Mikrobiom crijeva kod Alchajmerove bolesti: šta znamo i šta ostaje da se istraži
Nov 24, 2023
Abstract
Alchajmerova bolest (AD), najčešći uzrok demencije, dovodi do trajnog pada kognicije. Trenutno postoji nekoliko efikasnih terapija za modifikaciju bolesti za AD, ali uvid u mehanizme koji posreduju u nastanku i napredovanju bolesti može dovesti do novih, efikasnih terapijskih strategija. Amiloidni beta oligomeri i plakovi, tau agregati i neuroinflamacija igraju ključnu ulogu u neurodegeneraciji i utiču na kliničku progresiju AD. Uzvodni modulatori ovih patoloških karakteristika nisu u potpunosti razjašnjeni, ali nedavni dokazi pokazuju da crijevni mikrobiom (GMB) može imati utjecaj na ove karakteristike i stoga može utjecati na napredovanje AD kod pacijenata. U ovom pregledu sumiramo studije koje su identifikovale promene u GMB koje su u korelaciji sa patofiziologijom kod pacijenata sa AD i AD mišjih modela. Osim toga, raspravljamo o nalazima s GMB manipulacijama u AD modelima i potencijalnim GMB ciljanim terapijama za AD. Na kraju, raspravljamo o ishrani, spavanju i vježbanju kao potencijalnim modifikatorima odnosa između GMB i AD i zaključujemo s budućim smjernicama i preporukama za dalja proučavanja ove teme.
Pustinjski živi cistanche-Anti Alchajmerova bolest
Ključne riječi
Mikrobiom crijeva, Amiloid, Tau, Neuroinflamacija, Periferni imunitet, Ljudi, Miš, Terapeutika, Ishrana, Spavanje, Vježbanje
Pozadina
Alchajmerova bolest (AD) je neurodegenerativni poremećaj koji je najčešći uzrok demencije i trenutno ima nekoliko klinički učinkovitih terapija koje modificiraju bolest [1]. Da bi se razvile terapije koje modificiraju bolest, neophodno je bolje razumjeti mehanizme inicijacije i progresije bolesti. Patološka obilježja AD uključuju senilne plakove sastavljene od amiloidnih beta (A) peptida, neurofibrilarne čvorove sastavljene od hiperfosforiliranih oblika tau proteina povezanog s mikrotubulama i neuroinflamaciju koja dovodi do neurodegeneracije [1]. Neuroinflamacija je povezana s razvojem i napredovanjem ovih bolesti. Mikrobiom crijeva (GMB) se sastoji od triliona bakterija, arheja, protozoa, virusa i gljivica i pokazalo se da potencijalno regulira neuroinflamaciju u različitim neurološkim stanjima, uključujući multiplu sklerozu [2], Parkinsonovu bolest [3, 4] , i AD [5–8].
GMB posredovana regulacija neuroinflamacije može se desiti putem direktnih ili indirektnih mehanizama (slika 1). Promjene u GMB mogu promijeniti metabolite izvedene iz mikroba i periferni imunitet, što bi onda potencijalno moglo promijeniti imuni odgovor CNS-a u kontekstu neuroloških bolesti (slika 1) [9]. Dok nedavne studije sugeriraju da pacijenti s AD imaju izmijenjen GMB u poređenju sa onima bez AD [10, 11], a manipulacije s GMB u mišjim modelima AD mogu promijeniti patologiju i neuroinflamaciju [5–8, 12–14], precizni mehanizmi na koje GMB utiče na AD ostaje da se razjasni. U ovom pregledu sumiramo studije na pacijentima s AD i mišjim modelima A amiloidoze koje impliciraju GMB u patogenezi AD (slika 1). Nadalje, ističemo potencijalne posrednike odnosa između GMB-a i AD koje je potrebno dalje proučavati. Također razmatramo mikrobiom posredovane terapijske strategije za AD koje mogu modificirati progresiju bolesti. Na kraju, razgovaramo o budućnosti GMB istraživanja u oblasti AD i važnim alatima koji će biti potrebni za napredak ka cilju razjašnjavanja uloge GMB-a u AD.
Prednosti cistanche tubulosa-Anti Alchajmerova bolest
Ljudski dokazi promjena GMB-a u AD
Dvije početne studije iz 2017. godine pokazale su da amiloidne pozitivne osobe/bolesnici s AD imaju izmijenjen sastav GMB u poređenju s osobama bez amiloida/AD. Cattaneo i kolege (ukupno N=83, 40 amiloida pozitivnih sa kognitivnim oštećenjem, 33 amiloida negativnih sa kognitivnim oštećenjem, 10 amiloida negativnih bez kognitivnog oštećenja) mjerili su nivoe RNA u plazmi koji kodiraju odabrane citokine i određenu količinu GMB bogate stolice /Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Eubacterium rectale, Eubacterium hallii, Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides fragilis) korištenjem qPCR pristupa (Tabela 1) [10]. Ova istraživanja su otkrila povećanje mRNA koja kodira proinflamatorne citokine IL6, CXCL2, NLRP3 i IL1 i smanjenje mRNA koja kodira protuupalni citokin IL-10 kod amiloid-pozitivnih pacijenata u poređenju sa amiloid-negativnim pojedincima. Uočena je pozitivna korelacija između proinflamatornih citokina i Escherichia/Shigella (koja je prethodno bila povezana sa proupalnim taksonom) i negativna korelacija sa Eubacterium rectale (koja je ranije bila povezana sa protuupalnim taksonom). Nadalje, Vogt i kolege (N=50 ukupno, 25 AD, 25 zdravih kontrola), izveli su nepristrasno sekvenciranje 16 s ribosomalne RNK amplikona na DNK izolovanoj iz fekalne materije kod pacijenata sa AD sa demencijom i kontrolnih subjekata zdrave dobi i spola. (HC) (Tablica 1) [11]. Ovdje je uočeno smanjenje raznolikosti GMB bakterija kod pacijenata sa AD, kao i smanjenje Firmicutes i Bifidobacterium i povećani nivoi Bacteroidetes u poređenju sa HC. Od ovih početnih studija, dvije druge studije iz grupa u Kini također su otkrile promjene u sastavu GMB između pacijenata sa AD i HC [15, 16]. Zhuang et al. (N=86, 43 AD, 43 zdrave kontrole) otkrili su smanjenje bakterija Bacteroidetes i povećanje Actinobacteria kod pacijenata sa AD u poređenju sa HC (Tabela 1) [15]. Liu et al. (N=97 ukupno, 33 AD, 32 MCI, 32 zdrave kontrole) utvrdili su smanjenje Firmicutes i povećanje Proteobacteria kod pacijenata sa AD u poređenju sa kontrolama (Tabela 1) [16]. Uzeti zajedno, rezultati ovih studija sugerišu da je sastav GMB promenjen kod pacijenata sa AD i da promene GMB mogu uticati na napredovanje AD. Međutim, ove studije su u potpunosti korelativne i bit će potrebni rezultati terapijskih kliničkih ispitivanja posredovanih mikrobiomom kod ljudi s AD da bi se procijenilo da li promjene u GMB direktno utječu na patogenezu AD. Osim toga, čini se da postoji mali konsenzus između određenih bakterijskih tipova koji su promijenjeni kod pacijenata s AD u ovim studijama. Štaviše, pacijenti i kontrole u objavljenim studijama su prilično mali (<50 participants/group) and several confounding factors might influence patient GMB composition including geographical location, diet, and environmental exposures. To resolve these confounding issues, we propose that it will be critical to carry out a large, international study that assesses GMB composition between age and sex-matched AD patients (preferably divided by MCI/AD stage) and HCs. It will also be important that stool collection protocols are standardized, and stool consistency is accounted for as this can alter GMB composition results [17].
Dokazi GMB promjena u AD mišjim modelima i efekti GMB manipulacija na patologiju
Promjene u AD miš GMB
U skladu sa promjenama sastava GMB uočenim kod pacijenata sa AD, razlike u GMB su također uočene u AD mišjim modelima, uključujući 5XFAD [18, 19], APPSwe/PSEN1dE9 (APP/PS1) [20–23] i APPSwe/PSEN1L166P (APPPS1-21) [14] modela u poređenju sa divljim miševima (Tabela 2). Brandscheid et al. (2017) izvijestili su o povećanju Firmicutes i smanjenju Bacteroidetes phyla nakon 9 sedmica kod 5XFAD miševa u poređenju s miševima divljeg tipa (Tablica 2) [18]. Naprotiv, Chen et al. (2020) izvijestili su o smanjenju Firmicutes i povećanju Bacteroidetes phyla nakon 3 mjeseca kod 5XFAD miševa u poređenju sa miševima divljeg tipa (Tablica 2). Nakon 6 mjeseci, došlo je do značajnog porasta bakterija Bacteroidetes, Proteobacteria i Deferribacteres [19]. Dodatno, uočeno je smanjenje alfa raznolikosti [19]. Shen et al. (2017.) profilira GMB kod APP/PS1 miševa starih 3, 6 i 8-mjesečno. Uočene su promjene u GMB ovisno o dobi koje su u gruboj korelaciji s amiloidnom patologijom: povećanje rodova Odoribacter i Helicobacter i smanjenje vrsta Prevotella (Tablica 2). Nadalje, uočeno je smanjenje raznolikosti GMB ovisno o dobi [20]. Chen et al. (2020) procijenili su GMB profile kod APP/PS1 miševa starih 1, 2, 3, 6 i 9-mjesečno (tabela 2). GMB promjene kod APP/PS1 miševa uočene su već nakon 1 mjeseca i povećavale su se tokom vremena. Ovdje je uočeno značajno povećanje Escherichia-Shigella, Desulfovibrio, Akkermansia i Blautia kod APP/PS1 miševa tokom vremena [21]. U Zhang et al. (2017), utvrđeno je da su Verrucomicrobia i Proteobacteria povećane kod APP/PS1 miševa starih od 8 do 12- (tabela 2). Međutim, Ruminococcus i Butyricicoccus su značajno smanjeni kod APP/PS1 miševa starih 8–12- mjeseci u poređenju sa miševima divljeg tipa. Zanimljivo je da je nekoliko kratkolančanih masnih kiselina (SCFA) smanjeno u izmetu i mozgu APP/PS1 miševa u poređenju sa miševima divljeg tipa [22]. Cuervo-Zanata i dr. (2021) izvijestili su o spolno specifičnim promjenama kod APP/PS1 miševa u poređenju s miševima divljeg tipa. Iznenađujuće, mužjaci APP/PS1 miševa imali su veće promjene u GMB profilima u poređenju sa ženkama [23]. Harach et al. (2017) izvijestili su o značajnom povećanju Bacteroidetes i Tenericutes i smanjenju Firmicutes, Verrucomicrobia i Proteobacteria nakon 8 mjeseci kod APPPS1-21 miševa u poređenju sa divljim miševima [14]. Sve u svemu, ove studije ukazuju na to da postoje vjerojatne promjene zavisne od starosti i spola u sastavu GMB i raznolikosti između mišjih modela A amiloidoze i njihovih parnjaka divljeg tipa. Iako je zanimljivo, postoji inherentno upozorenje u pokušaju da se utvrdi važnost specifičnih bakterijskih vrsta i promjena u sastavu jer će životinjski modeli i parnjaci divljeg tipa koji su smješteni u različitim objektima za miševe, s različitim načinima ishrane i različitom genetskom pozadinom. sasvim sigurno imaju različite GBM-ove u odgovarajućim kolonijama miševa.
