Uticaj vitamina D na starenje kože

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

sažetak:Aktivni metaboliti vitamina D3 (D3) i lumisterola (L3) imaju niz antiaging i fotoprotektivnih efekata na kožu. Oni se postižu imunomodulacijom i uključuju protuupalno djelovanje, regulaciju proliferacije keratinocita i programe diferencijacije za izgradnju epidermalne barijere neophodne za održavanje homeostaze kože. Osim toga, oni induciraju antioksidativne odgovore, inhibiraju oštećenje DNK i induciraju mehanizme popravke DNK kako bi ublažili prerano starenje kože i kancerogenezu. Mehanizam djelovanja bi uključivao interakciju s više nuklearnih receptora uključujući VDR, AhR, LXR, reverzni agonizm na ROR i-, i negenomska djelovanja preko 1,25D3-MARRS receptora i interakciju sa negenomskim veznim mjestom VDR. Stoga, aktivni oblici vitamina D3 uključujući njegove kanonske (1,25(OH), D3) i nekanonske (iniciran CYP11A1-)D, derivate kao i derivate L3 su obećavajući agensi za prevenciju, slabljenje ili liječenje preranog starenja kože. Mogu se davati oralno i/ili lokalno. Treba razmotriti i druge oblike parenteralne primjene prekursora vitamina D3 kako bi se izbjegao njegov dominantni metabolizam u 25(OH)D: koji enzim CYP11A1 ne prepoznaje. Efikasnost lokalno primijenjenih derivata vitamina D3 i L3 zahtijeva daljnju kliničku procjenu u budućim ispitivanjima.

Ključne riječi:starenje kože; fotostarenje; imunološki odgovori kože; vitamin D; metaboliti vitamina D; fotozaštita

1. Uvod

Koža, kao i svaki drugi organ, prolazi kroz progresivno opadanje svojih fizioloških, morfoloških i funkcionalnih karakteristika tokom starenja[1-4]. Fenomen starenja je prirodan i genetski predisponiran. Funkcije kože su ključne za homeostazu i preživljavanje. Kao najveći organ u ljudskom tijelu, koža je, zajedno sa hipodermom (potkožno masno tkivo), izvor i meta za nekoliko hormona i neuromodulatora [5-17l, što je čini nezavisnim perifernim endokrinim organom [5 ,18]. Koža takođe ima sposobnost proizvodnje prohormona vitamina D i pretvara ga u aktivne metabolite [19-25], koji mogu imati nekoliko različitih efekata na glavne ćelije kože (keratinocite i fibroblaste) [20,25-29 ] i imunih ćelija [4,28,30,31] aktivacijom nuklearnog receptora vitamina D (VDR)[29,32-35].izgubljeno carstvo cistancheVitamin igra ključnu ulogu u homeostazi kože, doprinoseći njenoj barijernoj funkciji [20,29,36-38]. Štaviše, kao esencijalni dio funkcionalnog imunološkog sistema, aktivni oblici vitamina D moduliraju kožni imunitet [8,30,39].

Molimo kliknite ovdje da saznate više

Zlatni standard za analizu statusa vitamina D je mjerenje njegovog glavnog cirkulirajućeg metabolita, 25-hidroksivitamina D3 (25(OH)D3), putem tečne hromatografije visokih performansi (HPLC) ili tečne hromatografije-tandem masene spektrometrije (LC -MS/MS)[40-42]Nedavno je predstavljena nova osjetljiva i specifična LC-MS/MS metoda istovremenog mjerenja 13 cirkulirajućih metabolita vitamina D i D [43].

Ono što je važno, subklinički (30-50 nmol/L) i klinički nedostatak vitamina D(<30 nmol/l)in="" the="" general="" population="" have="" become="" a="" global="" problem="" worldwide="" [44-48].="" several="" physiological="" factors="" may="" influence="" vitamin="" d="" statuses,="" such="" as="" age,="" body="" mass="" index(bmd,="" skin="" type,="" pregnancy,="" and="" exclusive="" breastfeeding="" [49-53].="">mikronizirana pročišćena frakcija flavonoida 1000 mg koristiGenetski polimorfizmi nekih gena uključenih u pigmentaciju kože (TYR, TYRP1, EXOC2 i DCT) su također povezani s koncentracijom 25(OH)D3 u serumu [54]. Mnogi faktori okoline doprinose nedostatku vitamina D, kao što su zimska sezona, neadekvatno izlaganje suncu i lokacija na visokoj geografskoj širini [55,56]. Izbjegavanje sunca i zagađenje zraka glavni su faktori koji dovode do nedovoljne izloženosti UVB zračenju. Štaviše, ozon i čestice (PM) mogu direktno uticati na kožnu proizvodnju vitamina D[57]. Osim toga, zagađivači zraka, postojani organski zagađivači i teški metali mogu se ponašati kao hemikalije koje ometaju rad endokrinog sustava (EDC), što može uzrokovati nedostatak vitamina D direktno ili indirektno. Ovo poslednje bi bilo sekundarno zbog povećanja telesne težine, disregulacije paratiroidnog hormona i homeostaze kalcijuma, i disfunkcije štitne žlezde [57,58]. Sve veći broj dokaza sugerira da pušenje također može smanjiti nivoe 25(OH)D3 u serumu [57].

