nezavisnu od Parkina kroz mitohondrijsku rezidentnu E3 ligazu MUL1-posredovanu stabilizaciju PINK1.Sci. Rep.2020, 10, 1465. [CrossRef]
40. Schubert, AF; Gladkova, C.; Pardon, E.; Wagstaff, JL; Freund, SMV; Steyaert, J.; Maslen, SL; Komander, D. Struktura PINK1 u kompleksu sa svojim supstratom ubikvitinom.Priroda2017, 552, 51–56. [CrossRef]
41. Yang, Y.; Ouyang, Y.; Yang, L.; Beal, MF; McQuibban, A.; Vogel, H.; Lu, B. Pink1 reguliše mitohondrijalnu dinamiku kroz interakciju sa mehanizmom fisije/fuzije.Proc. Natl. Akad. Sci. SAD2008, 105, 7070–7075. [CrossRef] [PubMed]
42. Buhlman, L.; Damiano, M.; Bertolin, G.; Ferrando-Miguel, R.; Lombès, A.; Brice, A.; Corti, O. Funkcionalna interakcija između Parkina i Drp1 u mitohondrijskoj fisiji i klirensu.Biochim. Biophys. Acta2014, 1843, 2012–2026. [CrossRef] [PubMed]
43. Pryde, KR; Smith, HL; Chau, KY; Schapira, AH PINK1 onemogućuje mašineriju protiv fisije za odvajanje oštećenih mitohondrija za mitofagiju.J. Cell Biol.2016, 213, 163–171. [CrossRef]
44. Han, H.; Tan, J.; Wang, R.; Wan, H.; On, Y.; Yan, X.; Guo, J.; Gao, Q.; Li, J.; Shang, S.; et al. PINK1 fosforiliše Drp1(S616) da reguliše mitohondrijalnu dinamiku nezavisnu od mitofagije.EMBO Rep.2020, 21, e48686. [CrossRef] [PubMed]
45. Gegg, ME; Cooper, JM; Chau, K.-Y.; Rojo, M.; Schapira, AH; Taanman, J.-W. Mitofusin 1 i mitofusin 2 su ubikvitinirani na PINK1/parkin zavisan način nakon indukcije mitofagije.Hum. Mol. Genet.2010, 19, 4861–4870. [CrossRef] [PubMed]
46. Tanaka, A.; Cleland, MM; Xu, S.; Narendra, DP; Suen, DF; Karbowski, M.; Youle, RJ Proteasom i p97 posreduju u mitofagiji i degradaciji mitofuzina izazvanu Parkinom.J. Cell Biol.2010, 191, 1367–1380. [CrossRef]
47. Rocha, AG; Franco, A.; Krezel AM; Rumsey, J.; Alberti, J.; Knight, W.; Biris, N.; Zacharioudakis, E.; Janetka, J.; Baloh, R.; et al. MFN2 agonisti poništavaju mitohondrijalne defekte u pretkliničkim modelima Charcot-Marie-Tooth bolesti tipa 2A.Nauka2018, 360, 336–341. [CrossRef]
48. Chen, Y.; Dorn, GW, 2. PINK1-fosforilisani mitofusin 2 je Parkin receptor za uništavanje oštećenih mitohondrija.Nauka2013, 340, 471–475.
