Faktori rasta: potencijalni biomarkeri i terapijski ciljevi u bubrežnim bolestima

Ključne riječi Faktori rasta ·Hronična bolest bubrega· Akutna povreda bubrega · Kliničkim ispitivanjima

Apstraktna pozadina:Bolesti bubregapredstavljaju rasprostranjen zdravstveni problem širom svijeta. Iako je učinjen značajan napredak u razumijevanju patofiziologijebolest bubrega, trenutno ne postoji zadovoljavajući klinički tretman za prevenciju ili liječenje bolesti bubrega. Stoga, strategije za uspostavljanje rane dijagnoze,identificirati ključne molekule, irazviti nove terapeutskeintervencije za usporavanje progresijebolesti bubregai smanjiti njihovuohrabruju se komplikacije. 

Sažetak: Faktori rasta igraju ključnu ulogu u nastanku bolesti bubrega. Promijenjeni nivoi faktora rasta obično se otkrivaju u cirkulaciji i urinu u toku bolesti. Sve veći broj studija sugerira da su faktori rasta, receptori i srodni regulatori obećavajući biomarkeri za dijagnozu i/ili prognozu i potencijalni terapijski ciljevi za liječenje bolesti bubrega. U ovom pregledu sumiramo nedavna dostignuća u potencijalnoj primjeni faktora rasta za dijagnostičke biomarkere i terapeutske ciljeve kod bolesti bubrega i ističemo njihove performanse u kliničkim ispitivanjima.

Ključne poruke: Većina dijagnostičkih i terapijskih strategija usmjerenih na faktore rasta još je daleko od kliničke implementacije. Očekuje se da će bolje razumijevanje patofiziologije regulirane faktorom rasta i napredak novih intervencijskih pristupa olakšati klinički prijevod dijagnoze i terapije bubrežnih bolesti zasnovanih na faktorima rasta.

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE VRHUNSKI CISTANCHE ZA ZDRAVLJE BUBREGA

Uvod

Bolesti bubrega, uključujući akutnu ozljedu bubrega (AKI) i kroničnu bolest bubrega (CKD), postale su globalni problem javnog zdravlja povezan s visokim morbiditetom, smrtnošću i troškovima zdravstvene zaštite. AKI se definira brzim povećanjem serumskog kreatinina, smanjenjem izlučivanja urina ili oboje. Bubrežna ishemija/reperfuzijska povreda (IRI), infekcije, šok, sepsa i lijekovi su glavni faktori rizika za razvoj AKI-a i kasnije CKD. Iako je postignut značajan napredak u razumijevanju patofiziologije bolesti bubrega, molekularni mehanizmi koji doprinose oštećenju bubrega ostaju uglavnom nejasni. U međuvremenu, trenutno ne postoji zadovoljavajući klinički tretman za prevenciju ili liječenje bolesti bubrega zbog slabe terapijske efikasnosti i sistemskih nuspojava. Stoga se potiču strategije za uspostavljanje rane dijagnoze, identifikaciju ključnih molekula i razvoj novih terapijskih intervencija za usporavanje napredovanja bolesti bubrega i smanjenje njihovih komplikacija.

Faktori rasta su podskup citokina koji stimulišu rast specifičnih tkiva [1]. Izlučeni faktori rasta se vezuju za specifične receptore faktora rasta na površini ćelije kako bi stimulirali, ili u nekim slučajevima, inhibirali proliferaciju i procese diferencijacije stanica, te igraju važnu ulogu u upalnim odgovorima i obnavljanju tkiva. Faktori rasta ne samo da učestvuju u napredovanju bolesti, već se koriste i za liječenje bolesti kao što su hematopoetski faktori rasta (HGF), a eritropoetin se koristi za anemiju [2].