Sa starenjem, kapacitet kože da proizvodi vitamin D, opada (bez obzira na godišnje doba), a degradacija njegovih aktivnih oblika se povećava [59,60]. Utvrđeno je da koncentracija prekursora vitamina D: u koži, 7-dehidroholesterola (7-DHC), opada otprilike za 50 posto od 20. do 80. godine života [59]. Nekoliko drugih faktora doprinosi stanju nedostatka vitamina D u ubrzanoj dobi, uključujući ograničeno izlaganje suncu, nedovoljan unos vitamina D hranom ili bolesti koje uzrokuju malapsorpciju. Nedostatak vitamina D, koji je uobičajen u starijoj dobi, može smanjiti važne fiziološke funkcije kože kao što su zaštita od okoliša i prevencija razvoja raka [25,39,61-66]. U ovom pregledu, imali smo za cilj da diskutujemo o značaju vitamina D u procesu starenja kože.

2. Starenje kože—vaša koža može otkriti priče

Starenje kože je složen proces na koji utječe ukupna izloženost kako unutarnjih tako i vanjskih faktora tokom ljudskog životnog vijeka (ekspozom kože), koji je odgovoran za progresivne morfološke i funkcionalne promjene stare kože[167-69]. Glavni unutrašnji faktori koji utiču na hronološko (fiziološko) starenje kože su hormonalni pad i promene u ekspresiji gena sa starenjem[1]. Osim toga, regenerativni potencijal kože opada sa godinama zbog pretjeranog starenja keratinocita, fibroblasta i melanocita tokom vremena, što doprinosi starenju kože [70-72]. Stariju kožu karakteriziraju fine bore i atrofija sa smanjenom elastičnošću. Ovo hronološko starenje utječe na sva područja kože, ali pokazuje fenotipske razlike između različitih anatomskih regija i značajno varira unutar različitih populacija [67,73]. Pojedinačni nukleotidni polimorfizmi (SNP) MC1Rgena (glavnog regulatora pigmentacije melanina [74]) značajno su povezani s percipiranom dobi lica, pružajući novu molekularnu osnovu mladalačkog izgleda [75].

Cistanche može protiv starenja

Najistaknutiji vanjski stresori koji utiču na kožu i uzrokuju njeno prijevremeno starenje uključuju ultraljubičasto (UV) zračenje [76,77], zagađivače iz okoline [78-82] i pušenje [57,83]. Kontinuirano izlaganje kože ovim uvredama iz okoline stimuliše proizvodnju reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) i stvara oksidativni stres [84,85]. Faktori okoline također mogu uzrokovati oštećenje funkcije epidermalne barijere [69] i promjene u mikroflori kože [86,87], što dovodi do značajnog morbiditeta [2,88].