49. McLelland, G.-L.; Goiran, T.; Yi, W.; Dorval, G.; Chen, CX-Q.; Lauinger, ND; Krahn, AI; Valimehr, S.; Raković, A.; Rouiller, I.; et al. Ubikvitinacija Mfn2 od strane PINK1/parkin otvara p97-zavisno oslobađanje ER iz mitohondrija za pokretanje mitofagije.Elife2018, 7, e32866. [CrossRef]
50. Gegg, ME; Cooper, JM; Schapira, AH; Taanman, JW Utišavanje ekspresije PINK1 utiče na mitohondrijsku DNK i oksidativnu fosforilaciju u dopaminergičkim ćelijama.PLoS ONE2009, 4, e4756. [CrossRef]
51. Lee, Y.; Stevens, DA; Kang, SU; Jiang, H.; Lee, Y.; Ko, H.; Scarffe, L.; Umanah, G.; Kang, H.; Ham, S.; et al. PINK1 pokreće Parkin-posredovanu ubikvitinaciju PARIS-a u dopaminergičkom neuronskom preživljavanju.Cell Rep.2017, 18, 918–932. [CrossRef] [PubMed]
53. Pirooznija, SK; Yuan, C.; Khan, MR; Karuppagounder, SS; Wang, L.; Xiong, Y.; Kang, S.-U.; Lee, Y.; Dawson, VL; Dawson, TM PARIS inducirani defekti u mitohondrijalnoj biogenezi dovode do gubitka dopaminskih neurona u uslovima nedostatka parkina ili PINK1.Mol. Neurodegener.2020, 15, 17. [CrossRef]
53. Shlevkov, E.; Kramer, T.; Schapansky, J.; LaVoie, MJ; Schwarz, TL Miro fosforilacijske lokacije regulišu regrutaciju Parkina i pokretljivost mitohondrija.Proc. Natl. Akad. Sci. SAD2016, 113, E6097–E6106. [CrossRef] [PubMed]
54. Wang, X.; Winter, D.; Ashrafifi, G.; Schlehe, J.; Wong, YL; Selkoe, D.; Rice, S.; Steen, J.; Lavoie, MJ; Schwarz, TL PINK1 i Parkin ciljaju na Miro za fosforilaciju i degradaciju kako bi zaustavili pokretljivost mitohondrija.Cell2011, 147, 893–906. [CrossRef] [PubMed]
55. Lai, YC; Kondapalli, C.; Lehneck, R.; Procter, J.; Dill, B.; Woodroof, H.; Gourlay, R.; Peggie, M.; Macartney, T.; Corti, O.; et al. Fosfoproteomski skrining identificira Rab GTPaze kao nove nizvodne mete PINK1.EMBO J.2015, 34, 2840–2861. [CrossRef]
56. Vieweg, S.; Mulholland, K.; Bräuning, B.; Kachariya, N.; Lai, Y.-C.; Toth, R.; Singh, PK; Volpi, I.; Sattler, M.; Groll, M.; et al. PinK1- zavisna fosforilacija serina111 unutar SF3 motiva Rab GTPaze narušava efektorske interakcije i LRRK2-posredovanu fosforilaciju na Threoninu72.Biochem. J.2020, 477, 1651–1668. [CrossRef]
57. Bonello, F.; Hassoun, S.-M.; Mouton-Liger, F.; Shin, YS; Muscat, A.; Tesson, C.; Lesage, S.; Beart, PM; Brice, A.; Krupp, J.; et al. LRRK2 narušava PINK1/Parkin zavisnu mitofagiju putem aktivnosti kinaze: Patološki uvid u Parkinsonovu bolest.Hum. Mol. Genet.2019, 28, 1645–1660. [CrossRef]
58. McLelland, GL; Lee, SA; McBride, HM; Fon, EA Syntaxin-17 isporučuje PINK1/parkin zavisne mitohondrijalne vezikule u endolizozomalni sistem.J. Cell Biol.2016, 214, 275–291. [CrossRef]
59. Michiorri, S.; Gelmetti, V.; Giarda, E.; Lombardi, F.; Romano, F.; Marongiu, R.; Nerini-Molteni, S.; Sale, P.; Vago, R.; Arena, G.; et al. Protein PINK1 povezan s Parkinsonom stupa u interakciju s Beclin1 i potiče autofagiju.Cell Death Differ.2010, 17, 962–974. [CrossRef]
60. Gandhi, S.; Wood-Kaczmar, A.; Yao, Z.; Plun-Favreau, H.; Deas, E.; Klupsch, K.; Downward, J.; Latchman, D.; Tabrizi, S.; Wood, N.; et al. Parkinsonova bolest povezana sa PINK1-uzrokuje ranjivost neurona na ćelijsku smrt izazvanu kalcijumom.Mol. Cell2009, 33, 627–638. [CrossRef]
61. Huang, E.; Qu, D.; Huang, T.; Rizzi, N.; Boonying, W.; Krolak, D.; Ciana, P.; Woulfe, J.; Klein, C.; Slack, RS; et al. PINK1-posredovana fosforilacija LETM1 reguliše mitohondrijski transport kalcijuma i štiti neurone od mitohondrijalnog stresa.Nat. Commun.2017, 8, 1399. [CrossRef] [PubMed]