Slika 1 (Pogledajte legendu na prethodnoj stranici.)
Tabela 1 Bakterije izmijenjene kod pacijenata sa AD u poređenju sa kontrolnom populacijom
Tabela 2 Bakterije izmijenjene u AD mišjim modelima u poređenju sa kontrolama
Amiloidoza
Uz procjenu sastava GMB između AD mišjih modela i divljih miševa, nekoliko studija je promijenilo GMB u AD mišjim modelima, prvenstveno upotrebom antibiotika (abx) ili smještajem miševa u sredinama bez klica u kojima su miševi lišeni mikroba i stoga nemojte razvijati GMB. Abx je prikazan u nekoliko AD modela miša za promjenu GMB sastava, uključujući APP/PS1 [5, 6], APPPS1-21 [7, 8, 24], 5XFAD [12, 25, 26] i APPNL −G−F [27] modeli. Na primjer, Minter et al. (2016) [5] izložili su miševe između P14-P21 visokom dozom abx koktela širokog spektra i uočili promjenu u sastavu GBM sa izraženim povećanjem Akkermansia i Lachnospiracea u dobi od 6 mjeseci u poređenju sa tretiranim vehikulom kontrole. Važno je da Abx posredovana promjena u sastavu GMB zahtijeva abx koktel, jer pojedinačni abx nisu efikasni u promjeni ni sastava GMB ni amiloidoze [24]. Štaviše, abx koji se koristi u koktelu ne prelazi krvno-moždanu barijeru, što ukazuje da su efekti na A amiloidozu posredovani GMB, a ne direktnim efektima u mozgu [5–8, 12, 19, 24]. Osim toga, tri studije su izvele APPPS1-21 [13, 14] i 5XFAD miševe [12] u okruženjima bez klica, gdje su miševi lišeni GMB, i upoređivali ih sa konvencionalno uzgojenim životinjama koje imaju netaknut GMB. Studije perturbacije GMB u AD modelima su otkrile da manipulacija GMB sa abx dovodi do smanjenja taloženja A bez obzira na model [5–8, 12, 19, 24, 25, 27]. Ovo smanjenje taloženja A (i nivoa nerastvorljivog A) potvrđeno je kvantitativnom imunohistohemijom, Western blottingom, enzimskim imunosorbentnim testom (ELISA) i testovima otkrivanja mezo skale (MSD). Važno je da je ovo smanjenje taloženja amiloida specifično za pol i javlja se samo kod mužjaka u APPPS1- 21 i APP/PS1 modelima miša [7, 8]. Postoji nekoliko potencijalnih razloga za ove spolno specifične ishode koje je potrebno dodatno istražiti. Na primjer, mogu biti odgovorne razlike u interakcijama GMB-hormona [28, 29], kao i razlike u imunološkom odgovoru među spolovima [30]. Važno je da je objavljeno da primjena transplantata fekalne materije (FMT) od miševa amiloidnog modela koji nisu tretirani abx u tretirane amiloidne modelne miševe vraća njihovu GMB i A patologiju, pokazujući da GMB perturbacije zaista uzrokuju promjene u amiloidozi za razliku od ne- specifični abx efekti na amiloidozu [7, 8]. Šest posredovano smanjenje amiloida je u skladu sa promjenama uočenim kod miševa bez klica [12-14]. Miševi bez klica također imaju snažno smanjenje amiloidne beta patologije, ali iznenađujuće, ovaj učinak nije specifičan za spol [12-14]. Mehanizam kojim liječenje abx smanjuje A patologiju kod mužjaka, ali ne i kod ženki, za razliku od jednakog smanjenja amiloida kod GF miševa, nije poznat. Međutim, nedavni dokazi pokazuju da su imuni sistem i mikroglija kod GF miševa u vrlo nezrelom stanju i da bi razlike u biologiji mikroglije kod mužjaka i ženki koje su odgajane u uslovima SPF u odnosu na GF bile veoma različite. U tom smislu, Tion et al. (2018) [31] izvijestili su da mikrobiota utječe na prenatalnu i odraslu mikrogliju na spolno specifičan način. Podržavajući ove nalaze, Gunekaya et al. (2018) [32] izvijestili su da postoje transkripcijske i translaacijske razlike u mikroglijama u mozgu muških i ženskih životinja. Jedan važan aspekt tretiranih životinja u odnosu na GF životinje je da za razliku od GF životinja koje nemaju GBM, abx ne dovodi nužno do iscrpljivanja GBM, već prije do promjene u bakterijskom sastavu i raznolikosti. Važno je da kada se GF miševi ponovo koloniziraju mikrobiotom, amiloidna patologija se obnavlja [13, 14]. Čini se da mehanizam kojim GMB utječe na amiloidozu ne ovisi o promjenama u mašinama za obradu beta amiloida, jer izgleda da postoje minimalne promjene u cijelom mozgu u proteinu prekursora amiloida (APP) ili beta-sekretazi 1 (BACE1) između šest tretiranih miševa ili GF. miševi i konvencionalno uzgojeni netretirani miševi [5, 6, 14]. Posebno, Harach et al. (2017) izvještavaju da su nivoi enzima koji razgrađuju A, kao što su neprilizin i enzimi koji razgrađuju inzulin, povećani kod GF APPPS1-21 miševa u poređenju sa konvencionalno smještenim APPPS1-21 miševima [14], te stoga Vjerojatno je da bi povećanje enzima koji razgrađuju A moglo biti odgovorno za smanjenje amiloidne patologije posredovano GF i abx.
Kineski cistanchebiljka- Prevencija proizvoda za Alchajmerovu bolest
【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Neuroinflamacija
Konzistentno je uočeno da abx ili GF-posredovano smanjenje ili odsustvo GMB, respektivno, u modelima amiloidoze rezultira promjenama u mikroglijalnom inflamatornom stanju [5–7, 12–14, 24]. Nekoliko studija je pokazalo da u vrijeme odbacivanja, čini se da mikroglija postaje manje proinflamatorna i više fagocitna, što je utvrđeno RNAseq i mikroglijalnom morfološkom analizom u kontekstu abx-posredovanih promjena sastava u GMB [6, 7, 24]. Konkretno, APP/PS1 miševi tretirani abx-om imaju smanjenu mikrogliju povezanu s plakom i izmijenjenu mikroglijalnu morfologiju u kojoj mikroglija ima povećanu dužinu i broj procesa, što je u skladu s homeostatskim stanjem [6, 7, 24]. APPPS1-21 miševi liječeni antibioticima imaju sličan mikroglijalni fenotip kao miševi APP/PS1 tretirani abx, a bulk RNAseq je također otkrio da ove mikroglije imaju smanjenje aktivacije mikroglijalne ćelije analizom ontologije gena [7, 8]. Važno je da se mikroglijalne promjene obnavljaju kada se miševima koji su tretirani abx daju FMT od netretiranih miševa [7, 8]. Uzeti zajedno, ovi rezultati sugeriraju da mikroglija u kontekstu abx može izgubiti štetnu proinflamatornu funkciju, postati učinkovitija u fagocitozi i može biti dio mehanizma u kojem abx dovodi do smanjenja amiloida. Još jedan dokaz koji podržava ovu hipotezu je da kada se antagonisti receptora faktora 1 koji stimulira kolonije (CSF1R) daju miševima tretiranim abx radi iscrpljivanja mikroglije, abx posredovano smanjenje amiloidne patologije ne dolazi [8]. Ovo sugerira da je mikroglija važna za abx posredovano smanjenje amiloidne patologije. Microglia je također snažno pogođena kod AD miševa bez klica u poređenju sa AD miševima koji su konvencionalno smješteni. Harach i kolege [14] su pokazali da GF APPPS1-21 miševi imaju smanjen ionizirani kalcijum-vezujući adapter 1 (Iba1)+mikrogliju u mozgu za 3,5 i 8 mjeseci u poređenju sa konvencionalno smještenim miševima [14]. Nasuprot tome, Mezo i kolege [12] su primijetili povećanje Iba{45}}mikroglije kod GF 5XFAD miševa u hipokampusu u dobi od 4 mjeseca u poređenju sa 4-mjesečnim miševima koji su konvencionalno smješteni. Microglial bulk RNAseq otkrio je aktivirani mikroglijalni potpis kod GF 5XFAD miševa koji je karakteriziran povećanom regulacijom Apoe, Trem2, Axl, Cst7, Cd9, Itgax i Clec7a i smanjenjem P2ry12. Konačno, GF 5XFAD miševi su imali efikasniju mikroglijalnu fagocitozu A u poređenju sa konvencionalno uzgojenim miševima [12]. Colombo i kolege su koristili GF APPPS1-21 miševe da pokažu da SCFAs izvedene iz GMB kontrolišu stanje mikroglijalne transkriptomije [13]. Dok GF APPPS1-21 ima smanjenje SCFA, mikroglije povezane s plakom i A plakova, primjena SCFA kod GF APPPS1-21 miševa je rezultirala povećanjem mikroglije povezane s plakom i A plakova. Nanostring transkriptomska analiza otkrila je aktivirano stanje mikroglija, karakterizirano povećanom ekspresijom nekoliko gena na putu APOE-TREM2 kod SCFA tretiranih GF APPPS1-21 miševa. Ovi rezultati sugeriraju da SCFA-e izvedene iz crijeva posreduju u mikroglijalnim stanjima koja mogu modulirati A plakove u mozgu [13]. Dok su miševi bez klica korisni modeli za proučavanje doprinosa GMB bolesti, oni imaju upozorenje da posjeduju nekoliko razvojnih defekata koji mogu utjecati na fenotip bolesti i možda nisu translacijsko relevantni [33-35]. Periferni [36] i centralni imunološki razvoj [34], neurotransmisija [37] i neurogeneza [38] mogu biti izmijenjeni GF uslovima i mogu zbuniti studije koje koriste ove modele. Korisno je kombinirati GMB-manipulaciju zasnovanu na GF-u s drugim manje ozbiljnim GMB manipulacijama kako bi se potvrdila važnost nalaza za model bolesti. Osim mikroglije, astrociti su druge glavne vrste stanica u mozgu koje su uključene u urođeni imunološki odgovor. Učinak GMB manipulacije na reaktivnu modulaciju astrocita u AD nije opširno istražen. Nedavni dokazi naše grupe sugeriraju da GMB perturbacije preko abx i okruženja bez klica u APPPS1-21 mišjem modelu amiloidoze smanjuju GFAP+reaktivnu astrocitozu, ekspresiju C3 komplementa astrocita, regrutaciju astrocita u amiloidne plakove i mijenjaju morfologiju astrocita mužjaci miševa. FMT od netretiranih APPPS1-21 miševa u abx tretirane APPPS1- 21 miševe obnavlja astrocitne promjene što sugerira da GMB zaista reguliše reaktivnost GFAP+astrocita na amiloidne plakove [39]. U kontekstu multiple skleroze (MS), pokazalo se da metaboliti iz crijeva, kao što su derivati triptofana (indol, indoksil-3-sulfat, indol-3-propionska kiselina, indol{{92) }}aldehid) može direktno modulirati reaktivnost astrocita [40]. Rothhammer et al. (2016) su pokazali da metaboliti triptofana dobiveni iz crijeva mogu povećati signalizaciju aril-ugljikovodičnih receptora (Ahr), što može suzbiti astrocitnu upalu u EAE modelu MS [40]. Osim toga, u MS, metaboliti dobiveni iz crijeva mogu modulirati ekspresiju gena u drugim CNS stanicama, kao što su mikroglija [41] ili meningealne prirodne ćelije ubice (NK) [42], koje zauzvrat mogu regulirati reaktivnost astrocita. Druga studija Rothhammera et al. (2018) su pokazali da metaboliti triptofana dobiveni iz crijeva mogu modulirati TGFɑ i VEGF-B signalizaciju u mikrogliji preko Ahr. Ovi signalni putevi zatim kontroliraju astrocitno inflamatorno stanje. Sanamarco et al. (2021) su otkrili da GMB reguliše ekspresiju IFN- u NK ćelijama. NK-izveden IFN- reguliše indukciju LAMP{107}} TRAIL+ astrocita, koji indukuju proinflamatornu apoptozu T-ćelija. Nadalje, SCFA in vitro mogu modulirati ekspresiju astrocitnih gena na način ovisan o spolu [43]. Ova kolekcija studija pokazuje da je GMB sposoban da utiče na fenotip astrocita.