ultraljubičasto zračenje (UVR) je najštetniji vanjski faktor koji doprinosi fotooštećenju kože na područjima izloženim suncu. Fotoostarjela koža predstavljena je kao suva koža sa dubokim borama grube teksture, dishromijom, senilnim lentiginima, vaskularnim komplikacijama itd. [68,89]. UVR smanjuje ekspresiju filagrina koji doprinosi hidrataciji epiderme, tako da bi njegovo smanjenje od UVR moglo objasniti kserozu kože u fotostarenju [90]. Pokazalo se da i UVA (315-400 nm) i UVB (280-315 nm) doprinose fotostarenju, bilo neuravnoteženom proizvodnjom ROS-a ili direktnim oštećenjem DNK [83]. Međutim, smatra se da UVA zraka igra glavnu ulogu u procesu starenja. UVA predstavlja više od 80 posto ukupnog dnevnog UV zračenja i može prodrijeti 5-10 puta dublje u retikularni dermis, gdje može oštetiti ekstracelularni matriks (ECM) značajnije nego UVB [91]. Štaviše, izloženost UVA povećava ekspresiju matriksnih metaloproteinaza (MMP), posebno ekspresiju kolagenolitičkog enzima MMP-1 u dermalnim fibroblastima, koji djeluje kao važan regulator u fotostarenju[92,93]Pored toga, kronično UVA zračenje inhibira sintezu hijalurona, čime se mijenja sastav proteoglikana u dermisu [94]. Dugotrajno izlaganje UVA zračenju povezano je sa fotostarenjem i fotorakom zbog prekomjerne proizvodnje ROS i reaktivnih azotnih vrsta (RNS), koje mogu poremetiti i nuklearnu i mitohondrijsku DNK [95,96]. UVB može prodrijeti samo kroz epidermu, ali je biološki aktivniji. Takođe izaziva transformaciju 7-DHC-a u vitamin D:[97,98]. UVB apsorbiran od strane DNK i RNA inducira formiranje ciklobutan pirimidin dimera (CPD) i drugih fotoproizvoda [99], izazivajući na taj način različite solarne mutacije u specifičnim genima, uključujući gen supresor tumora p53[100,101]. UVR inducira akumulaciju p53 proteina u jezgru koji zauzvrat aktivira transkripciju gena odgovornih za zaustavljanje ćelijskog ciklusa, omogućavajući popravku DNK, kao i izazivanje indukcije apoptoze ćelija sa nepopravljenim oštećenjem DNK [102,103]. Specifične mutacije p53 mogu se naći u visokim stopama, ne samo kod aktiničke keratoze (prekancerozno stanje) i karcinoma skvamoznih ćelija (60-90 posto) sa tipičnim UV potpisom, već iu normalnom izgledu kože izložene UV zračenju (oko 75 posto ), u poređenju sa mnogo nižom stopom takvih mutacija u zdravoj koži zaštićenoj od sunca (5 posto svih slučajeva) [104].

Hronična izloženost sunčevoj svjetlosti, zajedno sa postojanošću ćelijskog starenja, može dovesti do smanjenog regenerativnog kapaciteta kože, hronične upale i fotostarenja, što je u korelaciji sa povećanim rizikom od raka[77,105-107]. Zbog toga fotostarenje rezultira preranim starenjem kože. Iako neki mehanizmi starenja dijele nekoliko sličnosti ili preklapanja, fotoostarjela koža se razlikuje od fiziološki stare kože u ECM promjenama. Fotostarjelu kožu karakteriziraju degradirani kolagen i akumulirana aberantna elastinska vlakna i glikozaminoglikani, dok je fiziološki ostarjela koža predstavljena atrofijom dermalnih struktura [108].

Negativan utjecaj zagađivača iz okoline na ljudsko zdravlje i ljudsku kožu izaziva sve veću zabrinutost [109]. Ozon(O3) iz smoga i PM, prvenstveno u kontaktu s kožom, sposoban je stimulirati proizvodnju ROS i generirati oksidativni stres, što dovodi do fenotipskih karakteristika vanjskog starenja [69]. Utvrđeno je da hronična izloženost PM-u dovodi do pigmentnih mrlja i dubokih nazolabijalnih nabora[110,111]. Štaviše, ultrafine čestice （<0.1 μm）="" can="" penetrate="" tissues="" and="" localize="" in="" the="" mitochondria,="" causing="" an="" aberrant="" mitochondrial="" function="" because="" of="" the="" oxidative="" processes="" [1121.="" additionally,="" photo-pollution="" exposure="" may="" aggravate="" uvr-mediated="" skin="" aging="">