62. Arena, G.; Gelmetti, V.; Torosantucci, L.; Vignone, D.; Lamorte, G.; de Rosa, P.; Cilia, E.; Jonas, E.; Valente, E. PINK1 štiti od ćelijske smrti izazvane depolarizacijom mitohondrija, fosforilacijom Bcl-xL i ometanjem njegovog pro-apoptotičkog cijepanja.Cell Death Differ.2013, 20, 920–930. [CrossRef] [PubMed]
63. Zhan, M.; Usman, IM; Sun, L.; Kanwar, YS Poremećaj kontrole kvaliteta bubrežnih tubularnih mitohondrija mio-inozitol oksigenazom kod dijabetesne bolesti bubrega.J. Am. Soc. Nefrol.2015, 26, 1304–1321. [CrossRef]
64. Xiao, L.; Xu, X.; Zhang, F.; Wang, M.; Xu, Y.; Tang, D.; Wang, J.; Qin, Y.; Liu, Y.; Tang, C.; et al. Antioksidans MitoQ usmjeren na mitohondrije poboljšao je ozljedu tubula posredovanu mitofagijom kod dijabetičke bolesti bubrega putem Nrf2/PINK1.Redox Biol.2017, 11, 297–311. [CrossRef] [PubMed]
65. Smith, MA; Covington, MD; Schnellmann, RG Gubitak kalpaina 10 uzrokuje mitohondrijalnu disfunkciju tokom hronične hiperglikemije.Arch. Biochem. Biophys.2012, 523, 161–168. [CrossRef]
66. Liu, X.; Wang, W.; Song, G.; Wei, X.; Zeng, Y.; Han, P.; Wang, D.; Shao, M.; Wu, J.; Sun, H.; et al. Astragalozid IV ublažava dijabetičku nefropatiju modulacijom mreže kontrole kvaliteta mitohondrija.PLoS ONE2017, 12, e0182558. [CrossRef] [PubMed]
67. Liu, X.; Lu, J.; Liu, S.; Huang, D.; Chen, M.; Xiong, G.; Li, S. Huangqi-Danshen dekocija ublažava dijabetičku nefropatiju kod db/db miševa inhibirajući PINK1/Parkin posredovanu mitofagiju.Am. J. Transl. Res.2020, 12, 989–998.
68. Li, W.; Wang, Q.; Du, M.; Ma, X.; Wu, L.; Guo, F.; Zhao, S.; Huang, F.; Wang, H.; Qin, G. Efekti prekomjerne ekspresije FoxO1 na apoptozu u glomerulima dijabetičkih miševa i u podocitima uzgajanim u mediju s visokim sadržajem glukoze.Biochem. Biophys. Res. Commun.2016, 478, 612–617. [CrossRef]
69. Li, W.; Du, M.; Wang, Q.; Ma, X.; Wu, L.; Guo, F.; Ji, H.; Huang, F.; Qin, G. FoxO1 promoviše mitofagiju u podocitima muških miševa s dijabetesom putem PINK1/Parkin putanje.Endokrinologija2017, 158, 2155–2167. [CrossRef]
70. Zhou, D.; Zhou, M.; Wang, Z.; Fu, Y.; Jia, M.; Wang, X.; Liu, M.; Zhang, Y.; Sun, Y.; Lu, Y.; et al. PGRN djeluje kao novi regulator mitohondrijalne homeostaze olakšavajući mitofagiju i mitohondrijalnu biogenezu kako bi se spriječilo oštećenje podocita kod dijabetičke nefropatije.Cell Death Dis.2019, 10, 524. [CrossRef]
71. Jiang, X.-S.; Chen, X.-M.; Hua, W.; He, J.; Liu, T.; Li, X.-J.; Wan, J.-M.; Gan, H.; Du, X.-G. PINK1/Parkin posredovana mitofagija poboljšava apoptozu izazvanu palmitinskom kiselinom kroz smanjenje proizvodnje ROS mitohondrija u podocitima.Biochem. Biophys. Res. Commun.2020, 525, 954–961. [CrossRef] [PubMed]
72. Casemayou, A.; Fournel, A.; Bagattin, A.; Schanstra, J.; Belliere, J.; Decramer, S.; Marsal, D.; Gillet, M.; Chassaing, N.; Huart, A.; et al. Nuklearni faktor hepatocita-1beta kontroliše mitohondrijalno disanje u bubrežnim tubularnim ćelijama.J. Am. Soc. Nefrol.2017, 28, 3205–3217. [CrossRef] [PubMed]
73. Liu, BC; Tang, TT; Lv, LL; Lan, HY Povreda bubrežnih tubula: pokretačka snaga ka hroničnoj bolesti bubrega.Kidney Int.2018, 93, 568–579. [CrossRef] [PubMed]
