Propusna crijeva i crijevni mikrobiom u sepsi su mete u istraživanju i liječenju

I crijeva koja propuštaju (defekt barijere na površini crijeva) i crijevna disbioza (promjena u populaciji crijevnih mikroba) su svojstveni sepsi. Dok sama sepsa može uzrokovati disbiozu, disbioza može pogoršati sepsu. Sindrom propusnog crijeva odnosi se na stanje u kojem postoji povećana crijevna permeabilnost koja omogućava translokaciju mikrobnih molekula iz crijeva u krvotok. To nije samo simptom zahvaćenosti gastrointestinalnog trakta, već i osnovni uzrok koji se razvija nezavisno, a njegovo prisustvo se može prepoznati detekcijom u krvi lipopolisaharida i (1→3)- -D-glukana (glavni komponente crijevne mikrobiote). Disbioza crijeva je posljedica smanjenja nekih vrsta bakterija u crijevnom mikrobiomu, kao posljedica defekta imuniteta crijevne sluznice, uzrokovanog crijevnom hipoperfuzijom, apoptozom imunoloških stanica i raznim enteričkim neurohumoralnim imunološkim odgovorima. Smanjenje broja bakterija koje proizvode kratkolančane masne kiseline moglo bi promijeniti crijevne barijere, što dovodi do translokacije molekula patogena u cirkulaciju gdje uzrokuje sistemsku upalu. Čak i crijevne gljivice mogu biti povećane kod ljudi sa sepsom, iako to nije konzistentno uočeno na mišjim modelima sepse, vjerovatno zbog dužeg trajanja sepse, kao i zbog upotrebe antibiotika kod pacijenata. Mikrobiom crijeva koji se dijelom sastoji od bakteriofaga također se može otkriti u sadržaju crijeva koji može biti različit između sepse i normalnih domaćina. Ove promjene crijevne disbioze u potpunosti mogu biti zanimljiva meta za pomoćne terapije sepse, npr. fekalnom transplantacijom ili probiotičkom terapijom. Ovdje se spominju trenutne informacije o crijevnoj disbiozi koja curi i crijevima, zajedno s potencijalnim biomarkerima, novim strategijama liječenja i budućim temama istraživanja.

cistanche suplement koristi - liječi zatvor

Uvod

Sepsa je čest sindrom sa visokim mortalitetom i morbiditetom [1]. Uprkos nedavnom smanjenju stope mortaliteta od sepse, sepsa i dalje predstavlja oko 20% globalnih smrtnih slučajeva, sa nevjerovatnih 60% stope mortaliteta kod pacijenata sa septičkim šokom [2,3]. Bakterijska infekcija je najčešći uzrok sepse, ali većina kliničkih manifestacija teške infekcije uzrokovane bakterijama, gljivicama, virusima i parazitskim infekcijama, kao što su leptospiroza, aspergiloza, sindrom denga šoka i teška malarija, iznenađujuće je slična i uključuju kardiovaskularnu disfunkciju, što rezultira niskim krvnim tlakom i lošom perfuzijom tkiva, oštećenje bubrega, što rezultira anurijom, i plućnu disfunkciju, što rezultira hipoksemijom [4-7]. Ove sličnosti impliciraju moguće djelovanje dominantnog urođenog imunološkog odgovora, odnosno brzog imunološkog odgovora, a ne adaptivnog imuniteta, odnosno kasnog specifičnog odgovora [8]. Uloga mikrobnih molekula koje ne proizvodi domaćin (molekularni obrasci povezani sa patogenom [PAMPs]) i molekula iz ćelija domaćina (molekularni obrasci povezani sa oštećenjem [DAMPs]) razlikuju se od normalne imunološke homeostaze po urođenom imunitetu tokom sepse [9] . Jednako je važan i adaptivni imunitet, koji upravljaju T i B limfociti, zajedno sa antitijelima [10]. Neki od PAMP-ova i DAMP-ova sa izvorima i glavnim receptorima za prepoznavanje obrazaca navedeni su u Tabeli 1 [11–13]. Važnost PAMP-a u sepsi implicira gastrointestinalni trakt kao endogeni rezervoar nekoliko grupa organizama, uključujući prokariote, odnosno bakterije i arheje, eukariote, tj. gljive i viruse, uglavnom bakteriofage, koji se zajednički nazivaju 'crevna mikrobiota '. Ovi organizmi su odvojeni od domaćina samo jednim slojem enterocita koji sadrže molekule čvrstog spoja [14,15]. Tokom sepse, enterociti doživljavaju hiperpermeabilnost uzrokovanu nekoliko faktora, uključujući crijevnu hipoperfuziju, apoptozu enterocita, sistemsku citokinsku oluju i crijevnu disbiozu, što može potaknuti translokaciju mikrobnih molekula iz crijeva u sistemsku cirkulaciju. Ovo se često naziva 'propuštajuća crijeva' [16,17], što je faktor koji može biti povezan s pojačanom sistemskom upalom u nekoliko stanja, bilo s redovnim aktivnostima (snažna vježba, velika količina čilija, neki lijekovi i stres ) [18–20] ili patogena stanja (autoimune bolesti, infekcije, gojaznost i uremija) [21–24]. Postoje razlike u patofiziologiji crijeva koja curi kod ovih bolesti. Na primjer, oštećenje propusnosti crijeva kod sistemskog eritematoznog lupusa (česte autoimune bolesti) je vjerovatno uzrokovano taloženjem imunološkog kompleksa u crijevima i štetnim efektima nekih lijekova, uključujući nesteroidne protuupalne lijekove (NSAID), kortikosteroide i bolesti. modificirajući antireumatski lijekovi (DMARD) [14]. U međuvremenu, stresom izazvana crijeva koja propuštaju rezultat su imunološke promjene autonomnog nervnog sistema (osovina crijeva-mozak) uzrokovane hormonima stresa [25], a oba utjecaja lupusa i stresa konačno uzrokuju disbiozu crijeva i crijeva koja propuštaju. Povećana propusnost crijeva koja je dovoljno jaka da omogući translokaciju živih bakterija, a posebno nekih invazivnih bakterija, iz crijeva u sistemsku cirkulaciju, mogla bi biti uzrok sepse, koja se često naziva 'sepsa uzrokovana crijevima' [26, 27]. Mikrobiota, lokalni imunitet i integritet u crijevima važni su faktori za održavanje crijevnog mikrookruženja; stoga, manipulacije ovim faktorima mogu biti korisne u liječenju sepse. Unatoč sve većem znanju o crijevnoj disbiozi koja curi i crijevnoj disbiozi kod sepse, klinički prijevod ovih informacija pacijentima je još uvijek vrlo ograničen. Iako je promjena crijevnih bakterija tijekom sepse dobro poznata, istraživanje promjena uzrokovanih sepsom u gljivicama i virusima u crijevima se u posljednje vrijeme povećava što bi moglo otkriti nove zanimljive aspekte. Zatim bi prikupljanje aktualnih podataka o ovoj temi moglo olakšati zanimanje za korištenje nekih parametara i tretmana u stvarnoj kliničkoj praksi. Stoga, ovaj pregled sažima potencijalni utjecaj crijevnog mikrobioma, u smislu bakterija, gljivica i virusa, na tok sepse i istražuje trenutno predložene pomoćne terapije, uključujući transplantaciju fekalija ili terapiju probioticima.

Tabela 1 Uobičajeni PAMP i DAMP kod sepse

Propuštanje crijeva dovodi do prisustva mikrobnih molekula u sistemskoj cirkulaciji

Jedan sloj epitelnih ćelija sa površinom od oko 32 m2 pokriva površinu gastrointestinalnog trakta (GI) i drži se zajedno pomoću epitelnih čvrstih spojeva (TJ). Ovaj sloj funkcioniše kao prva faza unutrašnjeg mukoznog odbrambenog sistema i služi kao selektivna fizička barijera između domaćina i mikrobnih molekula [28,29]. TJ kompleks ne dozvoljava prolaz molekulima većim od 3,6 ˚ A ili 0.6 kDa kroz normalan paracelularni prolaz (prostor između blizine enterocita). Veći molekuli se transportuju kroz epitelne ćelije crijeva pomoću nekoliko mehanizama transcitoze, uključujući endocitozu posredovanu klatrinom, mikropinocitozu i endocitozu posredovanu kaveolinom [30,31]. Neki molekuli mikrobiološkog porijekla, kao što je p-krezol (uremični toksin dobiven iz crijeva koji potiče od fermentacije proteina od strane crijevnih bakterija), dovoljno su mali da prođu kroz normalnu crijevnu barijeru [32], dok drugi molekuli, poput lipopolisaharida (LPS). ) iz gram-negativnih bakterija i (1→3)- -D-glukan (BG) iz gljivica (najzastupljeniji i drugi najzastupljeniji organizmi u crijevima) ili mikrobne DNK, preveliki su da bi prešli barijeru [ 33]. Međutim, iako su velike intaktne bakterijske DNK (tj. genom) s molekularnim veličinama od 100 do 15, 000 parovi kilobaza (kbp) (6,5 × 104–9,8 × 106 kDa) su preveliki da prođu kroz crijevnu barijeru , molekule DNK se brzo razlažu na DNK bez bakterija kroz nekoliko procesa (depurinacija i deaminacija) na komade veličine približno 100 bp (65 kDa) (tj. slične veličine kao LPS i BG) [34]. Stoga bi detekcija ovih PAMP-ova (LPS, BG i DNK bez bakterija) mogla biti korisni indirektni markeri crijeva koja curi. Alternativno, oralna primjena ugljikohidrata koji se ne može apsorbirati i njegovo naknadno otkrivanje u krvi ili urinu je dobro poznati direktan test za curenje crijeva [35,36]. Međutim, neophodnost oralne primjene i netaknuta crijevna peristaltika ograničava primjenu ove procedure samo na pacijente u ne-smrtnim stanjima.