UVR, pretežno UVA, prekomjernom količinom ROS-a aktivira protein kinaze aktivirane mitogenom (MAPK) i faktore transkripcije kao što je nuklearni faktor eritroid 2-poput (Nrf2), c-Jun-N-terminalna kinaza (INK) i nuklearni faktor-K (NF-kB) i povećava transkripciju MMP[114]. Aktivirani MMP, zajedno sa smanjenom ekspresijom inhibitora MMP (TIMP), uzrokuju disregulaciju homeostaze ECM i progresivno oštećenje kolagena i elastina [115]. Uz to, UVR oštećuje endogene antioksidativne enzime, što dovodi do povećanog oksidativnog oštećenja kolagena. Uništenje integriteta ECM-a se vizualizira kao pojava bora na foto-oštećenoj koži [93]. Aktivacija faktora transkripcije osjetljivih na redoks, proteina aktivatora-1 (AP-1) i NF-k, koji su uključeni u formiranje bora i upalu, igra ključnu ulogu u starenju kože [88]. Oba faktora, NF-k i AP-1, su povišeni u roku od nekoliko sati nakon izlaganja kože niskim dozama UVB-a. Pojačana regulacija AP-1 potiskuje receptore transformirajućeg faktora rasta (TGF-) što dalje blokira sintezu prokolagena [116,117]. Dodatno, aktivirani AP-1 stimuliše razgradnju kolagena od strane MMP-a i pokreće glavni aktivator upalnog odgovora NF-k [118]. NF-k signalizacija je dobro poznati regulator homeostaze tkiva i nedavno je istaknuta njena centralna uloga u starenju kože [119]. ROS-indukovana aktivacija NF-k dovodi do povećanja proinflamatornih citokina i MMP-a i smanjuje sintezu TGF-a i kolagena tipa I [119]. Proinflamatorni citokini (interleukin (IL)-1, IL-6 i faktor nekroze tumora (TNF)-c) stimulišu inflamatorne odgovore i pojačavaju aktivaciju NF-k 93]. Utvrđeno je da se ekspresija NF-k može povećati kod miševa koji iscrpljuju mitohondrijsku DNK (mtDNA) i nakon obnavljanja mitohondrijalne funkcije, ekspresija NF-k može biti smanjena. Ovi podaci potvrđuju da je NF-k signalizacija ključni mehanizam koji doprinosi patologijama kože i folikula dlake[120]. Zbog duže talasne dužine, UVA dopire do dermalnih fibroblasta in vivo uz aktivaciju Nrf2-posredovane ekspresije antioksidativnih gena. Za razliku od UVA, UVB ne aktivira Nrf2 u ćelijama kože ili se čak čini da ima inhibitorni efekat [121]. Međutim, derivati ​​vitamina D, koji su proizvodi UVB djelovanja, aktiviraju Nrf2 signalizaciju [122]. Endogeni Nrf2 je neophodan za zaštitu ćelija kože od oksidativnih insulta i za regulisanje redoks ravnoteže tokom starenja kože [123,124]. Mnoge in vitro i in vivo studije potvrdile su važnost transkripcionog faktora Nrf2 i njegove nizvodne signalizacije u UV zaštiti [125,126].

Zaista, starenje ljudske kože uglavnom je uzrokovano oksidativnim događajima. Ekstenzivna proizvodnja ROS-a i nedovoljna aktivnost čišćenja ili mitohondrijska disfunkcija ključni su događaji u starenju kože izazvanom oksidativnim stresom. Visoki nivoi ROS-a dovode do oksidativnog oštećenja lipida, proteina, genomske i mtDNK, a takođe mogu iscrpiti i oštetiti antioksidativni odbrambeni sistem kože (i neenzimski i enzimski)[85,127].

Nagomilani dokazi podržavaju snažnu vezu između mitohondrijalne disfunkcije i procesa starenja [126]. Mnoge studije pokazuju smanjenje sadržaja mtDNK i broja mitohondrija tokom starenja. Smatra se da mitohondrijalna disfunkcija igra ulogu u ubrzanom ćelijskom starenju, što se vidi u odmakloj dobi [128-130]. Nadalje, vjeruje se da mitohondrije doprinose 90 posto generiranih ROS u stanicama [95]. mtDNA, kao važna meta za ROS, vrlo je osjetljiva na oksidativna oštećenja i posjeduje neefikasne mehanizme popravke DNK [96,131]. Funkcionalni pad mitohondrija dovodi do efekta začaranog kruga koji doprinosi daljem povećanju proizvodnje ROS [127,132].

3. Utjecaj vitamina D3 na kožu

3.1. Putevi uticaja na1 kožu

Pretjerano izlaganje sunčevim UV zrakama ubrzava starenje kože i može izazvati kožnu kancerogenezu [133].oteflavonoidMeđutim, UVR igra korisnu ulogu u regulaciji mnogih funkcija kože [56,/7,134]. Isti UVB, odgovoran za povećanje nemelanomskog raka kože, potreban je za vitamin D: proizvodnju u koži koja opskrbljuje više od 90 posto vitamina D: potrebe tijela [44,55,135].U koži, vitamin D3. je neophodan za formiranje epidermalne barijere i folikula dlake, a njegov nedostatak je povezan s mnogim proliferativnim i upalnim kožnim poremećajima [20,2944,136].