Budući da su astrociti fagocitne ćelije, imaju imunološku funkciju i mogu doprinijeti neurodegeneraciji [44], amiloidu [45–48] i tau taloženju i širenju [49, 50], vjerovatno je da su astrociti kontrolirani GMB važni u AD. Stoga je potrebno više raditi kako bi se u potpunosti razumjela važnost GMB-posredovane kontrole astrocitoze u AD i da li bi osovina GMB-astrocita mogla biti terapijski ciljana.
GMB i krvno-moždana barijera/periferni imunitet
Slom BBB-a u neurodegenerativnoj bolesti je vjerovatno važan za GMB i perifernu uključenost u progresiju bolesti. Nakon razgradnje BBB-a, periferne imunološke stanice, citokini i metaboliti mogu lakše ući u mozak i utjecati na rezidentne stanice mozga i neuropatološku progresiju [51]. Iako veza između GMB, krvno-moždane barijere i AD nije dobro utvrđena, postoje studije koje pokazuju da GMB može regulisati propustljivost BBB-a putem metabolita dobijenih iz GMB-a [52, 53]. Jedna studija je pokazala da miševi bez klica imaju povećanu propusnost BBB-a zbog smanjene ekspresije proteina čvrstog spoja tokom fetalnog života koji je opstao u odrasloj dobi. Rekolonizacija miševa bez klica sa konvencionalnim mišjim forumima poništila je ove efekte. Dodatno, SCFA su bili u stanju da moduliraju i ekspresiju proteina čvrstog spoja, što sugerira da su promjene GMB u proizvodnji SCFA mehanizam kojim se mijenja permeabilnost BBB [52]. Druga studija je pokazala da je drugačiji metabolit izveden iz GMB-a, metilamin trimetilamin N-oksid (TMAO), bio u stanju poboljšati integritet BBB-a mijenjajući ekspresiju aneksina A1, proteina čvrstog spoja. TMAO je također mogao ograničiti oštećenje pamćenja posredovano LPS-om ograničavanjem mikroglijalne i astrociti posredovane neuroinflamacije [53]. Zajedno, ove studije sugeriraju da GMB, putem metabolita, može utjecati na integritet BBB-a. Slom BBB je dobro dokumentiran u AD, tako da je moguće da GMB disbioza može modulirati ovaj proces i dovesti do težeg sloma BBB. Međutim, potrebne su dodatne studije kako bi se potpunije razumjela veza između GMB-a, BBB-a i AD.
U pogledu toga kako GMB perturbacija mijenja periferni imuni sistem u AD modelima, Minter et al. prijavili su povećani CCL11, IL1, IL2, IL3 i faktor matičnih ćelija (SCF) u plazmi i smanjen IL6 kod APP/PS1 miševa tretiranih sa šest u poređenju sa kontrolom [6]. Nadalje, uočeno je povećanje regulatornih T ćelija (T-regs) u krvi i mozgu kod šest tretiranih miševa u usporedbi s kontrolama [6]. Međutim, nije bilo značajnih razlika u CD4 ili CD8 T-ćelijama [6]. Poznato je da T-regovi smanjuju upalu [54], što bi bilo u skladu sa smanjenom neuroinflamacijom koja je uočena na AD modelima u kontekstu abx ili GF miševa [5–8, 12–14]. Druga studija je pokazala da su razlike citokina u krvi šest tretiranih APPPS1-21 miševa spolno specifične [7]. Abx tretirani mužjaci APPPS1-21 miševa imali su povećane antiinflamatorne citokine u plazmi, kao što je protein koji vezuje faktor rasta sličan insulinu 3, IL6 i IL10, i smanjene proinflamatorne citokine, kao što su eotaksin1, IL{{33 }} , IL2, IL3, IL17a i CCL5 u poređenju sa kontrolama. Ove periferne promjene bile su u korelaciji sa smanjenim taloženjem A plaka i mikroglijalnom aktivacijom isključivo kod mužjaka miševa u mozgu [7]. Međutim, ženke miševa tretiranih abx imale su povećanje proinflamatornih citokina, uključujući IL1, IL5, IL9 i IL17a. Dodatno, druga studija je primijetila smanjenje T1+ćelija u mozgu nakon abx tretmana kod 5XFAD miševa. Ovo je također bilo povezano sa smanjenom aktivacijom mikroglija. Nadalje, FMT od 5XFAD miševa u WT miševe sa injekcijom hipokampusa A povećao je T1+ćelije u mozgu dok je smanjio T2+ćelije [55]. Druga studija je uočila smanjenje IFN-, IL2, IL1 i IL5 u krvi GF APPPS1-21 miševa u poređenju sa konvencionalno smještenim miševima [14]. Drugi istraživači su pokazali da je FMT obnovio abx posredovano smanjenje osnovnog faktora rasta fibroblasta (bFGF) i faktora stimulacije kolonije granulocita-makrofaga (GM-CSF) [8]. Sve u svemu, ove studije sugeriraju da postoje promjene citokina u plazmi i perifernih imunoloških stanica u poremećenom stanju GMB u modelima amiloidoze. Međutim, postoji varijabilnost između studija u kojima su specifični citokini promijenjeni. Vjerovatno su potrebni osjetljiviji i nepristrasniji pristupi da bi se razriješile razlike između studija. Treba napomenuti da su mnoge studije citokina o kojima se govorilo gore zasnovane na nizovima citokina zasnovanim na membrani, koji su samo polukvantitativni [5–8], i budući pristupi frakcionisane plazme bez oznaka proteomske/masene spektrometrije biće neophodni za procijeniti cjelokupni repertoar rastvorljivih faktora koji modulira GMB.
Prednosti cistanche tubulosa-Anti Alchajmerove bolesti
Veza između crijeva i mozga posredovana vagusnim živcem
Dok sekretorni proizvodi, kao što su metaboliti dobijeni iz crijeva, mogu posredovati u vezi crijeva i mozga, postoji i direktna veza preko vagusnog živca [56]. Vagusni nerv je najduži kranijalni nerv u tijelu i proteže se od debelog crijeva do mozga. Kritičan je u nevoljnoj parasimpatičkoj kontroli probave, otkucaja srca, disanja i drugih vitalnih funkcija. Vagusni nerv omogućava dvosmjernu komunikaciju između crijeva i mozga i ima 80% aferentnih i 20% eferentnih vlakana. Dakle, molekuli iz mikrobiote mogu utjecati na aktiviranje vagusnog živca i neki od ovih molekula mogu putovati do mozga preko vagusnog živca [56]. Nekoliko taksonomskih grupa bakterija koje mogu sintetizirati APPNL-G-F dobilo je VSL#3, nije bilo promjena u A , glijalnom fibrilarnom kiselom proteinu (GFAP), Iba1, ili proliferativnom markeru Ki-67. Ovaj ishod bi mogao biti zato što bi 6 mjeseci moglo biti prekasno za započinjanje probiotskog tretmana u APPNL-G-F modelu u kojem je patologija već prilično ozbiljna u toj dobi [85, 86]. Nasuprot tome, Abdelhamid et al. (2022) su pokazali da 3-mjesečni APPNL-G-F miševi tretirani Bifidobacterium breve tokom 4 mjeseca imaju smanjene A, Iba1 i proinflamatorne citokine, kao i povećane ADAM10 i sinaptičke proteine [87]. Ranija dob liječenja mogla bi objasniti razliku u rezultatima u odnosu na Kaur et al. [85, 87]. Raniji izvještaj ove iste grupe pokazao je smanjenje imunoloških odgovora masovnim RNAseq-om kod miševa tretiranih Bifidobacterium breve kojima je ubrizgan A u poređenju sa kontrolom nosača [88]. U drugoj studiji, Asl et al. (2019) tretirali su štakore ubrizganim A probioticima (Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum i Bifdobacterium longum) ili vehikulumom [89]. Ovi istraživači su izvijestili da su štakori tretirani probioticima imali bolje rezultate u Morrisovom testiranju vodenog lavirinta u poređenju sa štakorima kojima je ubrizgan vehikulum. Štaviše, pacovi tretirani nosačem su suprimirali LTP koji je obnovljen probioticima [89]. Par radova iz Bonflija et al. pokazao je blagotvorno dejstvo SLAB51 (Streptococcus thermophilus, Bifdobacteria longum, Bifdobacteria breve, Bifdobacteria infantis, Lactobacilli acidophilus, Lactobacilli plantarum, Lactobacilli {paracasei, Lactobacilli {subacteria, Lactobacillia longum, Bifdobacteria breve, Bifdobacteria infantis, Lactobacilli acidophilus, Lactobacilli plantarum, Lactobacilli paracasei, Lactobacilli {Lactobacilli {Lactobacilli {Lactobacilli, Lactobacillia longum), Bifdobacteria breve, Bifdobacteria infantis, Lactobacilli acidophilus, Lactobacilli plantarum, Lactobacilli {paracasei, Lactobacilli {subacteria, Lactobacilli {subacteria, Lactobacilli-subacteria}, Lactobacilli delbrue. }nedeljni miševi 3xTg za 4 mjeseca [90–92]. Tretman SLAB51 je poboljšao performanse na novom testu prepoznavanja objekata, smanjio oštećenje mozga, smanjio A plakove, povećao SCFA i smanjio nivoe citokina u plazmi [90]. Druga studija iste grupe pokazala je da SLAB51 može imati svoj zaštitni efekat povećanjem sirtuina-1, protein deacetilaze, koji je u stanju da zaštiti ćelije od oksidativnog stresa [91]. Probiotici takođe mogu biti efikasni u kombinaciji sa drugim efikasnim tretmanima, kao što je vežbanje. Abraham et al. (2019) su pokazali da probiotička formulacija (Bifidobacterium longus, Lactobacillus acidophilus, vitamin A, vitamin D, omega 3 masne kiseline u ulju jetre bakalara i vitamini B1, B3, B6, B9, B12) u kombinaciji s vježbanjem smanjuje A i povećava kognitivne sposobnosti. performanse APP/PS1 miševa u Morris vodenom lavirintu [93]. Cao et al. (2021) su pokazali da 4-mjesečni APP/PS1 miševi tretirani Bifidobacterium lactic Probio-M8 tokom 45 dana pokazuju manje A plakova, imaju promjenu GMB sastava i povećane kognitivne performanse u testu Y-labirinta [94]. Pored probiotika, prebiotici su se takođe pokazali efikasnim u amiloidnim modelima AD. Liu et al. (2021) tretirali su 5XFAD miševe prebiotikom manan oligosaharidom 8 sedmica od rođenja i otkrili da je smanjio kognitivne deficite, A plakove, smanjio oksidativni stres i mikroglijalnu aktivaciju i promijenio GMB. Otkrili su da su promjene u mozgu izazvane GMB-om vjerovatno posredovane SCFA, jer suplementacija sa SCFA proizvodi iste efekte [95]. Chen et al. (2020) tretirali su 5XFAD miševe prebiotikom R13 koji je agonist kinaze B (TrkB) tropomiozin receptora i otkrili da spoj blokira proinflamatorni C/EBPB/AEP put u crijevima i smanjuje amiloidne pozitivne signale u crijevima, također [19].