Lokalna ozljeda crijeva s velikom površinom ne izaziva iznenađujuće propuštanje crijeva, kao što je pokazano kod miševa tretiranih niskom koncentracijom otopine dekstran sulfata (DSS), tvari koja direktno uzrokuje ozljedu TJ. Intestinalni simptomi propuštanja crijeva napreduju od asimptomatske do očite dijareje [37] ili akutnog pankreatitisa s endotoksemijom [38]. Paralelno s tim, PAMP-ovi visokog udjela otkriveni u serumu, uključujući miševe kojima je davan DSS, pokazatelji su crijeva koja curi [39]. Zanimljivo je da se crijeva koja propuštaju kod miševa kojima je davan DSS mogu dokazati fluorescein izotiocijanat (FITC)-dekstran testom. Kod ljudi je dokazano otkrivanje nekih neapsorbirajućih ugljikohidrata u urinu nakon oralne primjene, čak i bez abdominalnih simptoma (proljev ili abnormalna konzistencija stolice) [40], što ukazuje na moguću asimptomatsku propusnost crijeva. Kao takva, trenutna hipoteza je da fiziološka crijeva koja propuštaju (propuštaju crijeva bez značajnog štetnog efekta) mogu postojati, kao što je uočeno u analizama mikrobioma krvi uz prisustvo DNK iz anaerobnih crijevnih bakterija koje obično nisu prisutne u cirkulaciji krvi. [34]. Iako je obilje DNK u krvi zdravih kontrolnih miševa vrlo malo ili se ne može detektirati, procesi DNK amplifikacije koji se koriste u bakteriomskoj analizi mogu otkriti male količine DNK. Primjetno je da redovan proces popravljanja 'fizioloških crijeva koja curi' ne bi trebao dovesti do intestinalne fibroze zbog istaknutog svojstva samoobnavljanja enterocita [41]. Međutim, intestinalna fibroza se može razviti u slučaju teške otvorene kronične upale kao što je prijavljeno kod upalnih bolesti crijeva (ulcerozni kolitis) [42]. Daljnji mogući dokaz za fiziološku propusnost crijeva je otkrivanje serumskog BG kod nekih zdravih ljudi, posebno s Fungitell testom (Associates of Cape Cod, Inc.), jer je BG glavna komponenta gljivica koja je strani molekul za domaćina, sa normalnim rasponom (manje od 60 pg/ml) koji možda odražava crijeva koja propuštaju kod zdravih osoba (detektibilni BG u serumu bez štetnog stanja) [17,35,36]. Kao takav, BG je prirodni polisaharid koji se sastoji od sekvencijalnih D-glukoznih dijelova povezanih pomoću -(1 na izvorima, kao što je BG iz gljiva sastavljen od →3)-glikozidnih veza s drugim strukturnim varijantama u zavisnosti od -(1→6)- povezane grane iz -(1→3) kičme [43]. Često se pominju proinflamatorni uticaji BG, posebno u sinergiji sa LPS [44–48].

Nasuprot tome, endotoksemija se ne bi trebala otkriti kod zdravog domaćina, uprkos mogućem niskom nivou crijeva koja curi, možda zbog nekoliko djelovanja neutralizacije LPS-a, kao što su deacilacija i defosforilacija pomoću acil-oksi-acil hidrolaze i alkalne fosfataze, respektivno [49- 51]. Značajno je da ne postoji enzimska reakcija za neutralizaciju BG [52]. Stoga su LPS i BG u serumu, u nedostatku drugih očiglednih izvora, zanimljivi biomarkeri crijeva koji propuštaju, koji su praktičniji za kliničku upotrebu u poređenju sa standardnom oralnom primjenom ugljikohidrata. Međutim, nivo LPS-a i BG-a u serumu ne zavisi samo od težine crijeva koja curi, već je u korelaciji s povećanim brojem gram-negativnih bakterija i gljivica u crijevima. Na životinjskim modelima, nekoliko stanja dovodi do povećanja gram-negativnih bakterija (Bacteroides i Proteobacteria) i moguće LPS-a u sadržaju crijeva, uključujući sepsu, DSS-inducirani mukozitis, uremiju, pretilost i primjenu gljivica [39,48,53–55 ], dok je povećan sadržaj fekalnih gljivica (i BG) u crijevima moguć nakon upotrebe antibiotika, upale crijeva (inflamatorna bolest crijeva; IBD) i konzumiranja alkohola [44,45,56–58]. Stoga je teško koristiti stvarne količine LPS-a i BG-a za određivanje težine crijeva koja curi; međutim, oni mogu biti korisni za kvalitativno ukazivanje na oštećenje crijevne barijere.

Promatranje propuštanja crijeva nije iznenađujuće nakon akutne ili kronične dijareje bilo kojeg uzroka (infekcije, imunološki posredovane bolesti i DSS) [53,59–61] zbog direktnog oštećenja TJ. Međutim, patofiziologija propusnih crijeva uzrokovanih sistemskom upalom može uključivati ​​propusnost paracelularnih enterocita izazvanu upalom (kao što je pokazano modelima ubrizgavanja LPS) [62] i/ili disbiozu crijeva uzrokovanu stresom [63,64]. Zaista, injekcija LPS-a pokreće proizvodnju serumskih citokina, koji mogu utjecati na svaku ćeliju u tijelu, uključujući enterocite, a aktivacija citokina pogoršava integritet enterocita, što je pokazano smanjenim transepitelnim električnim otporom u enterocitima nakon inkubacije s proinflamatornim citokinima [65] . Osim toga, neuro-hormonski poremećaji kao odgovor na stres (i depresiju), posebno povećanje kateholamina, mogu promijeniti sastav bakterija u crijevima, dijelom zbog kateholaminske kelacije željeza koja olakšava rast bakterija koje metaboliziraju željezo [66 ]. Aktivacija enteričkih neurona faktorima oslobađanja kortikotropina u imunim stanicama (makrofagi i mastociti) također može promijeniti mikrobni kontrolni mehanizam u crijevima [67]. Također je zanimljivo primijetiti da postoji ravnoteža imunoloških odgovora, koja se naziva 'kontra-protuupalni odgovor', tokom hiperinflamatorne aktivnosti kod teške sistemske upale, posebno kod sepse, izgleda neravnoteža homeostaze imunološke regulacije. da izazovu hiperinflamatorni septički šok ili iscrpljenost imuniteta (povećana osjetljivost na sekundarnu infekciju) [68–70] što bi moglo uzrokovati ozljedu enterocita i crijeva koja propuštaju, možda, uz različite procese. Bilo bi zanimljivo više studija na ovu temu.

Efekti cistancetubulosa-Liječite zatvor

Propuštanje crijeva i crijevna disbioza

Ravnoteža između imunoloških aktivnosti domaćina i mikroorganizama u crijevima dovodi do specifičnih karakteristika crijevne mikrobiote kod različitih domaćina jer genetski zasnovani imunološki odgovori i aspekti mikrookoliša crijeva (prehrana i redovne aktivnosti) mogu biti različiti među pojedincima. Kao takva, promjena imunoloških aktivnosti domaćina, zbog starenja, antibiotika, hrane ili nove pojave nekih sistemskih bolesti, može rezultirati promjenom mikrobiote crijeva [71–73]. Na primjer, iscrpljivanje makrofaga ili splenektomija u domaćinu smanjuje mikrobicidnu aktivnost protiv nekih crijevnih organizama što dovodi do crijevne disbioze [64,74], a selektivne mikrobicidne aktivnosti različitih antibiotika induciraju neke različite disbioze kod domaćina [75,76]. Nasuprot tome, crijevna disbioza može izazvati neke promjene u imunološkim odgovorima koje mogu utjecati na integritet crijeva. Kao takva, disbioza crijeva izazvana oralnom primjenom patogenih bakterija ili gljivica olakšava direktnu invaziju enterocita i aktivira izraženije imunološke odgovore što dovodi do težeg propuštanja crijeva od prisutnosti u domaćinu s manje štetnih mikroba [37,45,77 ]. Značajno je da prisutnost crijevnih gljivica mijenja sastav crijevnih bakterija kroz nekoliko mehanizama, kao što je odabir bakterija koje mogu probaviti neke molekule na gljivičnim ćelijskim zidovima ili bakterije s otpornošću na toksine gljivica [39,74]. Dakle, imunološke aktivnosti, kako lokalni imunitet crijeva tako i sistemski imunološki odgovori, utiču na disbiozu crijeva i obrnuto i mogu uzrokovati defekte crijevne barijere (curenje crijeva) putem oštećenja imunološkim odgovorima (enterociti su promatrači mikrobicidnog imuniteta) i/ili od invazivnosti patogenih mikroba.

Tokom sepse, došlo je do promjene imunološkog odgovora i crijevne disbioze s nekoliko faktora sepse koji pojačavaju defekt crijevne barijere. Kod imunoloških odgovora izazvanih sepsom, hiperinflamatorni citokini, smrt imunih ćelija zbog ogromnih imunoloških aktivnosti i crijevni imunitet aktiviran hormonima stresa [8,78,79] mogu utjecati na normalnu ravnotežu između imuniteta domaćina i mikroba. Kod crijevne disbioze uzrokovane sepsom, broj organizama visoke virulencije u crijevima tokom sepse može biti povećan jer ove bakterije obično imaju nekoliko faktora protiv oštrog mikrookruženja, dok normalna mikrobiota uglavnom pokazuje nedostatak ovih faktora [80]. Štaviše, nekoliko defekata tokom sepse, na primjer, hipoperfuzija crijeva zbog sistemske vazodilatacije i/ili kardiomiopatije izazvane sepsom, hipomotilitet crijeva i poremećaj crijevne sluznice [81] također direktno izazivaju defekt crijevne barijere i crijeva koja propuštaju. Stoga je hiperpermeabilnost enterocita u sepsi uzrokovana nekoliko faktora, uključujući crijevnu hipoperfuziju, apoptozu enterocita, sistemsku citokinsku oluju i crijevnu disbiozu koji bi mogli potaknuti translokaciju mikrobnih molekula iz crijeva u krvotok (curenje crijeva ili curenje crijeva) [16] ,17]. Iako endotoksemija i cirkulirajući DNK bez stanica (cf-DNK) uočeni kod bakterijske sepse mogu biti izvedeni iz mrtvih bakterija u krvi, neki LPS molekuli mogu biti povezani s translokacijom iz crijeva u krvotok (prenos crijeva). Bolji dokazi curenja crijeva tokom sepse dolaze iz prisustva endotoksemije i glikemije (serum BG) bez bakterijemije tokom virusne sepse, kao što je uočeno kod denga i korona virusa 2019. (COVID-19) s velikom ozbiljnošću bolesti [35, 82–84]. Iako je moguća miješana bakterijsko-virusna infekcija, antibiotici (i antifungici) nisu potrebni većini ovih pacijenata s teškom virusnom sepsom. Dodatno, primjena bakterijskog lizata koji također sadrži bakterijsku DNK tokom indukcije propusnog crijeva DSS-om kod miševa povećava razinu cf-DNK u krvi [34], što implicira moguću translokaciju crijeva tokom sepse. Jedno zanimljivo otkriće je da crijeva koja ne propuštaju mogu biti uzrok i/ili posljedica bakterijske sepse jer (i) teški defekt crijevne barijere izaziva održivu bakterijsku translokaciju i bakteriemiju, na što ukazuje sepsa izazvana DSS-om [64,77], i ( ii) oštećenje TJ enterocita tokom sepse olakšava crijeva koja propuštaju [45]. U obje situacije, crijeva koja propuštaju pojačavaju sistemsku upalu kroz urođene imunološke odgovore, posebno kroz makrofage i neutrofile [40,46,85]. Slično, crijevna disbioza (neravnoteža crijevne mikrobiote povezana s nezdravim ishodom) može biti uzrok i/ili posljedica bakterijske sepse zbog važnosti crijevne mikrobiote u održavanju integriteta crijeva [86].