Nakon apsorpcije UVB zraka,7-DHC se transformiše u vitamin D; u koži, proces ubrzan toplotnom energijom. Produženo izlaganje UVB-u takođe može stvoriti tahisterol (T3) i lumisterol (L3)24,97]. Ove reakcije su neenzimske i zavise od UVB doze i temperature. Vitamin D3 se može aktivirati kanonskim i nekanonskim putevima sa sličnom aktivacijom L3 na biološki aktivne metabolite (Slika 1). Na klasičnom putu, vitamin Da se hidroksilira u 25-hidroksivitamin D;(25(OH)D3) pomoću CYP2R1 i/ili CYP27A1 u jetri uz dalju hidroksilaciju pomoću CYP27B1 u bubrezima, koži i drugim tkivima do njegovog biološki aktivni metabolit 1,25(OH), D3[20,21,137].

In the alternative (non-canonical) pathway, vitamin D3 can be activated by CYP11A1 with further modification by other cytochrome enzymes leading to the production of a large number of metabolites in humans [21,36,138-142](Figure 1), some of which are non-or low-calcemic at high, therapeutic, doses[143-146]. The major CYP11A1-derived vitamin D3products are 20(OH)D;and 20,23(OH)>D:[23,139,147,148]. Osim toga, 20(OH)D3 se može definisati i kao prirodni proizvod zbog njegovog prisustva u medu [149]. L se također može metabolizirati u biološki aktivne derivate [150-152], koje 7-DHC reduktaza ne prepoznaje [153].

Glavni genomski efekti i biološki odgovori metabolita vitamina D u koži su posredovani njihovim vezivanjem za nuklearni VDR [32,61,154-156]. Značajno je da VDR reguliše oko 3 procenta genoma sisara zbog svoje široke ekspresije u svim tkivima [4,34,157,158]. Koža takođe izražava VDR i služi ne samo kao izvor već i kao mesto za delovanje vitamina D3[28,39]. Dodatno, VDR aktiviran klasičnim 1,25(OH), D: može izazvati brzu reakciju signalizacije kroz negenomski mehanizam povezan s membranom zasnovan na alternativnom mjestu vezanja liganda [159] ili djelovanjem na 1,25D{ {19}}MARRS receptor [156,160,161]. Slične negenomske aktivnosti za hidroksiderivate izvedene iz CYP11A1- još uvijek nisu ustanovljene. SNP-ovi mogu utjecati na aktivnost VDR-a favorizirajući razvoj melanoma i nemelanomskih tumora kože [162,163]. VDR funkcioniše kao supresor tumora [164] i smanjenje njegove ekspresije je povezano sa progresijom melanoma kože |165,166].puritanski vitamin cNasuprot tome, ekspresija nuklearnog VDR-a je značajno povišena (umjerena do jaka) kod karcinoma skvamoznih stanica (SCC) i karcinoma bazalnih stanica (BCC) u poređenju sa normalnom kožom [167,168]. Stoga bi ciljanje VDR-a sekosteroidima vitamina D (posebno onima s niskim sadržajem kalcemije) bilo racionalno u prevenciji, ublažavanju ili terapiji raka kože [62,64,169].

Slika 1. Nekanonski putevi vitamina D; i aktivacija lumisterola(L3) (preštampano iz [61] uz dozvolu Springera). D, L i 7-DHC su supstrati za CYP11A1 koji proizvode odgovarajuće hidroksiderivate. U slučaju L i 7-DHC-a, bočni lanac može biti rascijepljen od strane CYP11A1 da bi se proizveo 7DHP ili pL koji se može dalje metabolizirati steroidogenim enzimima (ES). U koži, UVB djeluje na 5,{{ 11}}dieni mogu dovesti do proizvodnje derivata D, La i T3 sa bočnim lancem pune dužine i derivata PD, pL i pT sa skraćenim bočnim lancem. Dok je granica za UVC/UVB 280 nm, prikazujemo raspon od 290-315 nm jer se talasne dužine ispod 290 nm filtriraju ozonskim omotačem, a nema dodatnog pre-D; proizvodi se iznad 315 nm [170]. 7DHC, 7-dehidroholesterol; 7DHP, 7-dehidropregnenolon; PD, preganakalciferol; pL, preganalumisterol; D3, vitamin D3; L3, lumisterol; T3, tahisterol; OH, hidroksilna grupa; broj ispred OH, broj ugljika sa OH; broj u indeksima iza (OH), broj hidroksilnih grupa.

Hidroksiderivati ​​izvedeni iz CYP11A1- mogu regulisati neke funkcije kože preko drugih nuklearnih receptora kao što su siročad receptori povezani s retinoinskom kiselinom (ROR) i y, koji su eksprimirani u koži [171]. Endogeno proizveden neklasični vitamin D; hidroksi derivati, 20(OH)D3: i 20,23(OH)2D3 mogu djelovati kao slabi RORa i Rory inverzni agonisti [155,171,172]. Štaviše, ovi hidroksiderivati ​​mogu imati protuupalni učinak i mogu inhibirati progresiju tumora u koži putem RORy-posredovanog mehanizma [173].

