Infektivni uzrok i prevencija Downovog sindroma i Alchajmerove bolesti

Leslie C. Norins, et al

Abstract

Napredak medicine i odgovarajuće povećanje dugovječnosti otkrili su neočekivani i zapanjujući fenomen: kako stare, osobe s Downovim sindromom su pod povećanim rizikom od razvojaAlchajmerova bolestbolest. Također ima tendenciju da se pojavi kod njih ranije nego što se obično vidi u klasičnim slučajevima. Sve je više dokaza koji ukazuju na to da je osnovni uzrokAlchajmerova bolestbolestje infekcija virusnim, bakterijskim ili parazitskim mikroorganizmima (npr. Herpes Simplex Virus, Toxoplasma gondii, i više). Općenito je prihvaćeno da je uzrok Downovog sindroma "trizomija 21", ali korijen toga nije poznat. Pretpostavljam da je sam Downov sindrom uzrokovan mikrobom sposobnim za Alchajmerovu bolest, koji kod određenih osjetljivih osoba pratiAlchajmerova bolest bolest, a dvije bolesti se odvijaju zajedno. Razumijevanje veze između Downovog sindroma,Alchajmerova bolestbolest, a infekcije bi mogle biti kritičan korak ka prevenciji obje bolesti.

Ključne riječi: Alchajmerova bolest, Downov sindrom, Infektivni agensi, Patogeni, Osjetljivost

Anti Alzheimer's disease (8)

Kliknite da biste dobili više informacija o Cistanche za Alchajmerovu bolest

Uvod

Alchajmerova bolestbolest(AD), čini 60-80 posto demencija kod starijih osoba (od 65 i više godina), a Downov sindrom (DS) je najčešći hromozomski poremećaj kod djece. I jedno i drugo ima ozbiljne posljedice za pogođene pojedince. U Sjedinjenim Državama, DS pogađa otprilike 8 od svakih 10,000 živorođenih [1]. Širom svijeta, 44 miliona ljudi je razvilo AD ili srodni oblik demencije [2]. Ipak, do danas ne postoji prevencija ili lijek za oba stanja.

Bolja medicinska njega poslednjih decenija omogućava deci sa DS-om da žive duže od onih ranih 1900-ih. Međutim, ova dodatna dugovječnost otkrila je neočekivani i zapanjujući fenomen. Nakon što prođu 30 godina, razvije se 50 posto ili više ovih osoba sa DSAlchajmerova bolest bolest(DS-AD), a do dobi od 60 godina, najmanje 70 posto će razviti bolest [3]. Ovo sugerira da vjerovatno postoji neka veza ili odnos između DS i AD, ali upravo ono što je do sada izbjeglo otkrivanje [4].

Hipoteza

Moja hipoteza je da su infekcije virusnim, bakterijskim i parazitskim mikroorganizmima odgovorne i za DS i za AD, i dalje predviđam da se oba stanja mogu spriječiti ako se može rano eliminirati.

Pet glavnih komponenti ovih tvrdnji su (a) neurodegeneracija u DS-AD je gotovo identična onoj u klasičnoj AD, (b) sve više se sumnja da patogeni (virusi, bakterije i paraziti) imaju ulogu u AD, (c ) infektivni agensi stečeni u ranoj mladosti mogu naizgled nestati, ali se ponovo pojaviti godinama kasnije kao bolest drugačija od početne, (d) određeni infektivni agensi ili imunološke reakcije na njih, otkriveni su u razinama višim od očekivanog kod djece s DS-om ili njihovih majke, i (e) mikrobi mogu uzrokovati promjene u hromozomima.

Neurodegeneracija kod DS-AD je skoro identična onoj u klasičnoj AD

Postmortem studije DS i AD mozga otkrivaju kritične patološke sličnosti, posebno u pogledu amiloida (A). A protein igra ključnu ulogu u napredovanju AD. U stvari, hipoteza amiloidne kaskade bila je dominantna teorija koja stoji iza razvoja AD [5]. Protein A nastaje od većeg proteina prekursora amiloida (APP). Važno je da se APP gen nalazi na hromozomu 21, a karakteristika DS-a je dodatna kopija ovog hromozoma (također poznata kao trizomija 21). Iako se APP gen možda neće pojaviti u kritičnoj regiji DS, još uvijek postoji dodatna kopija gena. Ovo može biti razlog zašto A proteini počinju da se akumuliraju ranije kod osoba sa DS [6].