75. Chen, SJ; Lv, LL; Liu, BC; Tang, RN Preslušavanje između tubularnih epitelnih stanica i glomerularnih endotelnih stanica u dijabetičkoj bolesti bubrega.Cell Prolif.2020, 53, e12763. [CrossRef] [PubMed]
75. Lay, AC; Coward, RJM Razvojna važnost inzulinske signalizacije u zdravlju i bolesti podocita.Front. Endocrinol.2018, 9, 693. [CrossRef] [PubMed]
76. Wei, PZ; Szeto, CC Mitohondrijska disfunkcija kod dijabetesne bolesti bubrega.Clin. Chim. Acta2019, 496, 108–116. [CrossRef]
77. Hertz, NT; Berthet, A.; Sos, ML; Thorn, KS; Burlingame, AL; Nakamura, K.; Shokat, KM Neo-supstrat koji pojačava katalitičku aktivnost kinaze PINK1 povezane s Parkinsonovom bolešću.Cell2013, 154, 737–747. [CrossRef]
78. Osgerby, L.; Lai, YC; Thornton, PJ; Amalfifitano, J.; le Duff, C.; Jabeen, I.; Kadri, H.; Miccoli, A.; Tucker, J.; Muqit, M.; et al. Kinetin ribozid i njegovi proTides aktiviraju PTEN-indukovanu pretpostavljenu kinazu 1 (PINK1) koja je povezana sa Parkinsonovom bolešću nezavisno od mitohondrijalne depolarizacije.J. Med. Chem.2017, 60, 3518–3524. [CrossRef]
79. Lambourne, OA; Mehellou, Y. Chemical Strategies for Activating PINK1, a Protein Kinase Mutated in Parkinson's Disease.ChemBioChem2018, 19, 2433–2437. [CrossRef]
80. Barini, E.; Miccoli, A.; Tinarelli, F.; Mulholland, K.; Kadri, H.; Khanim, F.; Stojanovski, L.; Read, K.; Burness, K.; Blow, J.; et al. Antihelmintički lijek niklozamid i njegovi analozi aktiviraju protein kinazu PINK1 povezanu s Parkinsonovom bolešću.ChemBioChem2018, 19, 425–429. [CrossRef]
81. Chen, W.; Mook, RA; Premont, RT, Jr.; Wang, J. Niclosamide: Osim antihelmintičkog lijeka.Cell Signal.2018, 41, 89–96. [CrossRef] [PubMed]
83. Kadri, H.; Lambourne, OA; Mehellou, Y. Niclosamide, lijek sa mnogo (re)namjena.ChemMedChem2018, 13, 1088–1091. [CrossRef] [PubMed]
83. Han, P.; Yuan, C.; Wang, Y.; Wang, M.; Weng, W.; Zhan, H.; Yu, X.; Wang, T.; Li, Y.; Yi, W.; et al. Niklozamid etanolamin štiti bubrege kod adriamicin nefropatije regulacijom redoks ravnoteže mitohondrija.Am. J. Transl. Res.2019, 11, 855–864.
84. Han, P.; Zhan, H.; Shao, M.; Wang, W.; Song, G.; Yu, X.; Zhang, C.; Ge, N.; Yi, T.; Li, S.; et al. Niklozamid etanolamin poboljšava ozljedu bubrega kod db/db miševa.Diabetes Res. Clin. Prakt.2018, 144, 25–33. [CrossRef]
85. Han, P.; Shao, M.; Guo, L.; Wang, W.; Song, G.; Yu, X.; Zhang, C.; Ge, N.; Yi, T.; Li, S.; et al. Niklozamid etanolamin poboljšava dijabetes i dijabetesnu bolest bubrega kod miševa.Am. J. Transl. Res.2018, 10, 1071–1084.
86. Zhang, L.-X.; Zhao, H.-J.; Sun, D.-L.; Gao, S.-L.; Zhang, H.-M.; Ding, X.-G. Niklozamid atenuira upalne citokine putem autofagijskog puta što dovodi do poboljšanih ishoda kod bubrežne ishemije/reperfuzijske ozljede.Mol. Med. Rep.2017, 16, 1810–1816. [CrossRef]
87. Chang, X.; Zhen, X.; Liu, J.; Ren, X.; Hu, Z.; Zhou, Z.; Zhu, F.; Ding, K.; Nie, J. Antihelmentički fosfat niklozamid ometa renalnu fifibrozu inhibiranjem ekspresije protein kinaze 2 u interakciji s homeodomenom.Kidney Int.2017, 92, 612–624. [CrossRef]
88. Bottani, E.; Lamperti, C.; Prigione, A.; Tiranti, V.; Persico, N.; Brunetti, D. Terapeutski pristupi liječenju mitohondrijalnih bolesti: strategije "jedna veličina za sve" i "precizna medicina".Farmaceutika2020, 12, 1083. [CrossRef]
89. Almannai, M.; El-Hattab, AW; Ali, M.; Soler-Alfonso, C.; Scaglia, F. Klinička ispitivanja mitohondrijalnih poremećaja, ažuriranje.Mol. Genet. Metab2020, 131, 1–13. [CrossRef]