Uloga faktora rasta proizvedenih u bubrezima je široko istražena u održavanju fizioloških funkcija bubrega i u patogenezi bubrežnih bolesti (slika 1). Potencijal faktora rasta, receptora i srodnih regulatora kao dijagnostičkih markera i terapijskih ciljeva bubrežnih bolesti privukao je veliku pažnju decenijama i još uvijek traje [3]. Stoga se trenutni pregled uglavnom fokusira na sumiranje nedavnih nalaza faktora rasta proizvedenih u bubrezima za njihov potencijal primjene kao biomarkera za predviđanje bubrežnih bolesti i procjenu trenutne terapije ili dijagnoze usmjerene na faktor rasta u kliničkim ispitivanjima.

Transformirajući faktor rasta Beta (TGF- ) Superfamilija

Superfamilija transformirajućih faktora rasta beta (TGF- ) sastoji se od više od 30 članova uključujući TGF-, koštane morfogenetske proteine ​​(BMP), faktore rasta i diferencijacije (GDF), aktivine (ACT), inhibine (INH), neurotrofne faktore izvedene iz glija. (GDNF), Müllerian inhibirajuća supstanca (MIS), faktor determinacije lijevo-desno (Lefty) i faktor diferencijacije nodalnog rasta (Nodal). Iako je TGF- široko prihvaćen kao ključni medijator bubrežne fibroze, kliničke studije anti-TGF-antitijela fresolimumaba i LY2382770 kod fokalne segmentne glomeruloskleroze (FSGS) i dijabetesne bolesti bubrega (DKD) nisu uspjele u ispitivanjima faze 2 zbog nedostatka blagotvorno djeluje na oštećenje bubrega [4, 5]. Uz profibrotičko djelovanje, TGF- također ima višestruke fiziološke uloge kao što su proliferacija stanica, apoptoza, diferencijacija, autofagija i imuni odgovori [6]. Neuspjeh kliničkih studija TGF-blokade može biti povezan s mogućim štetnim efektima, kao što su autoimunost, hiperinflamacija i povećana tumorigeneza [7]. U ovom pregledu sumiramo nedavna dostignuća naglašavajući ulogu drugih članova TGF-superfamilije u bolestima bubrega.

Morfogenetski proteini kostiju Morfogenetski proteini kostiju (BMP), članovi TGF-superfamilije, igraju bitnu ulogu u višestrukim ključnim koracima embrionalnog razvoja, a nakon rođenja u patofiziologiji nekoliko bolesti, uključujući različite bolesti bubrega. Među BMP-ovima, BMP7 se smatra snažnim antagonistom TGF- 1 i najistaknutijim članom uključenim u razvoj i bolesti bubrega. BMP7 je privukao veliku pažnju zbog svoje zaštitne uloge u AKI i CKD [3, 8]. BMP7 bubrega se smanjuje u različitim patološkim stanjima kao što su renalna IRI, tubulointersticijska fibroza, DKD i hipertenzivna nefroskleroza i ponovo se povećava tokom regenerativne faze [9, 10]. Važno je da su podaci iz pokusne kohorte ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) pokazali negativnu povezanost cirkulirajućeg BMP7 s ishodom bubrega kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (T2D) i dalje identificirali BMP7 kao koristan biomarker zapredviđanje progresivne bolesti bubrega [11].

Blagotvorni efekti BMP7 inbolesti bubregasu opsežno proučavane. Primjena rekombinantne ili transgene prekomjerne ekspresije BMP7 ublažava ozljede bubrega kod AKI, opstruktivne i dijabetičke ozljede i lupus nefritis na životinjskim modelima putem supresije upale, apoptoze, epitelne-mezenhimalne tranzicije i preokretanja fibroze [3, 10]. Trenutno su razvijeni agonisti zasnovani na peptidima za BMP7 signalizaciju [12]. THR-123 i THR-184, koje proizvodi Thrasos Therapeutics, agonisti su receptora kinaze slične aktivinu-3 (ALK3), glavnog BMP7 receptora u tubularnim epitelnim ćelijama (TECs) [12] . THR-184 je testiran u kliničkom ispitivanju faze 2 za prevenciju AKI povezane s kardiohirurgijom (slika 2) [13, 14]. Iako je Thrasos Therapeutics naveo da je došlo do smanjenja obima AKI u roku od 7 dana od operacije kod pacijenata sa CKD liječenim najvišom dozom THR-184 [15], rezultati koji potiču iz tog ispitivanja pokazali su da je THR{{ 25}} u nizu doza nisu uspjeli smanjiti incidencu, težinu ili trajanje AKI nakon kardiohirurgije kod visokorizičnih pacijenata [16].