A se nalazi u ekstracelularnim plakovima i zidovima krvnih žila i kod pacijenata sa DS i AD, pri čemu se nakupljanje A javlja ranije u životu kod pacijenata sa DS [7]. Pacijenti sa DS i AD imaju slično povišene nivoe proteina povezanih sa plakom, i sličnu distribuciju plakova i neurofibrilarnih čvorova, sa većom gustinom kod pacijenata sa DS [8]. Strukturno, protein A koji se nalazi u AD je skoro identičan onom koji se nalazi u DS [9].

Sve više se sumnja da patogeni imaju ulogu u AD

Mikrobi za koje se navodi da se nalaze u mozgu pacijenata sa AD uključuju herpes simplex virus (HSV) [10,11], spirohete [12-15], Chlamydia pneumonia [16,17], parazitsku protozou Toxoplasma gondii [18,19], Porphyromonas gingivalis [20], Helicobacter pylori i drugi iz ovog roda [21,22], te prioni [23,24]. Takođe se pokazalo da su oralne bakterije povezane s parodontalnom bolešću (Fusobacterium nucleatum i Prevotella intermedia) povećane kod pacijenata s AD u odnosu na kontrolnu skupinu [25].

HSV pruža uvjerljiv primjer teorije infektivnog agensa AD. Postoji preko stotinu publikacija koje povezuju ovaj virus sa demencijom, npr. [26-28]. U retrospektivnoj kohortnoj studiji na 33.448 ispitanika, 25-puta povećan rizik od razvoja demencije pronađen je kod pacijenata sa HSV-1 ili HSV-2 infekcijom, te smanjen rizik od demencije je bio povezan s upotrebom antiherpetičkih lijekova za liječenje ovih infekcija [29]. Dodatno, u studiji na 229.594 osobe, pacijenti sa Herpes zosterom imali su 12 posto veći rizik od demencije od kontrolne skupine, dok su takvi pacijenti liječeni antivirusnim lijekovima imali 24 posto manji rizik od demencije [30].

Anti Alzheimer's disease (7)

Bolesti koje se pojavljuju u kasnijem životu mogu biti uzrokovane invazijom organizama godinama ranije

Dobro je poznato da se određeni organizmi stečeni u ranom životu u početku pojavljuju kao jedna bolest, ali se decenijama kasnije ponovo ispoljavaju kao drugačije stanje. Dobro poznati primjer ovoga je varičela-zoster; vodene kozice kod maloljetnika očigledno se samoizliječe, postaju nevidljivo latentne u živcima, a zatim godinama kasnije proizvode šindre kod te iste osobe, sada starije. Treponema pallidum, nakon što prvo zarazi mlađu odraslu osobu, proizvodi kožni šankr i sekundarni osip, ali zatim postaje latentan, ponekad se pojavljuje desetljećima kasnije kao štetni neurosifilis [31].

Kongenitalni citomegalovirus (CMV) je još jedna infekcija koja se javlja u djetinjstvu ili ranom djetinjstvu [32]. Dok mnogi ljudi ostaju asimptomatski tokom svog života, hronični i ponekad teški zdravstveni problemi se razvijaju kod otprilike jedne od pet osoba koje nose ovaj organizam [32,33]. Slično, parazitska protozoa Toxoplasma gondii, koja inficira jednu trećinu populacije u razvijenim zemljama, često je asimptomatska, ali se može prenijeti s majke na fetus (kongenitalna toksoplazmoza) tokom ili neposredno prije trudnoće, što može uzrokovati pobačaj (ili mrtvorođenost) ili ozbiljne problemi sa vidom, sluhom, motorikom, kognitivnim, vidnim ili slušnim problemima kod djeteta [18,34].

Prijenos infektivnih agenasa može početi već od začeća ili čak prije. U ljudskom sjemenu ili spermi pronađeno je 27 virusa koji uzrokuju viremiju, od kojih neki mogu uzrokovati akutne infekcije (npr. Zika i Ebola virusi), a drugi koji mogu uzrokovati latentnu ili kroničnu infekciju (npr. CMV i HIV) [35 ]. Zika virus može uzrokovati kongenitalnu mikrocefaliju, koja se također može zaraziti nakon rođenja. Drugi virusi, kao što su hepatitis B, C, HPV i HIV, mogu se prenijeti i na fetus [35]. Važno je imati na umu da nisu svi infektivni agensi za koje se sumnja da imaju uzročnu ulogu u razvoju AD stečeni u djetinjstvu, kao što su HSV-1 i P. gingivalis. Međutim, infekcije općenito ostaju faktor rizika za AD, a ove infekcije u djetinjstvu mogu se pogoršati kada se ponovo pojave dodatnom kopijom APP gena odgovornog za proizvodnju beta-amiloidnih proteina na hromozomu 21.