Trenutno je dostupno nekoliko metoda (multi-šećerna sonda, LPS, BG i drugi molekuli) [87] za mjerenje propusnih crijeva, ali izvođenje ovih mjerenja tokom sepse je izazovno zbog ograničenja u oralnoj primjeni ugljikohidrata kritično bolesnim pacijentima, moguće razlike u obilju LPS-a i BG-a u sadržaju crijeva, Gram-negativna bakteriemija (koja ograničava korištenje LPS-a kao markera propuštanja crijeva) i nejasna klinička korisnost nekoliko molekula (zonulin, protein koji vezuje masne kiseline i drugi) . Zbog visoke osjetljivosti na crijeva koja propuštaju tokom sepse, kvantitativni test crijeva koji curi možda neće biti potreban, a kvalitativni testovi na crijeva koja propuštaju (kao što je BG) s indikatorima disbioze (kao što je obilje Firmicutes, Bacteroides i Proteobacteria od strane mikrobiome analiza ili lančana reakcija polimeraze [PCR]) može biti adekvatna za kliničku upotrebu. Iako su razlike vrsta otkrivene analizom mikrobioma informativnije, razlike u nivoima tipova pomoću PCR-a sa odabranim prajmerima mogu biti jeftinije i prikladnije za stvarnu kliničku upotrebu. Više studija na ovu temu je opravdano.

Intestinalni bakterijski mikrobiom

Budući da su bakterije najdominantniji organizmi u crijevima, većina 'disbioze crijeva' koja se spominje u studijama uglavnom se odnosi na bakterijsku disbiozu. Normalna crijevna mikrobiota uključuje dominaciju Firmicutes (Bacillota) (uglavnom Gram-pozitivne bakterije s obveznim aerobima ili fakultativnim anaerobima) i Bacteroides (uglavnom Gram-negativne anaerobne koji su u nekim situacijama patogeni) [88]. Firmicutes su najistaknutije bakterije u zdravom crijevu, dijelom zbog konverzije složenih ugljikohidrata u kratkolančane masne kiseline (SCFA, posebno butirat), koji su važni faktori rasta za crijevni epitel. Bacteroides su najdominantnije gram-negativne bakterije u crijevima i vjerojatno predstavljaju glavni izvor LPS-a u crijevima [89]. Omjer Firmicutes/Bacteroides mogao bi poslužiti kao biomarker za zdravlje crijevne barijere, jer je niži u nekoliko stanja, uključujući infekciju, DSS kolitis, post-splenektomiju, iscrpljivanje makrofaga, gojaznost, uremiju, preopterećenje gvožđem i sepsu [24 ,48,55,77,90,91], a povećan je omjer Firmicutes/Bacteroides u IBD [92,93]. Uprkos prednostima proizvodnje SCFA od strane većine Firmicutes bakterija (kao što su probiotski sojevi laktobacila i enterokoka), neke grupe (kao što je podskup vrsta klostridija) su patogeni koji mogu izazvati oštećenje crijevne barijere [94,95]. Isto tako, nekoliko vrsta bakterija Bacteroides opskrbljuje hranjivim tvarima druge stanovnike mikroba i smanjuje patogene u crijevima, unatoč mogućoj patogenosti drugih Bacteroides [88]. Proteobakterije (Pseudomonadota), glavni tip gram-negativnih bakterija (uključujući široku paletu patogena), je još jedan bakterijski tip koji često pokazuje porast tokom crijevne disbioze [96-98]. Dakle, i povećanje i smanjenje omjera Firmicutes/Bacteroides sa povećanim proteobakterijama ukazuje na disbiozu crijeva; međutim, potrebno je više studija prije usvajanja ovog omjera za kliničku upotrebu.

Normalna crijevna mikrobiota je osjetljiva na mikrookruženje, budući da oralna primjena bakterija ili gljivica uzrokuje propuštanje crijeva zbog povećanja patobionata [37,45], dok propuštanje crijeva zbog DSS-a izaziva disbiozu kroz upalu crijevne sluznice [53]. Upala crijeva stoga može biti još jedan faktor koji inducira crijevnu disbiozu, budući da oralna primjena Candida albicans kod kontrolnih miševa ne mijenja obrasce fekalne mikrobiote, dok C. Albi cans gavaži kod septičkih miševa nakon operacije ligacije i punkcije cekala (CLP) ili DSS- kolitis je povećao udio gamaproteobakterija (grupa patogenih bakterija, uključujući Pseudomonas aeruginosa) [39,53]. Zaista, crijevna upala iz nekoliko uzroka, uključujući neke dijete (prehrana s visokim udjelom masti), lijekove (nesteroidni protuupalni lijekovi; NSAID) i stres (teška vježba), može smanjiti proizvodnju mucina (mucinska barijera) i povećati broj proinflamatornih ćelija (i medijatora), što rezultira selekcijom nekih grupa bakterija koje su otpornije na imunitet domaćina (uglavnom visoko virulentne patogene bakterije) [18,19,99–101]. Suprotno tome, smanjenje imunoloških odgovora, kao što je iscrpljivanje makrofaga, također može povećati broj bakterija koje su prirodno kontrolirane crijevnim makrofagama i uzrokuje crijevnu disbiozu [74].

Prednosti cistanche tubulosa

Zbog ranjivosti crijevne mikrobiote, neke karakteristike domaćina mogu se teoretski klasificirati kao osobine osjetljive na sepsu. Ovo bi se moglo dogoditi kod osoba s manjom količinom bakterija koje proizvode SCFA, genetskim nedostatkom u normalnoj crijevnoj barijeri (proizvodnja mucina i antimikrobnih peptida; AMP), ili kod onih s pothranjenošću ili imunodeficijencijom, jer je fekalni mikrobiom osjetljiv biomarker za ova stanja [102,103]. Na primjer, miševi s nedostatkom mucina 2 (Muc2-/-) razvijaju kolitis u dobi od 6 mjeseci, sa povećanjem Firmicutes/Bacteroidetes i nekih Proteobacteria (Desulfovibrio i Escherichia) [104]. Defekt u AMP-ima se spominje kod disbioze izazvane IBD-om [105], a djeca s teškom akutnom pothranjenošću pokazuju povećanu količinu Proteobacteria i smanjen broj Bacteroides u fecesu [106,107]. Stoga, smanjenje Firmicutes ili nizak omjer Firmicutes/Bacteroides može biti pokazatelj malog broja bakterija koje proizvode SCFA i može predstavljati karakteristiku osjetljivosti na sepsu uzrokovanu crijevima zbog lakše invazije patogenih bakterija u crijevima [93,108]. Međutim, otkrivanje mogućih štetnih bakterijskih grupa kod zdravih osoba možda neće biti klinički značajno zbog drugih intaktnih zaštitnih faktora (kao što su mucin i crijevni imunitet). Štoviše, molekule organizma iz prolaznog crijeva koji curi, čak i iz teškog, mogu se brzo neutralizirati kroz nekoliko procesa sličnih onima koji se dešavaju u fiziološkim crijevima. Stoga bi mjerenja crijeva koja curi u nekoliko vremenskih tačaka mogla biti neophodna za identifikaciju reprezentativnog i klinički značajnog crijeva koji curi kod stvarnih pacijenata, jer se to može razlikovati od životinjskih modela koji imaju manje fluktuacije u uvjetima. Naši eksperimenti su pokazali da je spontana bakterijemija kod nekih akutnih uremičnih miševa nakon 48 h bilateralne nefrektomije možda uzrokovana apoptozom crijeva, što dovodi do ozbiljnog curenja crijeva [90], što opet ukazuje na važnost crijevne barijere. Iako predviđanje podložnosti sepsi samo putem disbioze crijeva, ili možda smanjenjem Firmicutes (ili povećanjem Bacteroides i Proteobacteria) bez mjerenja propuštanja crijeva, može pružiti ograničene informacije, nekoliko izvještaja podržava neka prediktivna svojstva disbioze. Na primjer, smanjenje Rosburia (phylum Firmicutes) i povećanje Prevotelle (Phylum Bacteroides) u crijevima identificirani su faktori rizika za pneumoniju povezanu sa moždanim udarom i kroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), respektivno [109,110], dok povećanje variico Klebsiella i Enterobacteriaceae (filum Proteobacteria) su povezane sa kardiomiopatijom sepse [111]. Značajno je da su neki bakterijski metaboliti, uglavnom dobiveni probavom nutrijenata (kao što su poliamini), dovoljno mali da prođu kroz normalnu crijevnu barijeru; međutim, uticaj ovih molekula na sepsu nije tako jasan kao uticaj većih mikrobnih molekula (LPS, BG i cf-DNK) [112,113].