Alternativno, klasični 1,25(OH)2D3 i CYP11A1-inicirani derivati ​​vitamina D3 mogu djelovati kao agonisti na aril ugljovodonični receptor (AhR)[174] i X receptore jetre (LXR)[175]. Štaviše, aktivacija AhR u gornjem kanonskom putu za 20,23(OH)2D3[174]. Ovaj receptor reguliše ćelijsku proliferaciju, upalu i melanogenezu u koži [176]. Iako mnogi različiti ligandi mogu ciljati AhR, neke funkcionalne studije i molekularno modeliranje mogu predvidjeti da transdukcija sekosteroidnog signala dalje vodi do smanjenja proinflamatornih odgovora [177], detoksikacije i antioksidativnog djelovanja [61,174].

Ukratko, biološki aktivan klasični i novi vitamin D; metaboliti imaju različite afinitete prema višestrukim receptorima u koži i svojom modulacijom mogu utjecati na različite kožne patologije. Osim toga, da bi djelovali na VDR, aktivni oblici vitamina D mogu djelovati na alternativne nuklearne receptore uključujući RORs, AhR, LXR i 1,25D3-MARRS receptore. Aktivni oblici vitamina D3 imaju različite funkcije, koje se djelomično preklapaju u svojim protuupalnim, antimikrobnim, antiproliferativnim, diferencijacijskim, antifibrotičkim i antioksidativnim efektima na kožu [20,38,63,141,145,178].sistancheZajedno sa najbolje okarakterisanim 1,25(OH), D, CYP11A1-proizvodima vitamina D, i L3 pokazuju fotoprotektivna svojstva protiv oštećenja kože izazvanih UVR-om (Slika 2)[37,61,{{9} }].

3.2.Efekti na imunološku funkciju kože

Vitamin D; i njegovi analozi i prekursori igraju važnu složenu ulogu u regulaciji i urođenog i adaptivnog imunološkog sistema, uključujući kožu [8,184,185]Postoji jasna veza između nedostatka vitamina D i incidencije infekcija i imunološki posredovanih kožnih bolesti [31,186-188]. Ekspresija VDR-a je pronađena u gotovo svim imunim ćelijama uključujući T- i B-limfocite (Lym), makrofage, mastocite, prirodne ćelije ubice (NK) i regulatorne T ćelije (Tregs), ali je drugačije regulirana [ 189]. Monociti, na primjer, gube nivoe VDR ekspresije tokom diferencijacije prema makrofagima i dendritskim ćelijama (DC)[190,191]. Imunomodulatorno djelovanje aktivnih metabolita vitamina D3 uključuje indukciju Tregs [192] i T-helper-2(Th2)-Lym, zajedno sa smanjenjem proinflamatornog Th1/Th17/Th9-Lym [193] 1,25(OH)2D3 može imati i direktne i indirektne efekte na T-Lym [194]. Indirektni efekat se zasniva na citokinima izvedenim iz DC, koji moduliraju Th-Lym odgovor [30]. Direktno, 1,25(OH)D3 može potisnuti proizvodnju upalnih citokina u imunološkim stanicama kao što su interferon-gama (IFN-y), TNF-x i IL-2 (Th1 citokini), IL{{38} }/21(Th17 citokini) i Th9 citokini[193,195,196], dok povećava ili nivoe protuupalnog IL-10 iz Tregs[197] ili Th{48}}izvedenog IL-4 [198]. Kao rezultat toga, vitamin D pomjera upalni odgovor prema tolerogeniji Th2 odgovoru s povećanjem CD4 plus CD25 plus Tregs koji se odražava u promjeni profila citokina u koži [19]. Dodatno, 1,25(OH)2D: utječe na aktivirani B-Lym indukujući apoptozu[200], potiskujući imunoglobulin E (IgE) zavisnu aktivaciju mastocita [201,202] i povećavajući proizvodnju IL-10 [203] Poboljšana sinteza IL-10 doprinosi potisnutoj upali posredovanoj mastocitima i alergijskim reakcijama povezanim s IgE [201].1,25(OH)2D; i njegovi analozi direktno regulišu ekspresiju gena za antimikrobni peptid (AMP) u ćelijama urođenog imuniteta [204,205]. Štaviše, otkriveno je da vitamin D može inducirati neophodan za antimikrobnu odbranu, proizvodnju katelicidina (LL37)[204] i da modulira fagocitnu aktivnost makrofaga i NK ćelija[193]. Dodatno, vitamin D ispoljava imunosupresivne efekte kroz modulaciju epidermalnih Langerhansovih ćelija [206] i proliferaciju Tregs broja [184,185,197].

CYP11Al se takođe eksprimira u imunim ćelijama [207], gde se vitamin D može dalje metabolisati u biološki aktivne hidroksiderivate [31,39]. Aktivacijom VDR-a ili inhibicijom Rory-posredovane aktivacije, 20(OH)D3 i 20,23(OH)2D3, poput 1,25(OH)2D3, mogu oslabiti Th17 diferencijaciju, kao i formiranje i aktivnost inflamatornog citokina IL-17 od strane imunoloških ćelija[155,208,209]. Dakle, upala kože povezana sa Th{20}}mogla bi se uspješno modulirati preko Roryjevih inverznih agonista kao što su derivati ​​Dg-hidroksi derivata izvedeni iz CYP11A1-, uzrokujući regulaciju imunološkog sistema i otpornost na autoimunost [210,211]. Prijavljena je najnovija inhibicija autoimunog artritisa izazvanog kolagenom 20(OH)D3 izvedenom iz CYP11A1- [212]. 3.3.Uticaj na starenje kože

A normal vitamin D; status is important for the general prevention of premature aging and maintaining a healthful skin aging [213,214]. Vitamin D3 metabolites including its classical (1,25(OH)2Dg) and novel(CYP11Al-initiated) Dg hydroxyderivatives exert many beneficial protective effects on the skin, which could influence the process of premature aging via many different mechanisms, leading to a delay or attenuation of both chronological skin aging and photoaging. Skin-resident cells (keratinocytes, fibroblasts, and sebocytes) are capable of locally activating vitamin D3 [23,36,215] and exhibiting a diverse biological effects such as photoprotection and immunosuppression, similar to the UVR-induced one[179,216]. The process of chronological aging is associated with immunological alteration and the imbalance between inflammatory and anti-inflammatory mechanisms, leading to a chronic low-grade inflammation, known as "inflammaging" state [217,218]. The"inflammaging'phenotype of the skin and hair follicles is a result of both chronic antigen stimulation and continued exposure to oxidative stress caused by ROS and RNS [219,220]. With advancing age, skin is affected by the profound remodeling of the immune system, leading to a decline in its adaptive capacity [221,222]. Th1-and Th17-related markers, together with the number of epidermal DCs are increased as a function of age [223-225]. DCS during aging appear to be functionally impaired, which contributes to the initiation of inflammatory and autoimmune skin disorders and a loss of their protective role against cutaneous infections. The active forms of vitamin D, are able to decrease the proliferation and cytotoxicity of T-Lym, as well as suppress the differentiation of B-Lym and the maturation of DCs [193]. Therefore, vitamin D: hydroxyderivatives exert potent anti-inflammatory activities including the inhibition of TNF-α, INF-γ, and IL-1/6/9/17 production 【4,38,185】, suggesting their implication in the modulation of skin inflammation. Moreover, the nonacademic and nontoxic 20(OH)D3 has shown a similar anti-inflammatory property in vivo to 1,25(OH)>D3 (hiperkalcemijski u visokim dozama) kroz supresiju imunog odgovora T- i B-limom [155,212].

Aktivni metaboliti vitamina D mogu zaštititi kožu od opasnih efekata agenasa koji izazivaju starenje kože, uključujući UVR, zagađenje i mikrobne infekcije [179,226-230]. Pokazalo se da oralna primjena visoke doze vitamina D: ubrzo nakon izlaganja UVB-u može brzo preokrenuti foto-indukovano oštećenje kože smanjenjem upale i indukcijom mehanizama popravka epidermalne barijere [38]. Postoje jaki eksperimentalni dokazi da aktivni hidroksiderivati ​​vitamina D i L mogu inducirati, na način ovisan o dozi, antioksidativne odgovore i preokrenuti UVB-posredovanu proizvodnju ROS-a u keratinocitima aktivacijom Nrf2 koji djeluje na citoprotekciju i detoksikaciju, smanjujući tako fotostarenje [ 122]. Stoga služe kao zaštitni agensi protiv oksidativnog stresa izazvanog UVB-om u stanicama, prethodno tretiranih svakim od ovih aktivnih metabolita 24 h prije UVB zračenja (50 mJ/cm²)【122】. Ovi hidroksiderivati ​​stimulišu ekspresiju gena za antioksidativni odgovor nizvodno od Nrf2 (GR, HO-1, CAT, SOD-1 i SOD-2), kao i ekspresiju HO{{20 }}, CAT i MnSOD na nivou proteina[122]. Transkripcijski faktor Nrf2 igra važnu ulogu u detekciji prekomjernih ROS i RNS i u indukciji mehanizama koji se suprotstavljaju oksidativnom oštećenju i pigmentaciji kože koju proizvodi UVA [121,125,231].