Faktori diferencijacije rasta

Faktori diferencijacije rasta(GDF) su potfamilija faktora rasta koji pripadaju TGF-superfamiliji. Među njima, GDF15 je povezan s više bolesti, kao što su rak, kardiovaskularne bolesti, metaboličke bolesti i bolesti bubrega [17]. U pretkliničkim studijama oštećenja bubrega, ekspresija GDF15 u bubregu je povećana i čini se da igra zaštitnu ulogu [18]. Dijabetički miševi s nedostatkom GDF15- pokazuju glikozuriju, poliuriju, težu fibrozu i znatno više oštećenja tubula, ali bez razlike u glomerularnoj ozljedi [19]. U modelu unilateralne ureteralne opstrukcije (UUO) miševa, tretman rekombinantnim GDF15 pokazuje korisnu ulogu smanjenjem renalne fibroze i aktivacije fibroblasta [20]. Osim toga, nedostatak GDF15 pogoršava akutnu ozljedu tubula i pojačava upalne odgovore kod miševa s bubrežnom IRI [21]. Nedavna studija podržava da se GDF15 indukuje na kompenzatorni način tokom AKI i CKD, što nije dovoljno da u potpunosti spreči povredu bubrega, ali dalja povećanja GDF15 su nefroprotektivna [22].

U kliničkim studijama, nivoi serumskog GDF15 su u pozitivnoj korelaciji sa rizikom od AKI kod pacijenata koji su podvrgnuti operaciji srčane premosnice ili perkutanim koronarnim intervencijama [18]. U prospektivnoj studiji slučaj-kontrola, GDF15 je identificiran kao klinički vrijedan marker za predviđanje prijelaza u stadijum albuminurije kod pacijenata sa T2D i nedijabetičkom hipertenzijom [23]. U analizi višestruke regresije pacijenata sa T2D sa DKD, GDF15 je nezavisni prediktor bubrežnih događaja, ali ne i kardiovaskularnih događaja [24]. Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 sa DKD, viši GDF15 u plazmi je prediktor smrtnosti od svih uzroka i kardiovaskularnog mortaliteta i povezan je sa brzim padom funkcije bubrega [25]. Dodatno, nivoi GDF15 u urinu kod pacijenata sa CKD ili T2D sasmanjena brzina glomerularne filtracije(GFR) su povećane i povezane sa ozljedom bubrežnih tubula i mortalitetom [18, 26]. Zajedno, ovi nalazi ukazuju da GDF15 može biti potencijalni kandidat za liječenje bolesti bubrega.

Inhibini i aktivini

Inhibini i aktivini su prvobitno identifikovani na osnovu njihove sposobnosti da inhibiraju i stimulišu folikul-stimulišući hormon hipofize (FSH), respektivno. Inhibini su heterodimeri sastavljeni od podjedinice i A podjedinice (A, inhibin A) ili B podjedinice (B, inhibin B), dok su aktivini homo- ili heterodimeri A i B podjedinica (AA, aktivin A; BB , aktivin B i AB, aktivin AB). Među inhibinima i aktivinima, aktivini A i B su uključeni u patofiziološki mehanizam različitih bolesti bubrega [27].