Za razliku od netaknute crijevne barijere kod disbioze prije sepse, sepsa vodi direktno do crijevne disbioze zajedno sa crijevima koja propuštaju i omogućava translokaciju mikrobnih molekula ili održivih mikroorganizama. Održiva mikrobna translokacija iz crijeva je uglavnom bakterija, a ne gljivica (Candida spp.), zbog veće veličine gljivica nego bakterija. Smanjena crijevna perfuzija može se prepoznati u ranoj fazi sepse s normalnim krvnim tlakom (faza prije šoka), uprkos sistemskoj vazodilataciji (distributivni šok) i depresiji miokarda (djelomično zbog hipercitokineze) [114,115], po smanjenju crijevne mikrocirkulacije kao što je prikazano ileusom izazvanim sepsom [116]. Budući da ileus može biti rani znak sistemske upale, bilo zbog infekcije (sepsa) ili neinfekcije (višestruke ozljede ili zatajenje više organa; MOF), ali se manifestira normalnim krvnim tlakom, može doći do smanjene perfuzije crijeva u sepsi i MOF. vrlo rano u prirodnom toku bolesti [117]. Među nekoliko faktora povezanih s crijevnim poremećajima uzrokovanim sepsom [81], hipoperfuzija crijeva je važan faktor koji može rezultirati (i) oštećenjem enterocita (nekroza i apoptoza) s propustljivim crijevima i (ii) defektima crijevnog imuniteta (smrt imunih stanica ) sa smanjenom funkcijom kontrole mikroba i povećanom disbiozom crijeva (izbor samo visoko virulentnih bakterija). Sepsa je praćena apoptozom svih imunoloških stanica (neutrofila, makrofaga, dendritskih stanica i limfocita), dijelom zbog ogromne imunološke aktivacije oba PAMP-a iz organizama i molekularnih obrazaca povezanih s oštećenjem (DAMP) koji nastaju smrću ćelije domaćina [118]. Ova apoptoza imunih ćelija jedan je od mehanizama koji izazivaju iscrpljenost imuniteta (smanjena sposobnost prevencije drugih infekcija, što dovodi do sekundarnih infekcija) [119]. Sepsa također uzrokuje disfunkcije u više organa (bubrezi, jetra, pluća, slezina i nervni sistem), a oštećenje svakog organa može dodatno utjecati na disbiozu crijeva. Na primjer, oštećenje bubrega i jetre tijekom sepse može dovesti do izlučivanja nagomilanih metabolita (toksina) u crijeva, a oni mogu direktno utjecati na enterocite i stimulirati rast nekih bakterija (kao što su bakterije koje mogu metabolizirati ove toksine), što rezultira disbioza sa crijevima koja propuštaju [90,120]. Isto tako, sepsa može promijeniti imunološki odgovor, kao što je izazivanje interferona tipa I proizvedenih u plućima, koji mogu direktno promijeniti crijevni mikrobiom [121], čime se može smanjiti broj obveznih anaerobnih bakterija i povećati udio proteobakterija [122]. Slično, promjena neuro-imuno-endokrine osovine tokom sepse također može utjecati na crijevnu disbiozu [113]. Dakle, sepsa izaziva crijevnu disbiozu kroz efekte na hipoperfuziju crijeva, imunološku disregulaciju i zatajenje organa. Zanimljivo je da su neke sličnosti evidentne između sepse koja nastaje iz nekoliko različitih izvora infekcije. To je dijelom posljedica uobičajenih faktora među kritično bolesnim i u stanjima sistemskog upalnog odgovora, uključujući gubitak mogućih korisnih bakterija i mikrobne raznolikosti i povećanje patogena [123,124]. Na primjer, fekalna mikrobiota kod djece sa sepsom sadrži veći udio patogena (Acinetobacter i Enterococcus) s manje korisnih bakterija (Roseburia, Bacteroides, Clostridia, Faecalibacterium i Blautia), a ove promjene su usko povezane s kliničkim karakteristikama, ali pokazuju negativnu povezanost s trajanje antibiotika [125]. Slično, smanjenje broja Lachnospiraceae, Ruminococcaceae i Ruminococcus i povećanje Enterococcus-a demonstrirano je u sistemskom pregledu sepse [126]. Teške virusne infekcije (COVID-19, gripa i denga) također mogu povećati broj patogena, posebno gram-negativnih bakterija, tokom sepse i olakšati translokaciju LPS-a (endotoksemija) ili živih bakterija (bakteremija), ovisno o propuštanju težine crijeva, što pogoršava težinu infekcije [127–129] (Slika 1).

Slika 1. Promjena svih organizama (bakterija, gljivica i faga) uključenih u sepsu i imunitet crijeva Sepsa izaziva poremećaje imuniteta crijeva, kroz crijevnu hipoperfuziju (vazodilataciju i kardiomiopatiju), apoptozu imunoloških stanica, hormon stresa/kortikonterotropin -indukovane imunološke reakcije i sistemska upala, koja izaziva disbiozu crijeva (lijeva strana). Paralelno, sepsom izazvana crijevna disbioza, uzrokovana defektom imuniteta crijeva, antibioticima i promjenom gljivica i faga, olakšava crijevnu translokaciju mikrobnih molekula ili živih organizama (curenje crijeva) uzrokujući sistemsku upalu (desna strana) koja pogoršava integritet crijeva. disbioza crijeva kao začarani krug. Sliku je kreirao BioRender.com.

Intestinalni mikobiom

Uprkos većoj veličini gljivica (10-12 μm; kvasac Candida) od bakterija (0,5-2 μm), gljive su drugi najzastupljeniji organizmi u crijevima. Kao takva, brojnost (prema genskim kopijama) je 1000-put veća za bakterije (16S rRNA) nego gljive (18S rRNA), sa više od 3500 vrsta bakterija u poređenju sa 267 vrsta gljivica u crijevima [29]. Bakterijska zajednica varira u količini i sastavu od želuca do debelog crijeva (102 naspram 1011 ćelija/gram sadržaja u želucu i debelom crijevu, respektivno), dok se čini da su gljive uglavnom lokalizirane u debelom crijevu, sa prosjekom od 106 gljivičnih stanica po gram sadržaja debelog crijeva [130]. Dominantna crijevna gljivična mikobiota kod zdravih osoba je iz phyla Ascomycota (63%) (posebno Candida albicans) i Basidiomycota (32%) [131], a prekomjerni rast C. albicans koji se obično nalazi kod pacijenata s bakterijskom sepsom nastaje dijelom zbog na selektivni pritisak antibiotika [132]. Kolonizacija kandide u crijevima je također važan faktor rizika za sistemsku kandidijazu nakon bakterijske sepse [133]. Zaista, kolonizacija Candide u crijevima je vrlo česta kod pacijenata na jedinicama intenzivne njege (ICUs+) [134,135], a translokacija Candide iz crijeva u krvotok je moguća tokom bakterijske sepse [136,137]. Zbog manjeg obilja gljivica u izmetu miša nego u ljudskoj stolici (pozitivna kultura se lakše nalazi kod ljudi), primjena C. albicans miševima se koristi za istraživanje značaja Candide u sepsi. Unatoč nižoj zastupljenosti, prisustvo Candide u crijevima pojačava neke bakterijske vrste (kao što je Pseudomonas spp.) [44,53], dijelom zbog probave glukana, jer miješanje glukana u podlogu za kulturu povećava rast izolovanih bakterija [39 ]. Zanimljivo je da je gljivično-bakterijska interakcija složena i može ovisiti o vremenskom okviru izloženosti, jer inkubacija kliničkog soja Pseudomonas aeruginosa sa C. albicans nema sinergiju u proizvodnji biofilma, dok dodavanje gljiva na biofilmove Pseudomonas ili ćelijske linije olakšavaju veću proizvodnju biofilma [138,139]. Ipak, povećanje Candide u crijevima tokom sepse može pogoršati ozbiljnost bakterijske sepse kroz nekoliko puteva, uključujući veću translokaciju BG (Candida povećava sadržaj BG crijeva), povećanje invazivnih bakterija u crijevima i direktnu povredu enterocita ( možda iz zametne cijevi Candide ili mukoznih imunih odgovora protiv gljivica) [44,77]. Značajno je da ko-prezentacija LPS-a i BG-a sinergistički aktivira imune odgovore makrofaga, dijelom kroz istovremenu aktivaciju TLR-4 i dektina-1 od strane LPS-a i BG-a, respektivno [45,46,85].

cistanche koristi za muškarce - jača imuni sistem

Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Enhance Immunity

【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Unatoč nedostatku informacija o mikobioti crijeva kod pacijenata sa sepsom, septički miševi pokazuju suptilne promjene u crijevnim gljivama (obilje gljivične 18sRNA PCR-om u sepsi se razlikuje od kontrolne grupe), uključujući smanjenje samo Myrothecium spp. gljive koje mogu proizvesti neke molekule protiv nekoliko štetnih faktora (neki organizmi i toksične tvari) [15]. Razlike u stanjima sepse između ljudi i miševa [140,141] povećavaju mogućnost da gljivice crijeva kod pacijenata sa sepsom mogu biti pojačane nekoliko faktora koji se razlikuju od onih kod miševa, kao što je trajanje sepse (ljudski pacijenti prežive duže od miševa), upotreba antibiotika (snažnija u ljudskim uslovima), okruženje u jedinici intenzivne nege (ICU) (nozokomijalne infekcije su verovatnije kod pacijenata na intenzivnoj nego kod miševa u objektima za kontrolisane životinje) i prirodno viši nivoi Candide u ljudskom izmetu i osnovnim bolestima (kao što su izmenjena creva gljivice kod dijabetesa tipa 2) [142–144]. Na osnovu dobro utvrđenog povećanja broja gljivica u crijevima kod pacijenata s IBD i uzimanja alkohola [56–58], intestinalna upala i smanjen imunitet sluznice mogu biti važni faktori pogoršanja za povećanje crijevnih gljivica povezanih sa sepsom (sistemska crijevna barijera uzrokovana citokinom defekti i apoptoza imunih ćelija) [65,118]. Više istraživanja crijevnih gljivica kod pacijenata s bakterijskom sepsom bit će zanimljivo. Treba napomenuti da identifikacija mikobiote na nivou tipa može pružiti samo ograničene informacije jer Ascomycota prevladava; stoga bi analiza fekalnog mikrobioma mogla biti neophodna za istraživanje gljivične populacije u izmetu.

Intestinalni mikrobiom

Trenutno, virusi u crijevima nisu uključeni kao „mikrobiota crijeva“, jer su virusi intracelularni organizmi i prisustvo virusa u enterocitima će biti kategorizirano kao virusna infekcija. Međutim, bakteriofagi, koji su virusi (ili genomi) crijevnih bakterija, mogu se smatrati grupom virusa koji se mogu naći u crijevnom sadržaju i kategorizirani kao 'crevna mikrobiota' jer će promjena u crijevnim bakterijama automatski promijeniti obilje bakteriofaga. (ili fagi). Fagi su specifični za vrstu bakterija, dijelom zbog različitih puteva ulaska, a fagi iste bakterije mogu imati različite odgovore na različite bakterijske izolate [145]. Na primjer, efektivni fagi protiv P. aeruginosa iz osobe A možda neće imati efekta protiv P. aeruginosa iz osobe B. Ovo će zahtijevati ogromnu akumulaciju fagnih informacija (biblioteka faga) za svaku stvarnu kliničku upotrebu [146]. Ciklus bakteriofaga je kategoriziran na lizogene i litičke obrasce. Lizogeni ciklus uključuje umetanje virusnih genetskih materijala u genom bakterije radi replikacije zajedno s bakterijama. Ovi fagi se nazivaju "umjereni fagi ili profagi" i mogu se prenijeti na nekoliko generacija bakterija bez ikakve ekspresije virusnih gena. Nasuprot tome, litički ciklus je prelazak sa lizogene faze na oslobađanje novih virusnih čestica [147,148]. Budući da su fagi jedna od prirodnih kontrola protiv bakterija [149] i zato što profagi mogu proći kroz nekoliko generacija bakterija prije nego što budu inducirani (npr. stresom) u litičke fage i ubiju bakterije [150], svaka promjena u bakterijskom mikrobiomu tijekom sepse može automatski izazvati promjene u Siroti (virome). Zaista, fekalna Sirota septičkih miševa pokazuje promjenu u obilju nekoliko grupa bakteriofaga, uključujući Myoviridae (kod lažnih miševa) i Podoviridae (kod septičkih miševa), koji su komponente nekoliko koktela faga korištenih u drugim studijama [15]. Opažanje da virusne čestice izolirane iz fekalija septičkog miša mogu ublažiti sepsu kod drugog miša [15] povećava mogućnost da bakterijski stres tijekom sepse aktivira litičke fage koji bi mogli kontrolirati neke patogene bakterije izazvane sepsom. Fagi koji se nakupljaju unutar mukoznog sloja mogu biti prepreka bakterijskoj invaziji; međutim, bakterije koje eksprimiraju proteine ​​kodirane fagom mogu pokazati povećanu virulenciju (epitelna invazija, adhezija, otpornost na antibiotike, blokada fagocitoze i formiranje biofilma) i transport faga transcitozom fagnih čestica i/ili apikalno-bazalni transport može isporučiti fage u cirkulaciju i pojačavaju upalne odgovore [151,152]. Nažalost, studije o gut viroti (ili fageomima), posebno kod sepse, su rijetke.

Slika 2. Dodatna terapija prebioticima, probioticima i FMT u smislu učinaka crijevne permeabilnosti Sve ove strategije poboljšavaju ravnotežu crijevne mikrobiote s povećanom raznolikošću organizama koja je korisna za domaćina kroz smanjenje patogenih mikroba, jača crijevnu barijeru i izaziva rekonstrukcija epitela crijeva. Sliku kreira BioRender.com

Dopunske terapije

Zbog moguće korelacije između crijevne disbioze i težine sepse, manipulacija crijevnim mikrobiomom (i crijevnim barijerama) može spriječiti sepsu crijevnog porijekla ili ublažiti ozbiljnost sepse jačanjem crijevne barijere, smanjenjem crijevnih patogena, smanjenjem sadržaja PAMP (LPS i BG) u crijevima i izazivaju direktne protuupalne reakcije. Normalizacija crijevne mikrobiote nekoliko metoda, uključujući fekalnu transplantaciju (davanje zdrave mikrobiote), probiotike (korisne bakterije) (slika 2), prebiotike (supstance koje poboljšavaju probiotike) i sinbiotike (probiotici s prebioticima), testirana je u sepsi .

Transplantacija fekalne mikrobiote

Nekoliko studija na životinjama i serija slučajeva izvijestilo je o sposobnosti transplantacije fekalne mikrobiote (FMT) da ublaži ozbiljnost sepse, dijelom kroz obnavljanje bakterija koje proizvode butirat, jačanje crijevne barijere, jačanje urođenog imuniteta, promjenu imunološkog repertoara i uklanjanje patogena; međutim, neke studije su prijavile smrtonosnu bakteriemiju [153]. Značajno, imunološki repertoar je niz receptora na T ćelijama i B ćelijama koji imaju veliku raznolikost sekvenci za prepoznavanje različitih molekula organizma kao dijela adaptivnog imunološkog sistema [154], a urođeni imunitet, na primjer, makrofagi, je važan odgovor domaćina protiv patogenih crijevnih organizama [74].

U međuvremenu, butirat je važna kratkolančana masna kiselina koja je kategorizirana kao izvor energije enterocita i faktor protiv upale i maligniteta [155]. Zatim, čini se da primjena FMT-a poboljšava djelotvornost kontrole organizma kod domaćina kroz poboljšani urođeni i adaptivni imunitet zajedno sa ojačanim integritetom enterocita koji će biti od koristi kod sepse [156]. Čini se da je Clostridium difficile prvi patogen sa kliničkim implikacijama FMT. C. difficile je klasifikovan kao gram-pozitivni bakterijski patogeni uzročnik infektivnog kolitisa koji se često javlja nakon prekomjerne upotrebe antibiotika [157]. C. difficile doprinosi komplikacijama antibiotske terapije zbog svojih rekurentnih infekcija. Zanimljivo je da je upotreba FMT-a ili oralnim pilulama ili FMT kolonoskopijom kod pacijenata s rekurentnom C. difficile pokazala obećavajuće rezultate (96,2% i 96,1% pacijenata je izliječeno nakon 12-tjednog tretmana oralnim FMT-om i kolonoskopskim FMT-om, respektivno) [158]. Novije implikacije FMT-a sada uključuju njegovu primjenu kao terapeutika za rak. Ovaj potencijal kao terapije prvi put je primijećen kod miševa s rakom, ali bez mikrobioma, jer su ove životinje pokazale drugačiji odgovor kada su tretirane lijekovima protiv raka, uključujući cisplatin, ciklofosfamid i protein 1 protiv programirane ćelijske smrti (PD-1) imunoterapija [159,160]. Ovi nalazi su također podržani dokazima da Enterococcus faecalis može direktno metabolizirati levodopu [161]. Kao takvo, korištenje crijevne mikrobiote u kombinaciji s lijekovima može imati koristi za ravnotežu crijevnih mikroba, čime bi se istovremeno suzbili crijevni patogeni tijekom određenih tretmana bolesti. Ipak, sredinom -2019, američka Uprava za hranu i lijekove (FDA) objavila je da FMT terapiju treba koristiti s ozbiljnim oprezom, na osnovu izvještaja o smrtnosti infekcije Escherichia coli koja proizvodi laktamazu proširenog spektra (ESBL) [162]. Kao rezultat toga, FDA je objavila izjavu upozorenja da se prije FMT-a mora obaviti dubinski skrining na sve rezistentne patogene.

Probiotici

Za razliku od mogućih ozbiljnih nuspojava FMT-a u liječenju sepse, štetni efekti probiotika su obično minimalni, jer su većina probiotika anaerobni, a anaerobna bakteriemija nije normalno teška i lakše se liječi u usporedbi s aerobnom bakterijemijom [163]. Probiotici se sastoje od PAMP-a; stoga, translokacija probiotika ili njihovih komponenti u crijevima može aktivirati urođene imune odgovore. Stoga, primjena probiotika osobama s oslabljenim imunitetom ili osobama ekstremne dobi, kritično bolesnim ili s teškim crijevima koja propuštaju, može uzrokovati bakterijemiju [164,165]. U nekim uvjetima, uz odgovarajuće probiotike, crijeva koja propuštaju mogu biti od prednosti jer se neki relativno veliki korisni molekuli iz probiotika mogu transportirati kroz oštećenu crijevnu barijeru [54,55]. Probiotici potenciraju otpornost na kolonizaciju kroz svoje funkcije smanjenog pH lumina, antimikrobnih svojstava i nadmetanja za hranjive tvari i adhezijsku površinu [36,37]. Zaista, neki sojevi Lactobacillus i Bifidobacterium proizvode neke egzopolisaharide s imunomodulatornim učincima [166,167], dok također smanjuju patogene konkurencijom nutrijenata, antagonistima kvoruma i proizvodnjom supstanci koje direktno inhibiraju bakterije [168]. Nekoliko bakterijskih sojeva su izbor za probiotike, ali neke bakterije mogu biti štetnije od drugih. Na primjer, enterokoki mogu uzrokovati endokarditis u nekim stanjima, dok se laktobacili i bifidobakterije lako mogu liječiti [169]. Probiotici također poboljšavaju funkciju crijevne barijere kroz proizvodnju mucina i proteina u čvrstom spoju. Sada su probiotici prošireni i na druge namjene, uključujući zaštitu kože od različitih patogena domaćina, kao što su Staphylococcus, Corynebacterium i Propionibacterium, ali ova upotreba može dovesti do razvoja stanja imunološke dezorijentacije kože, kao što je rozacea [170]. Zanimljivo je da je lokalna primjena probiotika poboljšala kolonizaciju kože Cutibacterium acnes [171]. Osim toga, oralni oblici probiotika, kao što je Lactobacillus reuteri, pokazali su sposobnost ublažavanja perifolikularne upale promicanjem osovine crijevo–mozak–koža (GBS) [172].

Prebiotici

Obrazloženje za upotrebu prebiotika kod sindroma curenja crijeva je da određene komponente ishrane mogu potaknuti rast određenih sojeva crijevnih bakterija koji su usko povezani sa zdravstvenim prednostima za domaćina [173]. Prebiotici nisu samo komponente hrane koje domaćin ne može probaviti, a koje potiču fermentirajuće bakterije u debelom crijevu [174], već su i nutrijenti razgrađeni od strane gastrointestinalne mikrobiote koji mijenjaju aktivnost i sastav mikrobioma [175]. Mnoge vrste prehrambenih nutrijenata nazivaju se prebioticima prema ovim kategorizacijama, posebno komercijalno dostupna dijetalna vlakna na bazi ugljikohidrata (polimeri monosaharida), koja fermentiraju crijevni mikroorganizmi. Ovi nutrijenti se probavljaju da bi proizveli nekoliko molekula, kao što su SCFA i peptidoglikan, koji utiču na urođeni imuni sistem [176]. Prebiotici mogu poboljšati inzulinsku rezistenciju i toleranciju na glukozu [177] i smanjiti intestinalnu upalu, endotoksemiju i citokine koji bi mogli biti korisni kod sepse. Kao takav, desaminotirozin (DAT) održava imunološku homeostazu sluznice i integritet barijere i smanjuje upalu sluznice kod endotoksemije izazvane DSS-om i septičkog šoka kod glodara [178]. Neki prebiotici iz kineskih biljaka, Xuanbai Chengqi decoction (XBCQ), također ublažavaju plućnu infekciju kod glodara kroz poboljšanu funkciju crijevne barijere i podstiču preživljavanje [179,180]. Osim toga, Finger Millet arabinoksilan (FM-AX), polisaharid koji nije škrob proizveden iz žitarica, ublažava endotoksemiju kod miševa smanjenjem propuštanja crijeva uzrokovanog dijetom s visokim udjelom masti [181]. U studijama na ljudima, prebiotici smanjuju učestalost sepse, mortalitet i dužinu boravka u bolnici kod prijevremeno rođene djece [182]. Dok su troškovi pripreme za FMT i probiotike obično visoki sa sofisticiranom tehnologijom zbog upravljanja živim organizmima, priprema prebiotika izgleda da je jeftinija sa, možda i dužim rokom trajanja. Međutim, prebiotici ne mogu potaknuti rast bakterija koje nisu prisutne u crijevima, a većina komercijalno dostupnih proizvoda kombinacija je prebiotika s probioticima. Zbog jeftinijeg procesa pripreme, zanimljiv je prebiotici, pojedinačni ili u kombinaciji, selektivno pospješuju rast korisnih bakterija koje se obično nalaze u domaćinu u sepsi. Više studija je opravdano.

cistanche biljka koja povećava imuni sistem

Zaključci

Propuštanje crijeva i promjene u crijevnom mikrobiomu u sepsi posljedica su defekata crijevnog imuniteta uzrokovanih crijevnom hipoperfuzijom, apoptozom imunoloških stanica i enteričnim neuro-humoralnim imunološkim odgovorima. Povećana brojnost patogena u bakterijskom mikrobiomu povezanom s crijevima koja propuštaju može rezultirati translokacijom mikrobnih molekula, pa čak i održivih mikroorganizama, što na kraju pogoršava tok sepse. Unatoč nekoliko prethodnih pregleda o crijevnoj mikrobioti u sepsi [183–186], prikupljanje podataka o mikobiomu crijeva (fungiomu) i mikrobiomu obično je ograničeno na stanje bez sepse [187–190] i pregled crijevnog mikrobioma zajedno s propuštajućim crijeva u sepsi je još manje. Ovdje bliska korelacija između crijevne mikrobiote (bakterije, gljivice i virusi) i težine sepse također sugerira da bi slabljenje crijevne disbioze i disbioze crijeva moglo biti meta budućih pomoćnih terapija. Štaviše, uloga viroma, mikobioma, kao i nove metagenomike mikrobne identifikacije moraju biti u planu budućih istraživačkih područja i hitno su potrebna polja.

Reference

1 Singer, M., Deutschman, CS, Seymour, CW, Shankar-Hari, M., Annane, D., Bauer, M. et al. (2016) Treće međunarodne konsenzusne definicije za sepsu i septički šok (Sepsis-3). JAMA 315, 801–810, https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287

2 Rudd, KE, Johnson, SC, Agesa, KM, Shackelford, KA, Tsoi, D., Kievlan, DR et al. (2020) Globalna, regionalna i nacionalna incidencija i mortalitet sepse, 1990-2017: analiza za Globalnu studiju o teretu bolesti. Lancet 395, 200–211, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32989-7

3 Vincent, JL, Jones, G., David, S., Olariu, E. i Cadwell, KK (2019) Učestalost i mortalitet septičkog šoka u Evropi i Sjevernoj Americi: sistematski pregled i meta-analiza. Crit. Care 23, 196, https://doi.org/10.1186/s13054-019-2478-6

4 Krishnan, A. i Karnad, DR (2003.) Teška falciparum malarija: važan uzrok zatajenja više organa kod pacijenata na odjelu intenzivne njege u Indiji. Crit. Care Med. 31, 2278–2284,https://doi.org/10.1097/01.CCM.0000079603.82822.69

5 Teparrukkul, P., Hantrakun, V., Day, NPJ, West, TE i Limmathurotsakul, D. (2017) Liječenje i ishodi pacijenata sa teškim oblikom denga groznice sa sepsom u tropskoj zemlji. PloS ONE 12, e0176233,https://doi.org/10.1371/journal.pone.0176233

6 Lepak, A. i Andes, D. (2011) Gljivična sepsa: optimizacija antifungalne terapije u kritičnoj njezi. Crit. Care Clin. 27, 123–147, https://doi.org/10.1016/j.ccc.2010.11.001

7 Reddy, P. (2022) Klinički pristup nozokomijalnoj bakterijskoj sepsi. Cureus 14, e28601, https://doi.org/10.7759/cureus.28601

8 Makjaroen, J., Thim-Uam, A., Dang, CP, Pisitkun, T., Somparn, P. i Leelahavanichkul, A. (2021) Poređenje između 1 dana i 7 dana sepse kod miševa s eksperimentima na Makrofagi aktivirani LPS podržavaju upotrebu intravenoznog imunoglobulina za ublažavanje sepse. J. Inflamm. Res. 14, 7243–7263,https://doi.org/10.2147/JIR.S338383

9 Gentile, LF i Moldawer, LL (2013) DAMP, PAMP i porijeklo SIRS-a u bakterijskoj sepsi. Šok 39, 113–114, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e318277109c

10 N´emeth, K., Leelahavanichkul, A., Yuen, PS, Mayer, B., Parmelee, A., Doi, K., et al. (2009) Stromalne ćelije koštane srži ublažavaju sepsu putem reprogramiranja makrofaga domaćina ovisnog o prostaglandinu E(2) kako bi se povećala njihova proizvodnja interleukina{4}}. Nat. Med. 15, 42–49, https://doi.org/10.1038/nm.1905

11 Yokoyama, Y., Kino, J., Okazaki, K. i Yamamoto, Y. (1994) Mycobacteria in the human intestin. Gut 35, 715–716, https://doi.org/10.1136/gut.35.5.715-b

12 Živković, S., Ayazi, M., Hammel, G. i Ren, Y. (2021) U dobru i u zlu: pogled na neutrofile u traumatskoj ozljedi kičmene moždine. Neurosci prednje ćelije. 15, 648076, https://doi.org/10.3389/fncel.2021.648076

13 Nakayama, H., Kurokawa, K. i Lee, BL (2012) Lipoproteini u bakterijama: strukture i putevi biosinteze. FEBS J. 279, 4247–4268, https://doi.org/10.1111/febs.12041

14 Charoensappakit, A., Sae-Khow, K. i Leelahavanichkul, A. (2022) Oštećenje crijevne barijere i crijevna translokacija molekula patogena u lupusu, utjecaj urođenog imuniteta (makrofaga i neutrofila) kod autoimunih bolesti. Int. J. Mol. Sci. 23, 8223, https://doi.org/10.3390/ijms23158223

15 Chancharoenthana, W., Sutnu, N., Visitchanakun, P., Sawaswong, V., Chitcharoen, S., Payungporn, S., et al. (2022) Kritične uloge fekalne Sirote preoblikovane u sepsi u ublažavanju ozbiljnosti sepse. Front Immunol. 13, 940935,https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.940935

16 Fay, KT, Ford, ML i Coopersmith, CM (2017) Intestinalno mikrookruženje u sepsi. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 1863, 2574–2583, https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.03.005

17 Leelahavanichkul, A., Worasilchai, N., Wannalerdsakun, S., Jutivorakool, K., Somparn, P., Issara-Amphorn, J., et al. (2016) Gastrointestinalno curenje otkriveno serumom (1→3)- -D-Glukan na modelima miševa i pilot studija kod pacijenata sa sepsom. Shock 46, 506–518, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000645

18 Panpetch, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Sawatpanich, A., Chatthanathon, P., Somboonna, N. et al. (2021) Lactobacillus rhamnosus ublažava upalu crijeva i disbiozu izazvanu ekstraktima tajlandskog čilija uprkos baktericidnom dejstvu kapsaicina na probiotike, mogućoj toksičnosti visoke doze kapsaicina. PloS ONE 16, e0261189, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0261189

19 Bhunyakarnjanarat, T., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Chantrapawat, B., Visitchanakun, P., Dang, CP et al. (2021) Istaknuta enteropatija izazvana indometacinom kod miševa sa lupusom s nedostatkom Fcgriib: utjecaj odgovora makrofaga i imunološkog taloženja u crijevima. Int. J. Mol. Sci. 22, 1377, https://doi.org/10.3390/ijms22031377

20 Ribeiro, FM, Petriz, B., Marques, G., Kamilla, LH i Franco, OL (2021) Postoji li prag intenziteta vježbanja koji može izbjeći crijeva koja propuštaju? Front. Nutr. 8, 627289, https://doi.org/10.3389/fnut.2021.627289

21 Issara-Amphorn, J., Somboonna, N., Pisitkun, P., Hirankarn, N. i Leelahavanichkul, A. (2020.) Syk inhibitor ublažava upalu kod lupus miševa zbog nedostatka FcgRIIb, ali ne u indukciji pristana: utjecaj lupusa patogeneza na terapijski učinak. Lupus 29, 1248–1262, https://doi.org/10.1177/0961203320941106

22 Tungsanga, S., Udompornpitak, K., Worasilchai, J., Ratana-Aneckchai, T., Wannigama, DL, Katavetin, P. et al. (2022) Davanje Candide kod 5/6 nefrektomiziranih miševa pojačalo je fibrozu u unutrašnjim organima: Utjecaj lipopolisaharida i (1→3)- -D-glukana iz propuštajućih crijeva. Int. J. Mol. Sci. 23, 15987,https://doi.org/10.3390/ijms232415987

23 Udompornpitak, K., Charoensappakit, A., Sae-Khow, K., Bhunyakarnjanarat, T., Dang, CP, Saisorn, W. et al. (2022) Gojaznost pogoršava aktivnost lupusa kod Fc gama receptora IIb deficijentne lupus miševe djelomično kroz defekt crijevne barijere izazvane zasićenim masnim kiselinama i sistemsku upalu. J. Inate Immun. 1–22, https://doi.org/10.1159/000526206

24 Panpetch, W., Somboonna, N., Palasuk, M., Hiengrach, P., Finkelman, M., Tumwasorn, S. et al. (2019) Oralna primjena Candide na mišjem modelu Clostridium difficile pogoršava ozbiljnost bolesti, ali je bifidobacterium oslabio. PloS ONE 14, e0210798, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210798

25 Madison, A. i Kiecolt-Glaser, JK (2019) Stres, depresija, dijeta i crijevna mikrobiota: interakcije čovjeka i bakterije u srži psihoneuroimunologije i ishrane. Curr. Opin. Behav. Sci. 28, 105–110, https://doi.org/10.1016/j.cobeha.2019.01.011

26 Deitch, EA (2012) Sepsa crijevnog porijekla: evolucija koncepta. Hirurg 10, 350–356, https://doi.org/10.1016/j.surge.2012.03.003

27 Alverdy, J., Holbrook, C., Rocha, F., Seiden, L., Wu, RL, Musch, M. et al. (2000) Sepsa uzrokovana crijevima nastaje kada se pravi patogen sa pravim genima virulencije susreće sa pravim domaćinom: dokaz in vivo ekspresije virulencije kod Pseudomonas aeruginosa. Ann. Surg. 232, 480–489, https://doi.org/10.1097/00000658-200010000-00003

28 Helander, HF i F¨andriks, L. (2014) Površina digestivnog trakta - revidirano. Scand. J. Gastroenterol. 49, 681–689, https://doi.org/10.3109/00365521.2014.898326

29 Amornphimoltham, P., Yuen, PST, Star, RA i Leelahavanichkul, A. (2019) Propuštanje crijeva inflamatornih medijatora dobivenih od gljiva: dio osovine crijeva-jetra-bubreg kod bakterijske sepse. Dig. Dis. Sci. 64, 2416–2428, https://doi.org/10.1007/s10620-019-05581-y

30 Vojdani, A. (2013) Za procjenu crijevne permeabilnosti bitna je veličina. Altern. Ther. Zdravlje. Med. 19, 12–24

31 Dlugosz, A., Winckler, B., Lundin, E., Zakikhany, K., Sandstr¨om, G., Ye, W. et al. (2015) Nema razlike u mikrobioti tankog crijeva između pacijenata sa sindromom iritabilnog crijeva i zdravih kontrola. Sci. Rep. 5, 8508, https://doi.org/10.1038/srep08508

32 Vanholder, R., De Smet, R. i Lesaffer, G. (1999) p-krezol: toksin koji otkriva mnoge zanemarene, ali relevantne aspekte uremičke toksičnosti. Nefrol. Dial. Transplant. 14, 2813–2815, https://doi.org/10.1093/ndt/14.12.2813

33 Williams, D., Trimble, WL, Shilts, M., Meyer, F. i Ochman, H. (2013) Brza kvantifikacija ponavljanja sekvence radi određivanja veličine, strukture i sadržaja bakterijskih genoma. BMC Genomics 14, 537, https://doi.org/10.1186/1471-2164-14-537

34 Kaewduangduen, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Phawadee, A., Manonitnantawat, C., Chutimaskul, C. et al. (2022) DNK bez bakterija u krvi kod septičkih miševa pojačava upalu izazvanu LPS-om kod miševa kroz odgovor makrofaga. Int. J. Mol. Sci. 23, 1907, https://doi.org/10.3390/ijms{8}} Chancharoenthana, W., Kamolratanakul, S., Ariyanon, W., Thanachartwet, V., Phumratanaprapin, W., Wilairatana, P. et. al. (2022) Abnormalni bakteriom krvi, disbioza crijeva i progresija u tešku bolest denga groznice. Infekcija prednjih ćelija. Microbiol. 12, 890817,https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.890817

36 Chancharoenthana, W., Leelahavanichkul, A., Ariyanon, W., Vadcharavivad, S., Phatcharophaswattanakul, S., Kamolratanakul, S. et al. (2021) Sindrom propusnog crijeva povezan je s endotoksemijom i serumom (1→3)- -D-glukanom u teškoj infekciji denga groznice. Mikroorganizmi 9, 2390, https://doi.org/10.3390/microorganisms9112390

37 Panpetch, W., Chancharoenthana, W., Bootdee, K., Nilgate, S., Finkelman, M., Tumwasorn, S. et al. (2018) Lactobacillus rhamnosus L34 ublažava bakterijsku sepsu izazvanu translokacijom crijeva u mišjim modelima crijeva koja curi. Zaraziti. Immun. 86, e00700–e00717,https://doi.org/10.1128/IAI.00700-17

38 Koh, YY, Jeon, WK, Cho, YK, Kim, HJ, Chung, WG, Chon, CU et al. (2012) Utjecaj intestinalne permeabilnosti i endotoksemije na prognozu akutnog pankreatitisa. Gut Liver 6, 505–511, https://doi.org/10.5009/gnl.2012.6.4.505

39 Hiengrach, P., Panpetch, W., Worasilchai, N., Chindamporn, A., Tumwasorn, S., Jaroonwitchawan, T. et al. (2020) Primjena Candida Albicans miševima tretiranim otopinom dekstran sulfata uzrokuje crijevnu disbiozu, pojavu i širenje intestinalne Pseudomonas Aeruginosa i smrtonosnu sepsu. Šok 53, 189–198, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001339

40 Thim-Uam, A., Surawut, S., Issara-Amphorn, J., Jaroonwitchawan, T., Hiengrach, P., Chatthanathon, P., et al. (2020) Progresiju lupusa pojačano propuštanjem crijeva u modelima lupusa s nedostatkom Fc gama receptora-IIb i pristanom izazvanim mišjim modelima lupusa. Sci. Rep. 10, 777, https://doi.org/10.1038/s41598-019-57275-0

41 Liu, Y. i Chen, YG (2020) Plastičnost crijevnog epitela i regeneracija putem dediferencijacije stanica. Cell Regen 9, 14, https://doi.org/10.1186/s13619-020-00053-5

42 Wang, Y., Huang, B., Jin, T., Ocansey, DKW, Jiang, J. i Mao, F. (2022) Intestinalna fibroza u inflamatornoj bolesti crijeva i izgledi za terapiju mezenhimalnim matičnim stanicama. Front. Immunol. 13, 835005, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.835005

43 Hiengrach, P., Visitchanakun, P., Finkelman, MA, Chancharoenthana, W. i Leelahavanichkul, A. (2022) Istaknutiji upalni odgovor na Bachman nego na čestice cjelovitog glukana i ovsene- -glukane u dekstran sulfatu -indukovana mukozitis miševa i injekcija miševa kroz proinflamatorne makrofage. Int. J. Mol. Sci. 23, 4026, https://doi.org/10.3390/ijms23074026

44 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Worasilchai, N., Finkelman, M. et al. (2018) Gastrointestinalna kolonizacija Candida Albicans povećava serum (1→3)- -D-glukan, bez kandidemije, i pogoršava ligaciju cekalnog crijeva i sepsu punkcije u mišjem modelu. Šok 49, 62–70,https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000896

45 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Finkelman, M., Worasilchai, N. et al. (2017) Oralna primjena žive ili toplinom ubijene Candide albicans pogoršala je ligaciju cekalnog crijeva i sepsu punkcije na mišjem modelu, vjerovatno zbog povećanog seruma (1→3)- -D-glukana. PloS ONE 12, e0181439, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0181439

46 Issara-Amphorn, J., Surawut, S., Worasilchai, N., Thim-Uam, A., Finkelman, M., Chindamporn, A. et al. (2018) Sinergija endotoksina i (1→3)- -D-glukana, iz Gut Translocation, pogoršava ozbiljnost sepse u modelu lupusa kod miševa s nedostatkom Fc gama receptora IIb. J. Inate Immun. 10, 189–201, https://doi.org/10.1159/000486321

47 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Svasti, S., Fucharoen, S. et al. (2020) Molekuli povezani s patogenom iz crijevne translokacije povećavaju ozbiljnost vezivanja cekalnog crijeva i sepse punkcije kod miševa s talasemijom preopterećenja željezom. J. Inflamm. Res. 13, 719–735, https://doi.org/10.2147/JIR.S273329

48 Panpetch, W., Sawaswong, V., Chanchaem, P., Ondee, T., Dang, CP, Payungporn, S. et al. (2020) Primjena Candide pogoršava ligaciju cekalnog crijeva i sepsu uzrokovanu ubodom kod gojaznih miševa kroz pojačanu sistemsku upalu crijeva disbiozom, utjecaj molekula povezanih s patogenom iz crijevne translokacije i zasićene masne kiseline. Front. Immunol. 11, 561652, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.561652

49 Bates, JM, Akerlund, J., Mittge, E. i Guillemin, K. (2007) Intestinalna alkalna fosfataza detoksificira lipopolisaharide i sprječava upalu kod zebrice kao odgovor na mikrobiotu crijeva. Cell Host Microbe 2, 371–382, https://doi.org/10.1016/j.chom.2007.10.010

50 Zou, B., Jiang, W., Han, H., Li, J., Mao, W., Tang, Z., et al. (2017) Aciloksiacil hidrolaza potiče rješavanje akutne ozljede pluća uzrokovane lipopolisaharidom. PLoS Patog. 13, e1006436, https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006436

51 Feulner, JA, Lu, M., Shelton, JM, Zhang, M., Richardson, JA i Munford, RS (2004) Identifikacija aciloksiacil hidrolaze, enzima za detoksikaciju lipopolisaharida, u urinarnom traktu miša. Zaraziti. Immun. 72, 3171–3178, https://doi.org/10.1128/IAI.72.6.3171-3178.2004.