Slika 2 Terapijske strategije za AD u vezi sa mikrobiomom. Preliminarni dokazi iz studija na miševima i ljudima sugeriraju da probiotici/prebiotici, transplantacija fekalne materije od zdravih donatora u pacijente s AD, lijekovi koji modificiraju mikrobiom i direktno ciljanje neuroinflamatornih puteva kontroliranih mikrobiomom crijeva mogu potencijalno biti terapijske strategije koje modificiraju bolest i mogu smanjiti amiloid, tau i neurodegeneracija
Pored studija na AD modelu miševa koji testiraju probiotike, bilo je i malih ispitivanja testiranja probiotika na ljudima AD pacijenata. Akbari et al. (2016) (N=60) proveo je randomizirano, dvostruko slijepo kliničko ispitivanje upoređujući ishode kod pacijenata s AD koji su primali probiotičko mlijeko (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifdum i Lactobacillus fermentum) ili kontrolno mlijeko (200 ml) ) tokom 12 sedmica. Otkrili su da su pacijenti liječeni probioticima imali značajno poboljšanje kognitivnog rezultata putem Mini-Mental State Examination (MMSE) i smanjenje malondialdehida u plazmi, markera oksidativnog stresa, i smanjenje C-reaktivnog proteina u plazmi, generalnog markera upala [96]. Međutim, drugo ispitivanje iz iste grupe (N=60) kod pacijenata sa teškom AD je pokazalo da je 12 nedelja lečenja probioticima (Lactobacillus fermentum, Lactobacillus plantarum, Bifdobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum i Bifdobacterium) dugotrajno nedovoljno da promijenite kognitivni rezultat na testu Test Your Memory u odnosu na kontrole. Dodatno, probiotici nisu promijenili nivoe upalnih citokina ili markera oksidativnog stresa u plazmi [97]. Ovi različiti rezultati mogu biti posljedica različitih formula korištenih probiotika ili težine AD kod uključenih pacijenata. Ovo vjerovatno ukazuje da probiotici mogu biti klinički korisniji ranije u toku bolesti kada patologija nije tako teška. U skladu sa ovom spekulacijom, Xiao et al. (2020) (N=80) proveli su randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje kako bi testirali da li bi probiotici bili klinički korisni kod pacijenata s MCI. Ovi istraživači su izvijestili da je 16 sedmica liječenja Bifidobacterium breve A1 rezultiralo poboljšanjem ponovljive baterije za procjenu neuropsihološkog statusa (RBANS) i JMCIS testova kod pacijenata s MCI u poređenju sa placebom [98]. Probiotici također mogu biti korisni u kombinaciji s drugim tretmanima. Tamtaji i dr. (2019) (N=79) su pokazali da probiotici (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifdum i Bifidobacterium longum) u kombinaciji sa suplementacijom selena kod pacijenata s AD rezultiraju sinergističkim poboljšanjem MMSE rezultata, smanjenjem CRP-a, smanjenjem ukupnog antioksidativnog kapaciteta, niži nivoi insulina, niži nivoi LDL i niži serumski trigliceridi [99]. Metaanalizu testiranja dostupnih podataka o tome da li bi probiotici bili terapeutski korisni za AD, proveli su Den i sar. (2020). Kroz 5 studija sa 297 pacijenata, otkrili su da su ukupni probiotici rezultirali poboljšanjem kognicije, smanjenjem malondialdehida u plazmi i smanjenjem nivoa CRP u plazmi u odnosu na kontrolnu grupu [100]. Sve u svemu, ovi rezultati sugeriraju da bi probiotici mogli biti klinički korisni za AD. Međutim, potrebna su dugoročna, veća ispitivanja da bi se potvrdila njihova korisnost za AD, jer su gore opisana ispitivanja kratkoročna sa malim veličinama uzoraka. Uz to, s pojavom djelotvornih biomarkera na bazi krvi za AD [101], testiranje probiotika prije pojave kliničkih simptoma može biti najefikasnija strategija za modificiranje progresije bolesti. Nadalje, iako nijedna od razmatranih studija ne procjenjuje promjene GMB kod pacijenata nakon tretmana probioticima, efikasnost primjene probiotika u promjeni kliničke progresije sugerira da promjena GMB može biti efikasna za modifikaciju neuropatologije povezane s AD i progresije bolesti.
Transplantacija fekalne materije
Druga terapijska strategija koja uključuje manipulaciju GMB je transplantacija fekalne materije (FMT) (slika 2). FMT se trenutno koristi za relapse infekcije Clostridium difcile [102], ali potencijalno može biti terapeutski za niz stanja gdje je GMB povezan s patološkom progresijom [103, 104]. U AD, nedavno je objavljeno par studija koje pokazuju efikasnost FMT-a u smanjenju patologije kod AD mišjih modela [105, 106]. Sun et al. (2019) su pokazali da je primjena FMT od WT miševa 6-mjesečnim APP/PS1 miševima tokom 4 sedmice rezultirala smanjenjem A , tau hiperfosforilacije, povećanim nivoima sinaptičkih proteina i smanjenom ciklooksigenazom-2 (koks -2) i CD11b+mikroglija [105]. Kim et al. (2019) su potvrdili ove nalaze u ADLPAPT mišjem modelu AD pokazujući da je liječenje ADLPAPT miševa od 2 mjeseca starosti sa WT FMT do 6 mjeseci starosti rezultiralo smanjenjem A , tau fosforilacije, Iba1+mikroglije, GFAP+astrociti, Ly6Chigh monociti i bolje performanse u kontekstualnom uslovljavanju straha i Y lavirintu [106]. Nasuprot tome, Dodiya et al. (2022) su otkrili da je FMT od WT miševa u šest tretiranih APPPS1-21 miševa od postnatalnog dana 25 do 9 sedmica starosti rezultirao povećanjem aktivacije amiloida i mikroglija [8]. Iako je očigledno kontradiktorno studijama Kim et al. i Sun et al., FMT studije Dodiya et al. su izvedene na životinjama tretiranim abx sa poremećenim GMB koji je pokazao smanjenje A amiloidoze i mikroglijalne aktivacije i stoga je FMT jednostavno vratio ove parametre na one uočene kod APPPS1-21 miševa bez ikakvih GBM perturbacija. Imajući to na umu, potrebno je više studija na nekoliko amiloidnih i tau modela i vremenskih tačaka kako bi se utvrdilo može li FMT biti održiva terapijska strategija za AD.
Druge vrste terapeutske modulacije koje uključuju GMB
Lijekovi koji mogu modifikovati GMB mogu potencijalno biti korisni za AD (slika 2). Wang et al. (2019) za smanjenje AD patologije u 5xFAD modelu miša kroz mehanizam koji uključuje GMB modifikaciju [55, 107]. Naučnici su izvijestili da GV-971 terapeutski potiskuje GMB disbiozu i smanjuje perifernu upalu i naknadnu neuroinflamaciju. Nadalje, u 36-sedmičnom, multicentričnom, randomiziranom kliničkom ispitivanju faze 3 u Kini (N=818), GV-971 je ispunio svoj primarni cilj [108]. Međutim, studija nije uspjela ispuniti svoje sekundarne krajnje tačke, ali je jedinjenje i dalje odobrila kineska FDA. Globalna klinička ispitivanja sa lokacijama u Sjevernoj Americi i Evropi su započeta, ali su trenutno na čekanju zbog finansijskih problema u vezi sa pandemijom COVID{12}}. Dalja istraživanja o ovom jedinjenju i drugim lekovima koji modifikuju GMB su od velikog interesa da bi se utvrdilo da li modifikacija GMB može biti koristan terapeutski mehanizam za ciljanje AD (slika 2).
Predstojeća klasa terapeutika sa potencijalom da ciljaju GMB su dizajnirani probiotici [109–111]. Konstruirani probiotici genetski manipuliraju bakterijskim vrstama kako bi proizveli korisne metabolite/spojeve kao odgovor na određeni stimulans [109-111] i do sada su testirani na modelima gastrointestinalnih bolesti, kao što su upalna bolest crijeva [112] i infekcija Clostridium defile [113] . Pored toga, bakterije su dizajnirane da oslobađaju terapije protiv raka [114–116]. Ova klasa terapeutika bi vjerovatno bila korisna i kod bolesti mozga u koje je uključen GMB, kao što su AD, PD i MS.
Cistanche iskustvo-Poboljšajte pamćenje
Još jedna važna terapijska strategija koja je povezana sa GMB-om je iskorištavanje RNAseq-a u rasutom stanju i jednoćelijskom RNAseq-u za identifikaciju puteva koji se odnose na cijeli mozak i stanične tipove koji su regulirani od strane GMB-a i ciljaju te puteve/tipove stanica (slika 2). Ovo bi mogla biti efikasnija metoda za usmjeravanje GMB manipulacije kao terapijske strategije jer postoje značajne varijacije u tome kako određene GMB manipulacije utiču na pojedince. Međutim, putevi koje regulira GMB mogu biti sveprisutniji. Na primjer, Sanmarco et al. (2021) su nedavno identifikovali GMB-regulisani antiinflamatorni podtip TRAIL+/LAMP1+astrocita [42]. Indukcija ovog podtipa astrocita mogla bi biti terapeutska za nekoliko neuroloških bolesti. Slične terapijske strategije mogu se primijeniti na mikroglijalne, neuronske i oligodendrocite podtipove/supstrate regulirane GMB. Dodatno, manipulacija GMB reguliranim perifernim inflamatornim podtipovima/supstratima također može biti korisna. Ova vrsta strategije se može izvesti upotrebom adeno-asociranog vektor virusa [117] sa promotorom specifičnim za ćelijski tip ili upotrebom antisens oligonukleotida konjugiranih s ligandom [118]. Važno je da za implementaciju ove strategije vjerovatno trebaju postojati bolji načini terapijske modulacije specifične za ćelijski tip. Nadalje, modulacija puteva identificiranih u bulk RNAseq-u može biti važna i terapijski. Chen et al. (2020) su utvrdili da je C/EBP/AEP inflamatorni put u mozgu reguliran od strane GMB i da može utjecati na amiloidnu patologiju [19]. Usmjeravanje na ovaj put bi potencijalno moglo biti korisno za AD.
Potencijalne veze između GMB-a i AD koje treba dalje istražiti
Napor da se razumije uloga GMB u AD je relativno nov s prvim studijama na ljudima koje sugeriraju da je GMB promijenjen kod pacijenata sa AD u poređenju sa zdravim kontrolama i studijama na miševima koje sugeriraju da GMB manipulacije mijenjaju AD patologiju objavljene 2016. i 2017. godine. , postoji nekoliko potencijalnih medijatora odnosa između GMB i AD patologije koji još nisu istraženi. U ovom dijelu opisujemo potencijalne veze koje mogu postojati između GMB-a i prehrane, spavanja i vježbanja, te razvoja i napredovanja AD.
Dijeta
Veza između prehrane i AD je dobro utvrđena. Epidemiološki dokazi ukazuju da su ishrana bogata mastima i gojaznost povezani sa povećanim rizikom za razvoj AD i demencije [119–123]. Nadalje, incidencija AD je veća u zemljama koje obično koriste dijetu s visokim udjelom masti za razliku od ishrane s niskim udjelom masti. Nekoliko studija na miševima pokazalo je da miševi AD modela koji konzumiraju hranu bogatu masnoćom ubrzavaju neuropatologiju. U APP/PS1 [124, 125], 5XFAD [126], APP23 [127] i APPNL-F [128] modelima amiloidoze uočeni su povećani A plakovi u mozgu nakon konzumiranja dijete s visokim udjelom masti. Dodatno, nekoliko studija je pokazalo da ishrana bogata mastima može dovesti do povećanja neuroinflamacije [124, 125, 127, 128] i smanjenog učinka na testovima ponašanja vezanih za AD [125, 127–132]. Međutim, postojale su i neke studije koje nisu uočile efekat ishrane bogate mastima na neuropatologiju povezanu sa AD [129, 132, 133]. Razlike u ishodima na modelima miševa mogu biti posljedica razlika u modelu, spolu i tretmanu. Međutim, podaci o ljudima sugeriraju, općenito, da su ishrana bogata mastima i gojaznost faktori rizika za AD. Nasuprot tome, postoje dokazi koji upućuju na to da mediteranska prehrana, koja je prepuna biljne hrane i zdravih masti, može zaštititi od AD [134–140]. Ballarini et al. (2021) nedavno su primijetili da veće pridržavanje mediteranske prehrane dovodi do većeg volumena sive tvari, boljeg pamćenja, nižeg A i nižeg fosforiliranog taua [141]. Osim toga, pokazalo se da ketogena dijeta, koja uključuje visoku potrošnju masti i nisku potrošnju ugljikohidrata, potencijalno ima koristi kod AD [142–145]. Studije na mišjim modelima AD su pokazale da ketogena dijeta može poboljšati pamćenje, smanjiti amiloidne plakove i smanjiti neurodegeneraciju i neuroinflamaciju [146–148]. Dodatno, pokazalo se da ketogena dijeta mijenja sastav GMB i neurovaskularnu funkciju, što bi moglo biti korisno za AD [149]. Zanimljivo, Nagpal et al. (2019) otkrili su da modificirana mediteranska ketogena dijeta može promijeniti proizvodnju GMB i SCFA u ljudskom MCI što je u korelaciji s amiloidom izmjerenim u cerebrospinalnoj tekućini (CSF) [150]. Sve u svemu, čini se jasnim dokazi da ishrana može uticati na rizik i napredovanje AD.
Ishrana je jedan od najvažnijih faktora koji utiče na sastav GMB. Na primjer, mediteranska, ketogena, veganska i dijeta bez glutena mijenjaju sastav GMB kod ljudi [151–157]. Nadalje, GMB igra veliku ulogu u razvoju i napredovanju gojaznosti i metaboličkog sindroma [158, 159]. Sastav GMB je promijenjen kod gojaznih osoba i kod miševa [160, 161]. Nadalje, GF miševi imaju smanjenu tjelesnu masnoću u usporedbi s konvencionalno uzgojenim miševima iako im je potreban mnogo veći unos energije da bi održali istu težinu kao konvencionalno uzgojene životinje [162]. Dodatno, GF miševi koji su konzumirali dijetu bogatu mastima i ugljikohidratima dobili su manju težinu od miševa koji su gajili konvencionalno [163]. Druga studija je pokazala da je kolonizacija GF miševa sa sadržajem cekalnog crijeva od mršavih ili gojaznih donora rezultirala da gojazni miševi primatelji imaju mnogo veći postotak tjelesne masti u poređenju s miševima koloniziranim sa sadržajem cekalnog crijeva od mršavih donora [164]. Uzeti zajedno, ove studije pokazuju da je GMB u velikoj mjeri uključen u razvoj i napredovanje gojaznosti i energetske homeostaze. GMB može regulisati perifernu upalu, koja modulira razvoj i napredovanje gojaznosti [165–168].
Postoje uvjerljivi dokazi o povezanosti prehrane, GMB-a i AD [169, 170]. Proučavane su veze između prehrane i AD, prehrane i GMB, te GMB i AD. Međutim, postoji nedostatak objavljenih eksperimenata u kojima se sva 3 faktora proučavaju zajedno. Nagpal et al. (2019) proveli su studiju na 17 pacijenata (11 sa MCI, 6 kognitivno normalnih) gdje su se pacijenti pridržavali modificirane mediteransko-ketogene dijete tijekom 6 sedmica, nakon čega je slijedilo 6 tjedana pridržavanja dijete koju je preporučilo Američko udruženje za srce. GMB, SCFA u plazmi i AD markeri u plazmi su mjereni prije i nakon dijete. Ova istraživanja su otkrila da je svaka dijeta modificirala proizvodnju GMB i SCFA na različite načine i da su neke od ovih promjena bile u korelaciji sa CSF A -42 [150]. Potrebno je provesti buduće longitudinalne studije kako bi se utvrdilo da li intervencije u ishrani mogu modificirati fenotipove AD kroz GMB. Dodatno, potrebno je više eksperimentiranja na životinjskim modelima kako bi se utvrdilo jesu li promjene GMB-a potrebne za intervencije u ishrani kako bi se modificirali fenotipovi AD. Postoji vjerojatna veza između ovih komponenti u tome da dijeta modificira GMB, koji regulira perifernu i neuroinflamaciju, što zauzvrat može utjecati na napredovanje patologije AD.
Spavaj
Poremećaji spavanja i disfunkcija cirkadijalnog ritma su u velikoj mjeri uključeni u AD [171]. Pacijenti sa AD često imaju poremećene cikluse spavanja i buđenja i često su sve budniji noću i pospani tokom dana [172]. Oni takođe provode manje vremena u sporim talasima [173, 174] i spavanju sa brzim pokretima očiju (REM) [175, 176], a oba su kritična za konsolidaciju pamćenja i kogniciju [177, 178]. Nadalje, loš san i fragmentacija sna mogu predvidjeti AD i kasniju demenciju [179–181]. Osim toga, kognitivno normalne odrasle osobe koje sami prijavljuju probleme sa spavanjem imaju veću vjerovatnoću da imaju amiloidnu patologiju u mozgu na PET skeniranju [182]. Pokazalo se da se nivoi A regulišu ciklusom spavanje-budnost. Kada se kod miševa uz pomoć mikrodijalize uzorkuje moždana intersticijska tečnost (ISF), nivoi A se povećavaju kada su miševi budni i smanjuju se kada miševi spavaju [183]. Ovaj nalaz je također potvrđen kod pacijenata s AD [184]. Ove dnevne oscilacije nivoa A u ISF-u mozga se raspršuju i ciklus spavanje-budnost je poremećen nakon formiranja plaka u APP/PS1 mišjem modelu amiloidoze. Međutim, poboljšanje patologije plaka A imunoterapijom je obnovilo normalan ciklus spavanja i buđenja i dnevne oscilacije nivoa A kod miševa [185]. Ova studija direktno implicira patologiju plaka u ciklusu spavanja i buđenja i dnevne oscilacije A. Smatra se da su dnevne oscilacije A rezultat razlika u neuronskoj aktivnosti između sna i budnosti. Tokom sna, neuronska aktivnost je smanjena, a tokom budnog stanja povećana. Niža neuronska aktivnost tokom sna vjerovatno dovodi do manje proizvodnje A [186–188]. Nedostatak sna pogoršava AD patologiju [183, 189, 190], što jasno povezuje loš kvalitet sna sa napredovanjem AD. Dodatno, disfunkcija cirkadijanskog ritma je implicirana u AD [191]. Mišji modeli AD pokazuju cirkadijalnu disfunkciju tokom vremena [191]. Tranah et al. (2011) otkrili su da cirkadijalna disfunkcija može predvidjeti budući razvoj AD [192]. Nadalje, polimorfizmi jednog nukleotida u Clock genu su povezani sa AD [193–195].
Postoji nekoliko linija dokaza koji ukazuju na to da GMB može utjecati na kvalitetu sna i da kvalitet sna može utjecati na sastav GMB. Antibioticima posredovana perturbacija GMB-a može rezultirati fragmentiranim NREM spavanjem [196]. S druge strane, poremećaj sna može dovesti do promjena u sastavu GMB-a. Voigt et al. (2016) su otkrili da su mutantni miševi Clock koji su poremetili san imali značajno izmijenjen sastav GMB i nižu taksonomsku raznolikost u poređenju sa kontrolama [197]. Ovaj efekat je pogoršan konzumacijom alkohola, što ukazuje na to da loš san u kombinaciji s drugim faktorima može još više promijeniti GMB u poređenju sa samim lošim spavanjem. Ovo može sugerirati hipotezu od dva pogotka prema kojoj loš san može imati veliki utjecaj na GMB i predisponirati ga različitim patološkim stanjima. Poroyko i dr. (2016) uočili su promjenu u sastavu GMB nakon što je indukovana fragmentacija sna kod miševa divljeg tipa. Kao rezultat toga, ovi miševi su imali upalu masnog tkiva i smanjenu osjetljivost na inzulin. Nadalje, kolonizacija miševa s fragmentiranim spavanjem u životinje bez klica izazvala je iste fenotipove, što implicira da je GMB posredovao u ovim efektima [198]. Slično, hronična deprivacija sna kod 7-dnevnih štakora, rezultirala je promjenama sastava GMB-a [199]. Mehanizam u kojem GMB može utjecati na san mogao bi biti putem mikrobnih metabolita. Pokazalo se da primjena butirata potiče NREM san kod pacova i miševa [200]. Dodatno, veći procenat propionata u odnosu na ukupni sastav SCFA bio je povezan sa dužim neprekinutim snom odojčadi [201]. Spavanje takođe može uticati na upalu. Općenito, gubitak sna povećava upalne reakcije. Veza između sna i upale može biti posredovana GMB [202]. Osim što je povezanost poremećenog fiziološkog sna povezana s promjenama GMB-a, patološka stanja spavanja su također povezana s promjenama GMB-a. Intermitentna hipoksija povezana s opstruktivnom apnejom za vrijeme spavanja (OSA) povezana je sa sastavom GMB i promjenama u raznolikosti [203, 204]. Nadalje, pacijenti sa OSA su promijenili sastav GMB u odnosu na HC [205]. Slično, pacijenti sa nesanicom i narkoleptičnim pacijentima imaju promijenjen sastav GMB u poređenju sa HC [206, 207]. FMT od zdravih donatora poboljšao je san kod pacijenata sa sindromom iritabilnog crijeva [208]. Konačno, nekoliko probiotičkih/prebiotičkih formulacija poboljšava san [209–213], što implicira da povećanje broja korisnih bakterija u GMB može utjecati na ishod spavanja.
Dokazi upućuju na to da vjerovatno postoji veza između GMB, spavanja i AD [214]. Iako su veze između GMB i spavanja i spavanja i AD proučavane, veza između GMB, spavanja i AD zajedno nije opširno proučavana. Ovaj odnos je vjerovatno složen i dvosmjeran. Poremećen san može dovesti do crijevne disbioze, koja može modulirati AD patologiju. Također je moguće da disbioza crijeva može dovesti do poremećaja sna, što može modulirati AD patologiju. Vjerovatno postoji sinergistički učinak ova dva scenarija, što doprinosi patogenezi AD. Imperativ je da se ova veza prouči kako bi se bolje razumjeli mehanizmi progresije AD i za terapeutsko ciljanje veze spavanje-GMB za AD.
Vježbajte
Studije na ljudima su pokazale da vježbanje štiti od kognitivnog opadanja uzrokovanog starenjem i rizika od demencije povezanog s AD [215–219]. Ovaj efekat je vjerovatno posredovan pojačanom neurogenezom hipokampusa odraslih, signalizacijom neurotrofnih faktora iz mozga i sinaptičkom funkcijom, kao i smanjenom neuroinflamacijom [220–222]. Moguće je da GMB može posredovati u korisnim efektima vježbanja na spoznaju. Vježbanje mijenja sastav i raznolikost GMB kod ljudi i miševa [223–226]. Masumoto et al. (2008) [223] je prvi izvijestio da je 5 sedmica vježbanja kod miševa rezultiralo promjenama sastava GMB i povećanjem butirata cekalnog crijeva, što su od tada rekapitulirale druge grupe. Allen et al. (2017) [226] potvrdili su ovaj nalaz na ljudima u longitudinalnoj studiji, u kojoj su sedentarne mršave i gojazne žene učestvovale u 6 sedmica nadgledanog treninga aerobnih vježbi zasnovanih na izdržljivosti 3 puta sedmično, a zatim su se vratile svom sjedilačkom načinu života 6 sedmica. . Allen et al. (2017) [226] su pokazali da su promjene u sastavu GMB uzrokovane vježbanjem, a ove promjene zavise od statusa gojaznosti. Vežbanje je povećalo koncentraciju SCFA u fecesu kod mršavih, ali ne gojaznih učesnika. Ovi efekti su poništeni nakon 6 sedmica prestanka vježbanja, što sugerira da je održavanje vježbanja neophodno za dugoročne promjene GMB izazvane vježbanjem. Budući da je vježba zaštitna u AD i vježba mijenja sastav GMB, moguće je da zaštitni efekat vježbe na napredovanje AD posreduje GMB. Nadalje, GMB može regulisati neurogenezu i neuroinflamaciju, koji su glavni mehanizmi dobrobiti za kogniciju uzrokovane vježbanjem [35, 227]. Da bi se razjasnila veza između vježbanja, GMB i AD, morat će se provesti buduća istraživanja u kojima se miševima AD modela sa GMB perturbacijama daje vježba vježbanja, a patofiziologija povezana s AD se procjenjuje u poređenju sa miševima koji se vježbaju bez GMB perturbacija. Ako se utvrdi da je GMB važan posrednik dobrobiti izazvanih vježbanjem za AD, terapeutske strategije koje rekapituliraju GMB stanje uzrokovano vježbanjem mogu biti korisne za AD.
Cistanche dodatak blizu mene-Poboljšanje pamćenja
Zaključak
GMB je glavni regulator upale u tijelu i stoga je vrlo važan za razvoj i napredovanje bolesti koje uključuju perifernu i centralnu upalu [228]. Razumijevanje mehanizama pomoću kojih GMB može utjecati na napredovanje AD može otkriti važan terapeutski cilj koji bi mogao kontrolirati nekoliko patogenih mehanizama. Budući da su početne studije otkrile duboki učinak promjene GMB u patologiji povezanoj s AD [5, 6, 14] i da pacijenti s AD imaju značajno izmijenjen sastav GMB u poređenju sa zdravim kontrolama [10, 11], došlo je do eksplozije interesa za ovo potpolje AD. Na osnovu dosadašnjih studija, sada imamo razumnu hipotezu da GMB regulira perifernu upalu i centralnu upalu vjerovatno putem mikrobnih metabolita (slika 1), koji imaju utjecaj na patologiju AD u mozgu (slika 1). Primjena abx [5–8, 24] ili stanja bez klica [12–14] kod mišjih modela amiloidoze rezultira smanjenom amiloidozom i aktivacijom mikroglija. Abx također povećava količinu protuupalnih regulatornih T-ćelija u krvi i mozgu [6]. Periferne imunološke promjene vjerovatno utiču na centralne imune odgovore u mikroglijama i drugim moždanim ćelijama, što može uticati na amiloidozu i neurodegeneraciju (slika 1). Dodatno, SCFA koje proizvode bakterije u GMB-u mogu modulirati amiloidozu [13]. Iako je doprinos nekoliko studija doveo do opće hipoteze o tome kako bi GMB mogao modulirati patologiju povezanu s AD, identificirano je nekoliko specifičnih ciljanih puteva. Uspon genomskih tehnologija i bioinformatičkih alata vjerovatno će pomoći u nastojanju da se pronađu putevi specifični za cijeli mozak i ćelijski tip koji su pod utjecajem GMB-a i dovode do modulacije AD patologije. Dodatno, potrebni su bolji modeli GMB manipulacije relevantne za ljude kako bi se bolje razumjelo kako su eksperimenti na mišjim modelima povezani s ljudskim bolestima. Sakupljanje fekalne materije od AD/MCI pacijenata i zdravih kontrola bilo bi izuzetno vrijedno za modeliranje miševa. Kolonizacija miševa bez klica fekalnim mikrobiomima pacijenata sa AD/MCI mogla bi pomoći istraživačima da bolje modeliraju ljudske promjene GMB u AD. Dodatno, dodatne informacije, kao što su skeniranje mozga/podaci o biomarkerima na bazi krvi u kombinaciji s ovim, također bi koristile GMB/AD studijama. Preporučujemo da sva klinička ispitivanja AD prikupljaju i čuvaju uzorke fekalija učesnika ispitivanja za upotrebu u GMB studijama. Dodatno, bit će zanimljivo razumjeti kako modifikatori GMB-a, kao što su ishrana, geografija, spol, starenje, vježbanje i san, mogu ometati napore da se terapijski cilja GMB. Važno pitanje na koje treba odgovoriti za prijevod je da li se GMB-bazirane terapije za AD mogu generalizirati ili ih treba personalizirati za pacijenta. Da bi se dobio adekvatan odgovor na ovo pitanje, potrebna su dugoročna ispitivanja prevencije i liječenja na ljudima korištenjem terapijskih pristupa zasnovanih na GMB. Ukratko, iako su istraživanja koja razjašnjavaju vezu između GMB-a i AD-a dospjela daleko u kratkom vremenskom periodu, korištenje novih alata i pristupa će ubrzati studiju kako bi na kraju u potpunosti razumjela i terapijski ciljala ovu vezu.
Reference
1. Long JM, Holtzman DM. Alchajmerova bolest: ažuriranje patobiologije i strategija liječenja. Cell. 2019;179(2):312–39.
2. Berer K, Mues M, Koutrolos M, Rasbi ZA, Boziki M, Johner C, et al. Kommenzalna mikrobiota i mijelinski autoantigen sarađuju kako bi pokrenuli autoimunu demijelinizaciju. Priroda. 2011;479(7374):538–41.
3. Sampson TR, Debelius JW, Thron T, Janssen S, Shastri GG, Ilhan ZE, et al. Mikrobiota crijeva reguliše motorne deficite i neuroinflamaciju u modelu Parkinsonove bolesti. Cell. 2016;167(6):1469-80.e12.
4. Aho VTE, Houser MC, Pereira PAB, Chang J, Rudi K, Paulin L, et al. Odnosi crijevne mikrobiote, kratkolančanih masnih kiselina, upale i crijevne barijere kod Parkinsonove bolesti. Mol Neurodegener. 2021;16(1):6.
5. Minter MR, Zhang C, Leone V, Ringus DL, Zhang X, Oyler-Castrillo P, et al. Antibioticima izazvane perturbacije u mikrobnoj raznolikosti crijeva utječu na neuro-inflamaciju i amiloidozu u mišjem modelu Alchajmerove bolesti. Sci Rep. 2016;6:30028.
6. Minter MR, Hinterleitner R, Meisel M, Zhang C, Leone V, Zhang X, et al. Antibioticima izazvane perturbacije u mikrobnoj raznolikosti tokom postnatalnog razvoja mijenjaju amiloidnu patologiju u ostarjelom APP(SWE)/PS1(ΔE9) mišjem modelu Alchajmerove bolesti. Sci Rep. 2017;7(1):10411.
7. Dodiya HB, Kuntz T, Shaik SM, Baufeld C, Leibowitz J, Zhang X, et al. Spolno specifični efekti poremećaja mikrobioma na cerebralnu A amiloidozu i fenotipove mikroglije. J Exp Med. 2019;216(7):1542–60.
8. Dodiya HB, Lutz HL, Weigle IQ, Patel P, Michalkiewicz J, Roman-Santiago CJ, et al. Mozak vođen crijevnom mikrobiotom Amiloidoza kod miševa zahtijeva mikrogliju. J Exp Med. 2021;219(1): e20200895.
9. Bairamian D, Sha S, Rolhion N, Sokol H, Dorothée G, Lemere CA, et al. Mikrobiota kod neuroinflamacije i sinaptičke disfunkcije: fokus na Alchajmerovu bolest. Mol Neurodegener. 2022;17(1):19.
10. Cattaneo A, Cattane N, Galluzzi S, Provasi S, Lopizzo N, Festari C, et al. Povezanost amiloidoze mozga s proinflamatornim crijevnim bakterijskim taksonama i markerima periferne upale kod starijih osoba s kognitivnim oštećenjem. Neurobiol Aging. 2017;49:60–8.
11. Vogt NM, Kerby RL, Dill-McFarland KA, Harding SJ, Merluzzi AP, Johnson SC, et al. Promjene crijevnog mikrobioma kod Alchajmerove bolesti. Sci Rep. 2017;7(1):13537.
12. Mezö C, Dokalis N, Mossad O, Staszewski O, Neuber J, Yilmaz B, et al. Različiti efekti konstitutivne i indukovane modulacije mikrobiote na mikrogliju u mišjem modelu Alchajmerove bolesti. Acta Neuropathol Commun. 2020;8(1):119.
13. Colombo AV, Sadler RK, Llovera G, Singh V, Roth S, Heindl S, et al. Kratkolančane masne kiseline dobivene iz mikrobiote moduliraju mikrogliju i potiču taloženje plaka. eLife. 2021;10:e59826:e59826.
14. Harach T, Marungruang N, Duthilleul N, Cheatham V, Mc Coy KD, Frisoni G, et al. Smanjenje abeta amiloidne patologije kod APPPS1 transgenih miševa u odsustvu crijevne mikrobiote. Sci Rep. 2017;7:41802.
15. Zhuang ZQ, Shen LL, Li WW, Fu X, Zeng F, Gui L, et al. Mikrobiota crijeva je promijenjena kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću. J Alzheimers Dis. 2018;63(4):1337–46.
16. Liu P, Wu L, Peng G, Han Y, Tang R, Ge J, et al. Izmijenjeni mikrobiomi razlikuju Alchajmerovu bolest od amnestičkog blagog kognitivnog oštećenja i zdravlja u kineskoj skupini. Brain Behav Immun. 2019;80:633–43.
17. Vandeputte D, Falony G, Vieira-Silva S, Tito RY, Joossens M, Raes J. Konzistencija stolice je snažno povezana s bogatstvom i sastavom crijevne mikrobiote, enterotipovima i stopama rasta bakterija. Gut. 2016;65(1):57–62.
18. Brandscheid C, Schuck F, Reinhardt S, Schäfer KH, Pietrzik CU, Grimm M, et al. Promijenjen sastav crijevnog mikrobioma i triptička aktivnost 5xFAD Alchajmerovog mišjeg modela. J Alzheimers Dis. 2017;56(2):775–88.
19. Chen C, Ahn EH, Kang SS, Liu X, Alam A, Ye K. Disbioza crijeva doprinosi amiloidnoj patologiji, povezanoj sa C/EBP/AEP signalnom aktivacijom u modelu miša s Alchajmerovom bolešću. Sci Adv. 2020;6(31):eaba0466.
20. Shen L, Liu L, Ji HF. Histološke i bihejvioralne manifestacije Alchajmerove bolesti kod transgenih miševa koreliraju sa specifičnim stanjem mikrobioma crijeva. J Alzheimers Dis. 2017;56:385–90.
21. Chen Y, Fang L, Chen S, Zhou H, Fan Y, Lin L, et al. Promjene crijevnog mikrobioma prethode cerebralnoj amiloidozi i mikroglijalnoj patologiji u mišjem modelu Alchajmerove bolesti. Biomed Res Int. 2020;2020:8456596.
22. Zhang L, Wang Y, Xiayu X, Shi C, Chen W, Song N, et al. Izmijenjena mikrobiota crijeva na mišjem modelu Alchajmerove bolesti. J Alzheimers Dis. 2017;60:1241–57.
23. Cuervo-Zanatta D, Garcia-Mena J, Perez-Cruz C. Promjene mikrobiote crijeva i kognitivna oštećenja su seksualno disocirani u modelu transgenih miševa Alchajmerove bolesti. J Alzheimers Dis. 2021;82(s1): S{7}}s214.
24. Dodiya HB, Frith M, Sidebottom A, Cao Y, Koval J, Chang E, et al. Sinergističko iscrpljivanje konzorcijuma crijevnih mikroba, ali ne i pojedinačnih antibiotika, smanjuje amiloidozu kod APPPS1-21 Alchajmerovih transgenih miševa. Sci Rep. 2020;10(1):8183.
25. Guilherme MDS, Nguyen VTT, Reinhardt C, Endres K. Utjecaj manipulacije crijevnim mikrobiomom kod 5xFAD miševa na patologiju sličnu Alchajmerovoj bolesti. Mikroorganizmi. 2021;9(4):815.
26. Valeri F, Dos Santos Guilherme M, He F, Stoye NM, Schwartz A, Endres K. Utjecaj starosti donora za prijenos materijala slepog crijeva na patologiju Alchajmerove bolesti kod 5xFAD miševa. Mikroorganizmi. 2021;9(12):2548.
27. Kaur H, Nookala S, Singh S, Mukundan S, Nagamoto-Combs K, Combs CK. Seksualni efekti manipulacije crijevnim mikrobiomom u mišjem modelu Alchajmerove bolesti. Ćelije. 2021;10(9):2370.
28. Sun LJ, Li JN, Nie YZ. Hormoni crijeva u unakrsnom razgovoru mikrobiota-crijeva-mozak. Chin Med J (Engl). 2020;133(7):826–33.
29. He S, Li H, Yu Z, Zhang F, Liang S, Liu H, et al. Mikrobiom crijeva i bolesti povezane s polnim hormonima. Front Microbiol. 2021;12: 711137.
30. Klein SL, Flanagan KL. Polne razlike u imunološkim odgovorima. Nat Rev Immunol. 2016;16(10):626–38.
31. Thion MS, Low D, Silvin A, Chen J, Grisel P, Schulte-Schrepping J, et al. Mikrobiom utječe na prenatalnu i odraslu mikrogliju na spolno specifičan način. Cell. 2018;172(3):500-16.e16.
32. Guneykaya D, Ivanov A, Hernandez DP, Haage V, Wojtas B, Meyer N, et al. Transkripcijske i translacijske razlike mikroglije iz muškog i ženskog mozga. Cell Rep. 2018;24(10):2773-83.e6.
33. Kolo JL, Mazmanian SK. Mikrobiota crijeva oblikuje imunološki odgovor crijeva tokom zdravlja i bolesti. Nat Rev Immunol. 2009;9(5):313–23.
34. Abdel-Haq R, Schlachetzki JCM, Glass CK, Mazmanian SK. Veze mikrobiom-mikroglija preko osovine crijeva-mozak. J Exp Med. 2018;216(1):41–59.
35. Erny D, Hrabě de Angelis AL, Jaitin D, Wieghofer P, Staszewski O, David E, et al. Mikrobiota domaćina stalno kontrolira sazrijevanje i funkciju mikroglije u CNS-u. Nat Neurosci. 2015;18(7):965–77.
36. Gensollen T, Iyer SS, Kasper DL, Blumberg RS. Kako kolonizacija mikrobiote u ranom životu oblikuje imuni sistem. Science (New York, NY). 2016;352(6285):539–44.
37. Luczynski P, McVey Neufeld KA, Oriach CS, Clarke G, Dinan TG, Cryan JF. Odrastanje u balonu: korištenje životinja bez klica za procjenu utjecaja crijevne mikrobiote na mozak i ponašanje. Int J Neuropsychopharmacol. 2016;19(8):pyw020.
38. Sarubo F, Cavallucci V, Pani G. Utjecaj crijevne mikrobiote na neurogenezu: dokazi i nade. Ćelije. 2022;11(3):382.
39. 147. godišnji sastanak Američkog neurološkog udruženja. Anali neurologije. 2022;92(S29):S1–S243.
40. Rothhammer V, Mascanfroni ID, Bunse L, Takenaka MC, Kenison JE, Mayo L, et al. Interferoni tipa I i mikrobni metaboliti triptofana moduliraju aktivnost astrocita i upalu centralnog nervnog sistema preko aril-ugljikovodičnih receptora. Nat Med. 2016;22(6):586–97.
41. Rothhammer V, Borucki DM, Tjon EC, Takenaka MC, Chao CC, ArduraFabregat A, et al. Mikroglijalna kontrola astrocita kao odgovor na mikrobne metabolite. Priroda. 2018;557(7707):724–8.
42. Sanmarco LM, Wheeler MA, Gutiérrez-Vázquez C, Polonio CM, Linnerbauer M, Pinho-Ribeiro FA, et al. IFN (+) NK ćelije licencirane za crijeva pokreću LAMP1(+)TRAIL(+) anti-upalne astrocite. Priroda. 2021;590(7846):473–9.
43. Spichak S, Donoso F, Moloney GM, Gunnigle E, Brown JM, Codagnone M, et al. Kratkolančane masne kiseline izvedene iz mikroba utječu na ekspresiju gena astrocita na spolno specifičan način. Brain Behav Immun Health. 2021;16:100318.
44. Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L, et al. Neurotoksični reaktivni astrociti inducirani su aktiviranom mikrogijom. Priroda. 2017;541(7638):481–7.
45. Wang H, Kulas JA, Wang C, Holtzman DM, Ferris HA, Hansen SB. Regulacija proizvodnje beta-amiloida u neuronima kolesterolom iz astrocita. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(33).
46. Ceyzériat K, Ben Haim L, Denizot A, Pommier D, Matos M, Guillemaud O, et al. Modulacija reaktivnosti astrocita poboljšava funkcionalne deficite kod mišjih modela Alchajmerove bolesti. Acta Neuropathol Commun. 2018;6(1):104.
47. Mahan TE, Wang C, Bao X, Choudhury A, Ulrich JD, Holtzman DM. Selektivna redukcija astrocita apoE3 i apoE4 snažno smanjuje akumulaciju A i patologiju povezanu sa plakom u mišjem modelu amiloidoze. Mol Neurodegener. 2022;17(1):13.
48. Frost GR, Li YM. Uloga astrocita u proizvodnji amiloida i Alchajmerove bolesti. Otvorite Biol. 2017;7(12):170228.
49. Wang C, Xiong M, Gratuze M, Bao X, Shi Y, Andhey PS, et al. Selektivno uklanjanje astrocitnog APOE4 snažno štiti od tau posredovane neurodegeneracije i smanjuje sinaptičku fagocitozu mikrogijom. Neuron. 2021;109(10):1657-74.e7.
50. Leyns CEG, Holtzman DM. Glijalni doprinosi neurodegeneraciji kod tauopatija. Mol Neurodegener. 2017;12(1):50.
51. Sweeney MD, Sagare AP, Zloković BV. Kršenje krvno-moždane barijere kod Alchajmerove bolesti i drugih neurodegenerativnih poremećaja. Nat Rev Neurol. 2018;14(3):133–50.
52. Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Tóth M, et al. Mikrobiota crijeva utječe na permeabilnost krvno-moždane barijere kod miševa. Sci Transl Med. 2014;6(263):263ra158.
53. Hoyles L, Pontifex MG, Rodriguez-Ramiro I, Anis-Alavi MA, Jelane KS, Snelling T, et al. Regulacija integriteta krvno-moždane barijere pomoću metilamina povezanih s mikrobiomom i kognicije pomoću trimetilamin N-oksida. Mikrobiom. 2021;9(1):235.
54. Vignali DAA, Collison LW, Workman CJ. Kako rade regulatorne T ćelije. Nat Rev Immunol. 2008;8(7):523–32.
55. Wang X, Sun G, Feng T, Zhang J, Huang X, Wang T, et al. Natrijev oligomanat terapeutski remodelira crijevnu mikrobiotu i potiskuje neuroinflamaciju u obliku crijevnih bakterijskih aminokiselina kako bi inhibirao napredovanje Alchajmerove bolesti. Cell Res. 2019;29(10):787–803. 56. Bonaz B, Bazin T, Pellissier S. Vagusni nerv na sučelju osovine mikrobiota-crijeva-mozak. Front Neurosci. 2018;12:49.
57. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG, et al. Gutanje soja Lactobacillus reguliše emocionalno ponašanje i ekspresiju centralnog GABA receptora kod miša preko vagusnog živca. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(38):16050–5.
58. Bercik P, Park AJ, Sinclair D, Khoshdel A, Lu J, Huang X, et al. Anksiolitički učinak Bifidobacterium longum NCC3001 uključuje vagusne puteve za komunikaciju crijeva i mozga. Neurogastroenterol Motil. 2011;23(12):1132–9.
59. Näslund E, Hellström PM. Signalizacija apetita: od crijevnih peptida i crijevnih nerava do mozga. Physiol Behav. 2007;92(1–2):256–62.
60. Lal S, Kirkup AJ, Brunsden AM, Thompson DG, Grundy D. Vagalni aferentni odgovori na masne kiseline različite dužine lanca kod pacova. Am J Physiol Gastrointest Fiziol jetre. 2001;281(4):G907–15.
61. Meneses G, Bautista M, Florentino A, Díaz G, Acero G, Besedovsky H, et al. Električna stimulacija vagusnog živca smanjila je neuroinflamaciju miša izazvanu lipopolisaharidom. J Infamm (Lond). 2016;13:33.
62. Kaczmarczyk R, Tejera D, Simon BJ, Heneka MT. Modulacija mikroglije putem vanjske stimulacije vagusnog živca u mišjem modelu Alchajmerove bolesti. J Neurochem. 2017.
63. Wang H, Yu M, Ochani M, Amella CA, Tanović M, Susarla S, et al. Podjedinica receptora za nikotinski acetilkolin alfa7 je esencijalni regulator upale. Priroda. 2003;421(6921):384–8.
64. Bishop GM, Robinson SR. Amiloidna hipoteza: pustiti dogme spavanja da lažu? Neurobiol Aging. 2002;23(6):1101–5. 65. Robinson SR, Bishop GM. Abeta kao biofokulant: implikacije za amiloidnu hipotezu Alchajmerove bolesti. Neurobiol Aging. 2002;23(6):1051–72.
66. Kunicki S, Richardson J, Mehta PD, Kim KS, Zorychta E. Učinci starosti, fenotipa apolipoproteina E i spola na koncentraciju amiloida- (A ) 40, A 42, apolipoproteina E i transtiretina u ljudskom cerebrospinalnom tečnost. Clin Biochem. 1998;31(5):409–15.
67. Tamaoka A, Fukushima T, Sawamura N, Ishikawa KY, Oguni E, Komatsuzaki Y, et al. Amiloidni protein u plazmi pacijenata sa sporadičnom Alchajmerovom bolešću. J Neurol Sci. 1996;141(1):65–8.
68. Davis DG, Schmitt FA, Wekstein DR, Markesbery WR. Alchajmerove neuropatološke promene kod starijih kognitivno normalnih subjekata. J Neuropathol Exp Neurol. 1999;58(4):376–88.
69. Piacentini R, Civitelli L, Ripoli C, Marcocci ME, De Chiara G, Garaci E, et al. HSV-1 potiče Ca2+-posredovanu APP fosforilaciju i akumulaciju A u kortikalnim neuronima pacova. Neurobiol Aging. 2011;32(12):2323. e13-26.
70. Santana S, Recuero M, Bullido MJ, Valdivieso F, Aldudo J. Herpes simplex virus tip I inducira akumulaciju intracelularnog -amiloida u autofagnim dijelovima i inhibiciju neamiloidogenog puta u ćelijama humanog neuroblastoma. Neurobiol Aging. 2012;33(2):430.e19-33.
71. Kristen H, Santana S, Sastre I, Recuero M, Bullido MJ, Aldudo J. Herpes simplex virus tip 2 infekcija inducira markere neurodegeneracije slične AD u ćelijama humanog neuroblastoma. Neurobiol Aging. 2015;36(10):2737–47.
72. Boelen E, Stassen FR, van der Ven AJ, Lemmens MA, Steinbusch HP, Bruggeman CA, et al. Detekcija amiloidnih beta agregata u mozgu BALB/c miševa nakon infekcije Chlamydia pneumoniae. Acta Neuropathol. 2007;114(3):255–61.
73. Miklossy J, Kis A, Radenović A, Miller L, Forro L, Martins R, et al. Taloženje beta-amiloida i promjene tipa Alchajmerove bolesti uzrokovane Borrelia spirohetama. Neurobiol Aging. 2006;27(2):228–36.
74. Ishida N, Ishihara Y, Ishida K, Tada H, Funaki-Kato Y, Hagiwara M, et al. Parodontitis izazvan bakterijskom infekcijom pogoršava karakteristike Alchajmerove bolesti kod transgenih miševa. NPJ Aging Mech Dis. 2017;3:15.
75. Wozniak MA, Mee AP, Itzhaki RF. DNK virusa herpes simplex tipa 1 nalazi se unutar amiloidnih plakova Alchajmerove bolesti. J Pathol. 2009;217(1):131–8.
76. Pastore A, Raimondi F, Rajendran L, Temussi PA. Zašto A peptid Alchajmerove bolesti deli strukturnu sličnost sa antimikrobnim peptidima? Commun Biol. 2020;3(1):135.
77. Kumar DKV, Choi SH, Washicosky KJ, Eimer WA, Tucker S, Ghofrani J, et al. Amiloidni peptid štiti od mikrobne infekcije kod mišjih i crvnih modela Alchajmerove bolesti. Sci Transl Med. 2016;8(340):340ra72-ra72.
78. CD sa linkom. Postoji li moždani mikrobiom? Neurosci Insights. 2021;16:26331055211018708.
79. Branton WG, Ellestad KK, Mainat F, Wheatley BM, Rud E, Warren RL, et al. Populacije mikroba mozga u HIV/AIDS-u: -proteobakterije dominiraju nezavisno od imunološkog statusa domaćina. PLoS ONE. 2013;8(1): e54673.
80. Alonso R, Pisa D, Fernández-Fernández AM, Carrasco L. Infekcija gljivica i bakterija u moždanom tkivu kod starijih osoba i pacijenata sa Alchajmerovom bolešću. Front Aging Neurosci. 2018;10:159.
81. Zhan X, Stamova B, Jin LW, DeCarli C, Phinney B, Sharp FR. Gram-negativne bakterijske molekule povezane s patologijom Alchajmerove bolesti. Neurologija. 2016;87(22):2324–32.
82. Dominy SS, Lynch C, Ermini F, Benedyk M, Marczyk A, Konradi A, et al. Porphyromonas gingivalis u mozgu Alchajmerove bolesti: Dokazi o uzročnosti bolesti i tretmanu inhibitorima malih molekula. Sci Adv. 2019;5(1):eaau3333.
83. Sanders ME, Merenstein DJ, Reid G, Gibson GR, Rastall RA. Probiotici i prebiotici u zdravlju i bolesti crijeva: od biologije do klinike. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(10):605–16.
84. Naomi R, Embong H, Othman F, Ghazi HF, Maruthey N, Bahari H. Probiotici za Alchajmerovu bolest: sistematski pregled. Nutrienti. 2021;14(1):20.
85. Kaur H, Golovko S, Golovko MY, Singh S, Darland DC, Combs CK. Efekti suplementacije probioticima na kratkolančane masne kiseline u AppNL-GF mišjem modelu Alchajmerove bolesti. J Alzheimers Dis. 2020;76(3):1083–102.
86. Saito T, Matsuba Y, Mihira N, Takano J, Nilsson P, Itohara S, et al. Modeli Alchajmerove bolesti u jednoj aplikaciji za ukucavanje miša. Nat Neurosci. 2014;17(5):661–3.
87. Abdelhamid M, Zhou C, Ohno K, Kuhara T, Taslima F, Abdullah M, et al. Probiotik Bifidobacterium breve sprječava oštećenje pamćenja kroz smanjenje proizvodnje amiloida i aktivacije mikroglije kod APP knock-in miševa. J Alzheimers Dis. 2022;85(4):1555–71.
88. Kobayashi Y, Sugahara H, Shimada K, Mitsuyama E, Kuhara T, Yasuoka A, et al. Terapeutski potencijal Bifidobacterium breve sojeva A1 za prevenciju kognitivnih oštećenja kod Alchajmerove bolesti. Sci Rep. 2017;7(1):13510.
89. Rezaei Asl Z, Sepehri G, Salami M. Tretman probiotikom poboljšava narušenu prostornu kognitivnu sposobnost i vraća sinaptičku plastičnost u životinjskom modelu Alchajmerove bolesti. Behav Brain Res. 2019;376: 112183.
90. Bonfli L, Cecarini V, Berardi S, Scarpona S, Suchodolski JS, Nasuti C, et al. Modulacija mikrobiote sprečava napredovanje Alchajmerove bolesti utičući na proteolizu neurona i nivoe crevnih hormona u plazmi. Sci Rep. 2017;7(1):2426.
91. Bonfli L, Cecarini V, Cuccioloni M, Angeletti M, Berardi S, Scarpona S, et al. Formulacija probiotika SLAB51 aktivira SIRT1 put potičući antioksidativne i neuroprotektivne efekte u AD mišjem modelu. Mol Neurobiol. 2018;55(10):7987–8000.
92. Oddo S, Caccamo A, Shepherd JD, Murphy MP, Golde TE, Kayed R, et al. Trostruki transgeni model Alchajmerove bolesti sa plakovima i čvorovima: intracelularna Abeta i sinaptička disfunkcija. Neuron. 2003;39(3):409–21.
93. Abraham D, Feher J, Scuderi GL, Szabo D, Dobolyi A, Cservenak M, et al. Vježbanje i probiotici ublažavaju razvoj Alchajmerove bolesti kod transgenih miševa: uloga mikrobioma. Exp Gerontol. 2019;115:122–31.
94. Cao J, Amakye WK, Qi C, Liu X, Ma J, Ren J. Bifidobacterium Lactis Probio-M8 reguliše mikrobiotu crijeva za ublažavanje Alchajmerove bolesti u APP/PS1 modelu miša. Eur J Nutr. 2021;60(7):3757–69.
95. Liu Q, Xi Y, Wang Q, Liu J, Li P, Meng X, et al. Manan oligosaharid ublažava kognitivne poremećaje i poremećaje u ponašanju u mišjem modelu 5xFAD Alchajmerove bolesti putem regulacije osovine crijevne mikrobiote i mozga. Brain Behav Immun. 2021;95:330–43.
96. Akbari E, Asemi Z, Daneshvar Kakhaki R, Bahmani F, Kouchaki E, Tamtaji OR, et al. Utjecaj dodataka probioticima na kognitivne funkcije i metabolički status kod Alchajmerove bolesti: randomizirano, dvostruko slijepo i kontrolirano ispitivanje. Front Aging Neurosci. 2016;8:256.
97. Agahi A, Hamidi GA, Daneshvar R, Hamdieh M, Soheili M, Alinaghipour A, et al. Da li težina Alchajmerove bolesti doprinosi njenom reagovanju na modifikovanje crevne mikrobiote? dvostruko slijepo kliničko ispitivanje. Front Neurol. 2018;9:662.
98. Xiao J, Katsumata N, Bernier F, Ohno K, Yamauchi Y, Odamaki T, et al. Probiotik bifidobacterium breve u poboljšanju kognitivnih funkcija starijih osoba sa sumnjom na blago kognitivno oštećenje: randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje. J Alzheimers Dis. 2020;77(1):139–47.
99. Tamtaji OR, Heidari-Soureshjani R, Mirhosseini N, Kouchaki E, Bahmani F, Aghadavod E, et al. Zajednička suplementacija probiotika i selena i učinci na klinički, metabolički i genetski status kod Alchajmerove bolesti: randomizirano, dvostruko slijepo, kontrolirano ispitivanje. Clin Nutr. 2019;38(6):2569–75.
100. Den H, Dong X, Chen M, Zou Z. Efikasnost probiotika na kogniciju i biomarkeri upale i oksidativnog stresa kod odraslih sa Alchajmerovom bolešću ili blagim kognitivnim oštećenjem - meta-analiza randomiziranih kontrolisanih studija. Starenje (Albany NY). 2020;12(4):4010–39.