Chronic UVR irradiation, mainly UVB [232] and UVA [233] induce DNA damage and the formation of CPDs that potentially lead to premature skin aging and carcinogenesis. CYP11A1-derived D, and L hydroxyderivatives, along with 1,25(OH),D,, demonstrate photoprotective and reparative properties by increasing the expression and phosphorylation of p53 with its translocation to the nucleus [61,229,234,235]. The P53 gene family, in particular its isoform p63, might be an important molecular target for vitamin D action in premature aging and cancer [236], which are promoted by similar mechanisms [237]. Moreover,1,25(OH),D, and 1,25(OH),L, inhibit DNA damage and facilitate DNA repair by the reduction of CPDs [182,235,238,239] and RNS [178,234]. The photoprotection by 20(OH)D, and 20,23(OH), D; is comparable to 1,25(OH)>D, smanjenje UVB-indukovanih CPD-a i fragmentacije DNK in vivo [181,182] i in vitro [178]. Pored toga, i 20(OH)D i 20,23(OH), D, stimulišu diferencijaciju, inhibiraju proliferaciju i smanjuju proinflamatorne odgovore u keratinocitima kroz smanjenje aktivnosti NFk [240,241]. Nedavno je pokazano da ne samo prethodni tretman, već i post-tretman keratinocita derivatima D i L3 izvedenih iz CYP11A1- može poništiti njihova oštećenja izazvana UVB zrakama [37,230].

Dodatno, 1,25(OH)2D: može izazvati brzo smanjenje apoptoze stanica kože ovisno o dozi i može povećati popravak CPD-a i smanjiti oksidativno oštećenje DNK putem autofagije i mitofagije koja ne štedi energiju [227], doprinoseći intrinzičnom mehanizmu fotozaštite kože [242].

4. Zaključci i buduće perspektive

Vitamin D: i njegovi aktivni metaboliti imaju niz antiaging i (foto) zaštitnih učinaka na kožu. Oni se postižu imunomodulacijom koja uključuje protuupalno djelovanje i regulaciju proliferacije keratinocita i program diferencijacije za izgradnju epidermalne barijere neophodne za održavanje homeostaze kože. Osim toga, oni induciraju antioksidativne odgovore, inhibiraju oštećenje DNK i induciraju mehanizme popravke DNK kako bi ublažili prerano starenje kože i kancerogenezu. Slična dejstva se mogu pripisati metabolitima lumisterola. Stoga, aktivni oblici vitamina D: uključujući njegove kanonske (1,25(OH), D,) i nekanonske (iniciran CYP11A1-)D3-hidroksiderivati, kao i L3- derivati, obećavajuća sredstva za prevenciju, ublažavanje ili liječenje preranog starenja kože kada se primjenjuju lokalno. Očekuje se da će ublažiti fotostarenje i možda popraviti postojeća oštećenja izazvana vanjskim stresorima. Mehanizam djelovanja bi uključivao interakciju s nuklearnim receptorima uključujući VDR. AhR, LXR, reverzni agonizam na ROR i Rory, i negenomska djelovanja kroz 1,25D3-MARRS receptor i interakcija sa negenomskim veznim mjestom VDR. Regulatorni mehanizam na koji utiču derivati ​​D: i L3 uključivao bi aktivaciju Nrt2 i p53 i smanjenje NFk signalnih puteva ili regulaciju mitohondrijalnih funkcija. Da bi se spriječilo starenje kože, vitamin D3 i lumisterol ili njihovi derivati ​​mogu se davati oralno i/ili lokalno. Treba razmotriti i druge oblike parenteralne primjene prekursora vitamina D3 kako bi se izbjeglo kanalisanje njegovog metabolizma na 25(OH)D, koji enzim CYP11A1 ne prepoznaje[243]. Efikasnost lokalno primijenjenog vitamina D; i L3 derivati ​​trebaju dalju kliničku evaluaciju u budućim ispitivanjima.

Ovaj članak je preuzet iz Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 9097. https://doi.org/10.3390/ijms22169097 https://www.mdpi.com/journal/ijms