52 Ramendra, R., Isnard, S., Mehraj, V., Chen, J., Zhang, Y., Finkelman, M., et al. (2019) Cirkulirajući LPS i (1→3)- -D-Glukan: Folie `a Deux koji doprinosi imunološkoj aktivaciji povezanoj s HIV-om. Front. Immunol. 10, 465, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00465

53 Panpetch, W., Hiengrach, P., Nilgate, S., Tumwasorn, S., Somboonna, N., Wilantho, A. et al. (2020) Dodatna primjena Candida albicans povećava ozbiljnost mišjeg modela kolitisa izazvanog otopinom dekstran sulfata kroz sistemsku upalu crijeva koja je pojačana propustom i disbiozu crijeva, ali je oslabljen Lactobacillus rhamnosus L34. Gut Microbes 11, 465–480,https://doi.org/10.1080/19490976.2019.1662712

54 Tungsanga, S., Katavetin, P., Panpetch, W., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Praditpornsilpa, K. et al. (2022) Lactobacillus rhamnosus L34 ublažava progresiju hronične bubrežne bolesti u mišjem modelu 5/6 nefrektomije kroz izlučivanje antiinflamatornih molekula. Nefrol. Dial. Transplant. 37, 1429–1442, https://doi.org/10.1093/ndt/gfac032

55 Ondee, T., Pongpirul, K., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Kanacharoen, S., Wongsaroj, L. et al. (2021) Lactobacillus acidophilus LA5 poboljšava mišji model gojaznosti izazvane zasićenim mastima kroz poboljšanu intestinalnu Akkermansia muciniphila. Sci. Rep. 11, 6367, https://doi.org/10.1038/s41598-021-85449-2

56 Underhill, DM i Braun, J. (2022) Gljivični mikrobiom u inflamatornoj bolesti crijeva: kritička procjena. J. Clin. Invest. 132, e155786, https://doi.org/10.1172/JCI155786

57 Sokol, H., Leducq, V., Aschard, H., Pham, HP, Jegou, S., Landman, C., et al. (2017) Disbioza gljivične mikrobiote u IBD. Gut 66, 1039–1048,https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310746

58 Yang, AM, Inamine, T., Hochrat, K., Chen, P., Wang, L., Llorente, C., et al. (2017) Crijevne gljive doprinose razvoju alkoholne bolesti jetre. J. Clin. Invest. 127, 2829–2841, https://doi.org/10.1172/JCI90562

59 Leelahavanichkul, A., Panpetch, W., Worasilchai, N., Somparn, P., Chancharoenthana, W., Nilgate, S. et al. (2016) Evaluacija gastrointestinalnog curenja korištenjem seruma (1→3)- -D-glukana u mišjem modelu Clostridium difficile. FEMS Microbiol. Lett. 363, fnw204, https://doi.org/10.1093/femsle/fnw204

60 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Cheibchalard, T., Somboonna, N., Leelahavanichkul, A. i Tumwasorn, S. (2021) Lacticaseibacillus casei soj T21 atenuira Clostridioides difficile i infekciju modela infekcije Through Redumm u modelu Infekcije Through Redumm Disbioza crijeva sa smanjenom smrtnošću toksina i povećanom proizvodnjom mucina. Front Microbiol. 12, 745299, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.745299

61 Michielan, A. i D'Inc `a, R. (2015) Intestinalna permeabilnost u inflamatornoj bolesti crijeva: patogeneza, klinička procjena i terapija propuštanja crijeva. Mediators Inflamm. 2015, 628157, https://doi.org/10.1155/2015/628157

62 Hietbrink, F., Besselink, MG, Renooij, W., de Smet, MB, Draisma, A., van der Hoeven, H. et al. (2009) Sistemska upala povećava propusnost crijeva tokom eksperimentalne ljudske endotoksemije. Šok 32, 374–378, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e3181a2bcd6

63 Zeng, MY, Inohara, N. i Nu ˜nez, G. (2017) Mehanizmi bakterijske disbioze uzrokovane upalom u crijevima. Mucosal Immunol. 10, 18–26,https://doi.org/10.1038/mi.2016.75

64 Thim-Uam, A., Makjaroen, J., Issara-Amphorn, J., Saisorn, W., Wannigama, DL, Chancharoenthana, W. et al. (2022) Povećana bakterijemija kod kolitisa izazvanog dekstran sulfatom kod miševa splenektomije u korelaciji je s disbiozom crijeva i tolerancijom na LPS. Int. J. Mol. Sci. 23, 1676, https://doi.org/10.3390/ijms23031676

65 Tazuke, Y., Drongowski, RA, Teitelbaum, DH i Coran, AG (2003.) Interleukin-6 mijenja propustljivost uske spojnice i sadržaj intracelularnog fosfolipida u modelu kulture ljudskih enterocita. Pediatr. Surg. Int. 19, 321–325, https://doi.org/10.1007/s00383-003-1003-8

66 Freestone, PP, Williams, PH, Haigh, RD, Maggs, AF, Neal, CP i Lyte, M. (2002) Stimulacija rasta intestinalne komenzalne Escherichia coli kateholaminima: mogući faktor koji doprinosi sepsi izazvanoj traumom. Šok 18, 465–470,https://doi.org/10.1097/00024382-200211000-00014

67 Million, M. i Laroche, M. (2016) Stres, seks i enterički nervni sistem. Neurogastroenterol. Motil. 28, 1283–1289, https://doi.org/10.1111/nmo.12937

68 Vu, CTB, Thammahong, A., Yagita, H., Azuma, M., Hirankarn, N., Ritprajak, P. et al. (2020) Blokada PD-1 oslabljene postsepse aspergiloze putem aktivacije IFN-a i prigušivanja IL-10. Šok 53, 514–524, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001392

69 Vu, CTB, Thammahong, A., Leelahavanichkul, A. i Ritprajak, P. (2022) Promjena imunog fenotipa makrofaga u modelu mišje sepse povezana je s osjetljivošću na sekundarnu gljivičnu infekciju. Asian Pac. J. Allergy Immunol. 40, 162–171

70 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Chiewchengchol, D. i Leelahavanichkul, A. (2022) Visoka doza intravenskog askorbata u sepsi, mikrobicidna aktivnost pojačana prooksidantima i učinak na funkcije neutrofila. Biomedicines 11, 51, https://doi.org/10.3390/biomedicines11010051

71 Vangay, P., Johnson, AJ, Ward, TL, Al-Ghalith, GA, Shields-Cutler, RR, Hillmann, BM et al. (2018) Američka imigracija vesternizira mikrobiom ljudskog crijeva. Cell 175, 962.e10–972.e10, https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.029

72 Ghosh, TS, Shanahan, F. i O'Toole, PW (2022) Mikrobiom crijeva kao modulator zdravog starenja. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 19, 565–584, https://doi.org/10.1038/s41575-022-00605-x

73 Ragonnaud, E., i Biragyn, A. (2021) Mikrobiota crijeva kao ključni kontrolori "zdravog" starenja starijih ljudi. Immun. Starost 18, 2, https://doi.org/10.1186/s12979-020-00213-w

74 Hiengrach, P., Panpetch, W., Chindamporn, A., i Leelahavanichkul, A. (2022) Smanjenje makrofaga mijenja mikrobiotu crijeva djelimično preko gljivičnog rasta u fecesu koji pogoršava ligaciju cekala i punkciju kod miševa sa sepsom. Sci. Rep. 12, 9345,https://doi.org/10.1038/s41598-022-13098-0

75 Haak, BW, Lankelma, JM, Hugenholtz, F., Belzer, C., de Vos, WM i Wiersinga, WJ (2019) Dugoročni utjecaj oralnog vankomicina, ciprofloksacina i metronidazola na mikrobiotu crijeva kod zdravih ljudi. J. Antimicrob. Chemother. 74, 782–786, https://doi.org/10.1093/jac/dky471

76 Diamond, E., Hewlett, K., Penumutchu, S., Belenky, A., i Belenky, P. (2021) Konzumacija kafe modulira amoksicilinom izazvanu disbiozu u mikrobiomu crijeva miša. Front. Microbiol. 12, 637282, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.637282

77 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Heinrich, P., Issara-Amphorn, J., Cheibchalard, T., Somboonna, N., et al. (2022) Candida Worsens Klebsiella pneumoniae izazvana sepsom u modelu miša s malom dozom otopine dekstran sulfata kroz crijevnu disbiozu i pojačanu upalu. Int. J. Mol. Sci. 23, 7050, https://doi.org/10.3390/ijms23137050

78 Bantel, H. i Schulze-Osthoff, K. (2009) Ćelijska smrt u sepsi: pitanje kako, kada i gdje. Crit. Care 13, 173, https://doi.org/10.1186/cc7966

79 Campos-Rodr´ıguez, R., God´ınez-Victoria, M., Abarca-Rojano, E., Pacheco-Y ´epez, J., Reyna-Garfias, H., Barbosa-Cabrera, RE et al. (2013) Stres modulira intestinalni sekretorni imunoglobulin A. Front. Integr. Neurosci. 7, 86,https://doi.org/10.3389/fnint.2013.00086

80 Miller, WD, Keskey, R. i Alverdy, JC (2021) Sepsis and the Microbiome: A Vicious Cycle. J. Infect. Dis. 223, S264–S269, https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa682

81 Haussner, F., Chakraborty, S., Halbgebauer, R. i Huber-Lang, M. (2019) Izazov crijevnoj sluznici tokom sepse. Front. Immunol. 10, 891, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00891