DS djeca i njihove majke imaju dokaze o određenim infektivnim agensima

HSV-1 virus je otkriven u mozgu pacijenata sa DS [36]. Međutim, u ovoj studiji vrijedi napomenuti da su virusna antitijela također otkrivena u kontrolama. Osobe sa DS takođe često imaju veći titar antitela na Epstein-Barr virus od kontrolne dece [37]. U drugoj studiji na 19 osoba sa DS sa parodontalnim lezijama, subgingivalno uzorkovanje otkrilo je da 32 posto ima Epstein-Barr virus tipa 1, 26 posto ima CMV, 16 posto HSV, a 11 posto ima virusnu koinfekciju [38].

U studiji koja je ispitivala nivoe anti-Toxoplasma IgM i IgG antitela kod 120 dece sa neurološkim poremećajima u poređenju sa 120 zdrave kontrolne dece, deca sa DS su imala statistički značajno povećanje seropozitivnosti anti-Toxoplasma IgG i IgM [39]. Druga studija je ispitivala serum dobijen od 53 majke djece sa DS i 154 majke zdrave kontrolne djece tokom trudnoće ili tokom porođaja; ovdje su IgG antitijela na HSV-2 bila značajno viša kod majki djece sa DS u poređenju sa majkama zdrave kontrolne djece [40]. Iako nisu konačni, ovi rezultati mogu ukazivati na to da se HSV-2 (ili drugi virusi) mogu prenijeti s majki na djecu i uzrokovati trizomiju 21, posebno ako osoba s trizomijom 21 (i stoga DS) ima specifičnu osjetljivost na patogen.

Jedna metoda za ispitivanje mikroba (bakterija i gljivica) u uzorku, sekvenciranje 16S rRNA, provedena je kako bi se ispitala crijevna mikrobiota DS pojedinaca u usporedbi s kontrolama. U maloj studiji osoba sa DS-om, prijavljene su aberacije, posebno uključujući obilje Parasporobacterium, Veillonellaceae i Sutterella, od kojih je potonja u značajnoj korelaciji s ukupnim rezultatom Aberrant Behavior Checklist (ABC), što ukazuje na potencijalnu ulogu za ovo roda u ponašanju [41]. Zanimljivo je da je takođe otkriveno da je Sutterella različito zastupljena kod pacijenata sa AD u odnosu na kontrolnu grupu [42].

Infektivni agensi mogu uticati na hromozome

Jednom kada se virusi prenesu kongenitalno, oni također mogu uzrokovati hromozomske aberacije. Ljudski virusi, nakon zaraze domaćina, mogu integrirati svoj genom u hromozome te osobe [43]. Ovo se može dogoditi slučajno ili kao dio životnog ciklusa virusa, što može dovesti do dugotrajne perzistencije, kao i štetnog utjecaja na ćelije domaćina. Jedan takav virus koji uzrokuje lomljenje DNK je CMV [44]. Osim toga, CMV može inficirati stanice u fetusima, izazivajući hromozomske aberacije koje rezultiraju urođenim abnormalnostima [45]. Čini se da su hromozomi pacijenata sa DS osjetljiviji na lomljenje od hromozoma kontrolnih subjekata nakon infekcije varičela-zosterom/varičelima [46].

Jedna od najpoznatijih pojava integracije virusa u hromozome domaćina uključuje humani herpesvirus 6 (HHV-6) [43]. Istraživanja sugeriraju da je najmanje 90 posto djece zaraženo HHV-6 prije 2 godine života [47]. HHV-6 virusna DNK se čak može proći kroz zametnu liniju; u stvari, oko jedan posto ljudi u SAD-u ima HHV-6 virusnu DNK integriranu u njihove hromozome, posebno unutar njihovih telomera [48]. Integrirani genomi se kasnije mogu pojaviti kao funkcionalni infektivni virusi unutar domaćina, a također su uključeni u encefalitis, multiplu sklerozu, idiopatsku kardiomiopatiju, miokarditis i epilepsiju mezijalnog temporalnog režnja [48].

Jedna od vrsta HHV-6, HHV-6A, također je optužena za disregulaciju autofagije u neuronima i ćelijama astrocitoma, što je povezano sa povećanom proizvodnjom A proteina kao i tau proteina hiperfosforilacija, a oba su povezana sa patofiziologijom AD [49]. Ako se HHV-6 ili neki drugi virus integriše u hromozom 21 kod djece sa DS-om, moguće je da bi se mogao pojaviti godinama kasnije i izazvati AD. Dakle, mikrobi i patogeni, kao što je HHV-6, mogu i izazvati trizomiju 21 i kasnije se ponovo pojaviti kao uzročnik u DS-AD.

Diskusija

Pojava AD kod toliko starijih osoba sa DS je uznemirujuća. Ali to je i istraživački izazov. Mogu li neki od odgovora na uzrok AD-DS otkriti korijenski uzrok klasičnog AD kod starijih osoba? Ili čak rasvijetliti savitljivi korijenski uzrok same trizomije 21? Nažalost, dosadašnje istrage su relativno malo.

Otkriće dodatnog hromozoma koji ukazuje na trizomiju 21 bilo je veliko otkriće i dijagnostička pomoć. To je izazvalo veliku pažnju i publicitet i često se kaže da je "uzrok" DS. Međutim, još uvijek nema jasnog razumijevanja kako se ova hromozomska aberacija prevodi u znakove i simptome samog DS-a. Istraživači su dobro svjesni da korelacija nije jednaka uzročno-posledičnoj vezi. Stoga, uprkos svojoj slavi, trisomija 21. hromozoma sama po sebi možda nije osnovni uzrok DS. Do sada je samo dokazano da je to vrijedan laboratorijski marker sa intrigantnim karakteristikama.

Sveobuhvatna analiza mikrobiote koja razlikuje osobe sa DS od normalnih kontrola vjerovatno bi bila vrlo informativna. Metagenomsko sekvenciranje, koje otkriva cijeli spektar mikroba, uključujući bakterije, viruse, gljivice i parazite pronađene u jednom uzorku, bilo bi vrlo korisno za ovu primjenu [50]. Koliko ja znam, ranije nije primijenjen.

Postoji niz drugih eksperimentalnih studija koje bi mogle dati podršku ovoj hipotezi. Na primjer, sekvenciranje DNK bi se moglo izvesti u DS i kontrolama u ranom životnom dobu kako bi se ispitalo da li postoji virusna DNK. Također bi bilo korisno koristiti životinjske modele za ovu hipotezu. Konkretno, mogao bi pružiti direktne uzročne dokaze da virusi mogu izazvati DS, što je teško, ako ne i nemoguće, utvrditi s ljudskim subjektima i kliničkim podacima. Ovo su područja istraživanja koja su primarna za istraživanje. Također je zanimljivo da kako žene stare, povećavaju šanse za trizomiju 21 kod svoje djece [51], a to bi moglo biti posljedica povećane izloženosti patogenima. I ovo bi se moglo ispitati u istraživačkom okruženju.

Jedno ograničenje trenutne hipoteze je da virusom izazvane DNK aberacije nisu direktno uočene na hromozomu 21. Buduće studije bi bile od pomoći u određivanju ćelijskih modela da li virusi ili mikrobi povezani s razvojem AD mogu uzrokovati hromozomske aberacije, posebno na hromozom 21. Ako je infektivni agens zaista umiješan u stvaranje trizomije 21, a kasnije možda i DS-AD, onda možda već postoje održive preventive. Neke takve preventive sam naveo na drugim mjestima [52].

Sve ove oblasti zahtevaju dalju evaluaciju i istraživanje. Sumnja da je infektivni agens verovatno umešan u razvoj DS i AD otvara vrata za istraživanje mogućih preventivnih mera i terapija.

Izjava o konkurentskim interesima

Autori izjavljuju da nemaju poznatih suprotstavljenih finansijskih interesa ili ličnih odnosa koji bi mogli uticati na rad prikazan u ovom radu.

Otkrivanje podrške
Dr. Norins je osnivač i direktor Alzheimer's Germ Quest, dobrotvorne organizacije sa sjedištem u Floridi koja potiče dublje istraživanje moguće uloge mikroba uAlchajmerova bolestbolest. Nezavisna je, sama se finansira i ne traži niti prihvata donacije izvana. Nema komercijalne aktivnosti niti interakcije s farmaceutskom industrijom.

Anti Alzheimer's disease (2)