Aktivin A se luči i pokreće srodne signalne puteve vezivanjem za receptor tipa 2, ActRIIA ili Ac tRIIB [28]. Aktivin A utiče na bubrežne ćelije, kao što su intersticijski fibroblasti bubrega, te tubularne i mezangijalne ćelije i promoviše fibrozu direktno ili posredovanjem TGF- 1 odgovora [29, 30]. Ekspresija bubrežnog aktivina A je pojačana u kortikalnim i medularnim tubularnim ćelijama, ili intersticijskim fibroblastima u UUO modelu štakora [29, 31]. Kod pacova sa anti-Thy1 glomerulonefritisom, prekomjerna ekspresija aktivina A povezana je s fibrozom [32]. Povećana cirkulacija i bubrežni aktivin A su također uočeni posebno kod 5/6 nefrektomije ldlr nokaut miševa koji su hranjeni hranom s visokim sadržajem masti i kod miševa Alport (sa nedostatkom Col4a5) [33, 34]. I tubularni epitel i aktivin A lokalizovan u glomerularnim ćelijama su pojačano regulisani kod dijabetičkih miševa i ljudi sa DKD [30, 35, 36]. Zanimljivo je da je ekspresija folistatina, endogenog negativnog regulatora aktivina, smanjena u bubrezima u dijabetičkim stanjima [36].

Nedavno je utvrđeno da aktivin B igra važnu ulogu u patogenezi CKD [37]. Utvrđeno je da se aktivin B inducira uglavnom u TEC iz različitih mišjih modela renalne fibroze uključujući UUO, renalni IRI i DKD, što je dalje potvrđeno u bubrezima kod pacijenata sa CKD. Studija mehanizma pokazuje da je indukcija aktivina B u oštećenim TEC-ovima posredovana transkripcijskim faktorom Sox9. Nakon toga, aktivin B izveden iz TEC-a doprinosi renalnoj fibrozi aktivacijom intersticijskih fibroblasta putem aktivin B/Smad signalizacije [37].

Epidermalni faktori rasta

Pretkliničke studije su pokazale dareceptor epidermalnog faktora rasta(EGFR) je potencijalna terapijska meta za bolesti bubrega. Brisanje EGFR-a u proksimalnim tubulima otežava regeneraciju TEC-a kod miševa podvrgnutih bubrežnom IRI [38]. Najistaknutiji ligandi EGFR su epidermalni faktor rasta (EGF), faktor rasta sličan EGF-u koji se vezuje za heparin (HB-EGF) i TGF-. Među njima, EGF je najviše proučavan i ima najveći afinitet za EGFR. EGF je visoko eksprimiran u bubrezima odraslih i djeluje kao pro-proliferativni protein koji posreduje u diferencijaciji tubularnih stanica bubrega, popravku i regeneraciju [39]. Smanjen urinarni EGF nalazi se kod pacijenata sa različitim bolestima bubrega, uključujući AKI, DKD, IgA nefropatiju i opstrukciju ureteropelvicnog spoja [40]. Prema nedavnim studijama, niži urinarni EGF i protein hemoatraktanta monocita visokog urina-1 (MCP-1) su povezani sa težimintersticijska fibrozaitubularna atrofija[39, 41]. I niži urinarni EGF i viši MCP-1 su značajno povezani sa većom progresijom DKD [42, 43], a niži odnos EGF/MCP-1 predviđa pad funkcije bubrega kod različitih glomerularnih bolesti [41, 44 ]. Nadalje, urinarni EGF i MCP-1 su svaki nezavisno povezani sa ishodima CKD nakon kardiohirurgije [45]. Važno je da je niži urinarni EGF povezan s povećanim rizikom od brzog gubitka GFR i incidenata CKD u općoj populaciji [46]. Uzeti zajedno, urinarni EGF može poslužiti kao široko primjenjiv biomarker koji predstavlja tubularnu komponentu trenutnog sistema procjene kliničkog rizika usmjerenog na glomerul [46].

Wecistanche usluga podrške - najveći izvoznik cistanchea u Kini:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Prodavnica:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop