Neutropenija izazvana klopidogrelom kod 80--godišnjeg pacijenta sa kroničnom bubrežnom bolešću koji je podvrgnut perkutanoj koronarnoj intervenciji: Prikaz slučaja i pregled literature

Abstract

1. Pozadina

Klopidogrel je široko rasprostranjen antiagregacijski lijek i djeluje kao inhibitor adenozin difosfatnog receptora. Neutropenija je rijedak, ali ozbiljan neželjeni efekat klopidogrela. Nije poznato da li ovaj neželjeni efekat ima veze sa oštećenom funkcijom bubrega.

2. Prezentacija slučaja

Muškarcu starom {{0}} godina sa hroničnom bolešću bubrega dijagnosticiran je infarkt miokarda bez ST elevacije i podvrgnut je perkutanoj koronarnoj intervenciji. Tokom hospitalizacije, pacijentu je dijagnosticirana nefropatija izazvana kontrastom, liječena je simptomatski i otpuštena s povratnim nivoom kreatinina na početnu vrijednost. Dve nedelje kasnije, pacijent se javio u hitnu pomoć sa temperaturom i drhtavicom. Kompletna krvna slika je pokazala leukopeniju (0,84× 103 /mm3) i tešku neutropeniju (0,13×103 /mm3). Hemokulture su bile pozitivne na Pseudomonas aeruginosa. Klopidogrel je odmah prekinut i prešao na tikagrelor. Pacijentu su davani imipenem i faktori stimulacije kolonije granulocita. Pacijentova bela krvna zrnca i apsolutni broj neutrofila bili su u granicama normale nakon četiri dana liječenja. Pacijent je otpušten nakon 10-dnevne hospitalizacije, a njegova kompletna krvna slika je bila normalna tokom daljih kontrola.

3. Zaključci

Klopidogrel je bio najvjerovatniji primarni uzrok neutropenije u našem slučaju. Incidencija neutropenije izazvane klopidogrelom je niska i tačan mehanizam nije u potpunosti objašnjen. Dajemo prijedloge za liječenje neutropenije povezane s klopidogrelom i sumiramo svih pet slučajeva neutropenije izazvane klopidogrelom kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega.

Kliknite ovdje da saznate šta je Cistanche i kupite Cistanche proizvode

Ključne riječi

Klopidogrel, neutropenija, CKD, PCI.

Pozadina

Klopidogrel se često koristi kao dio dvojne antiagregacijske terapije (DAPT) kod pacijenata s akutnim koronarnim sindromom ili onih koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI). Klopidogrel je antiagregacijski lijek koji inhibira vezivanje adenozin difosfata (ADP) za P2Y12 receptor [1]. Klopidogrel može uzrokovati potencijalne hematološke nuspojave, a neutropenija je rijetka, ali ozbiljna nuspojava, s uočenom incidencom od 0,10 posto prema CAPRIE studiji [2]. Ovdje izvještavamo o slučaju neutropenije izazvane klopidogrelom kod pacijenta s kroničnom bubrežnom bolešću (CKD) koji je podvrgnut PCI i sumiramo svih pet slučajeva neutropenije izazvane klopidogrelom kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega.

Prezentacija slučaja

80--godišnji muškarac žalio se na povremene bolove u grudima tokom tri sedmice. Tokom ovog perioda dijagnostikovan mu je infarkt miokarda bez elevacije ST (NSTEMI). Pacijent je u prošlosti imao hipertenziju (liječen amlodipinom i ramiprilom), dijabetes melitus tipa 2 (liječen glarginom, aspartom i voglibozom) i dvogodišnju povijest hronične bolesti bubrega (stadij 4). Zbog zabrinutosti zbog pogoršanja funkcije bubrega, prije prelaska u našu bolnicu, dobio je medicinsku terapiju. Liječen je aspirinom (100 mg dnevno), klopidogrelom (75 mg dnevno) i izosorbid mononitratom (20 mg dnevno) tri sedmice prije prijema.

Prilikom prijema, hematološki nalazi su pokazali normalan hemoglobin (12,3 g/dL), broj leukocita (7,85× 103 / mm3), broj neutrofila (5,13× 103 /mm3) i broj trombocita (183× 103 /mm3). Njegov osnovni nivo kreatinina bio je 3,35 mg/dL, a procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) bila je 16,42 mL/min/1,73 m2. Prije zakazane PCI, primijenjena je udarna doza od 300 mg klopidogrela i 300 mg aspirina. Tokom zahvata postavljena su dva stenta u lijevu prednju silaznu arteriju, a dva stenta u desnu koronarnu arteriju. Pacijent je nakon zahvata primao dozu održavanja klopidogrela 75 mg dnevno i aspirina 100 mg dnevno. Uzimajući u obzir njegovu nisku brzinu glomerularne filtracije (GFR), dali smo intravenski izotonični normalni fiziološki rastvor 24 h pre i posle procedure, a doza kontrasta za PCI je bila 150 mL. Zbog niskog izlučivanja urina i povišenog kreatinina (sa 3,35 na 4,81 mg/dL), pacijentu je primijenjena intermitentna venska hemofiltracija (IVVHF) ukupno šest puta (slika 1). Hemoglobin mu je pao sa 12,3 na 6,5 ​​g/dL, što je najvjerovatnije uzrokovano bubrežnim uzrocima i gubitkom krvi tokom IVVHF-a, pa mu je data transfuzija crvenih krvnih zrnaca od tri jedinice. U međuvremenu, njegova bela krvna zrnca i broj neutrofila bili su u granicama normale. Desetog dana nakon PCI procedure, njegovo izlučivanje urina se povećalo na 1590 mL, a nivo kreatinina se smanjio na 3,16 mg/dL (slika 1), i do tada smo prekinuli hemofiltraciju. Zatim je otpušten s povratnim nivoom kreatinina na početnu vrijednost od 3,37 mg/dL i normalnim brojem leukocita od 7,5×103 / mm3. Njegove otpusne liste lijekova uključivale su klopidogrel (75 mg dnevno), aspirin (100 mg dnevno), izosorbid mononitrat (30 mg dnevno), atorvastatin (20 mg dnevno), karvedilol (6,25 mg dva puta dnevno), furosemid (20 mg dnevno) i eritropoetin (10,000 IU tri puta sedmično subkutano).

51. dana terapije klopidogrelom, pacijent je otišao u kliniku na kontrolu bez simptoma osim anoreksije, a kompletna krvna slika je pokazala broj leukocita 2,5× 103 /mm3 i broj neutrofila od 1.0× 1{{20}}3 /mm3. Pacijentu je naloženo da dođe u kliniku radi detaljnog praćenja kompletne krvne slike. 55. dana liječenja klopidogrelom došao je u Urgentni centar požalivši se na temperaturu i drhtavicu sa temperaturom od 39,0 stepeni. Bio je pospan, ali uzbuđen. Vitalni znaci su pokazali da je broj otkucaja srca bio 110, respiratorni 22, krvni pritisak 99/58 mmHg, a zasićenost O2 bila je 100 posto. Kompletna krvna slika je pokazala leukopeniju (0,84× 103 /mm3) i tešku neutropeniju (0,13×103 /mm3). Budući da je neutropenična groznica potencijalno opasno po život, naš prioritet je bila početna procjena i brzo liječenje febrilne neutropenije. Dat je intravenski normalni fiziološki rastvor i dodatni kiseonik. Dva seta hemokultura su uzeta prije intravenskih empirijskih antibiotika širokog spektra (imipenem/cilastatin). Zbog kritičnog stanja ovog pacijenta primijenjen je subkutani faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF). S obzirom na mogućnost neutropenije izazvane lijekovima, klopidogrel se više nije koristio i zamijenjen je tikagrelorom (90 mg dva puta dnevno). Daljnji testovi krvi su pokazali normalne elektrolite i testove funkcije jetre, nivo kreatinina od 3,96 mg/dL i povišen C-reaktivni protein od 18 ng/dL. Izvršili smo nekoliko laboratorijskih testova i slikovnih studija kako bismo identificirali potencijalne patogene i izvore infekcije. Dva seta hemokultura su bila pozitivna na Pseudomonas aeruginosa, a antibakterijski testovi su pokazali da je patogen osjetljiv na imipenem. Uobičajene virusne studije su bile negativne (CMV, EBV, gripa, HIV, virus hepatitisa). Što se tiče izvora infekcije, pacijent nije imao stalne katetere, nije imao slom kože, nije imao abnormalnosti tokom orofaringealnih i perirektalnih pregleda i nije se žalio na bol u trbuhu ili dijareju. Analiza urina bila je negativna na bela krvna zrnca. Prilikom auskultacije čuli su se pucketanje, a rendgenski snimci i CT grudnog koša pokazali su zamućenje od brušenog stakla u desnom donjem režnju. Dakle, primarni izvor infekcije je najvjerovatnije uzrokovan plućnom infekcijom koja se kasnije razvila u sepsu.

Cistanche dodatak

Izvršili smo temeljitu diferencijalnu dijagnozu potencijalnih uzroka neutropenije. Provedene su daljnje laboratorijske procjene, uključujući nivoe vitamina B12 i folne kiseline, autoimuna antitijela, bris periferne krvi i ultrazvuk abdomena (da bi se isključila splenomegalija), i svi nisu pokazali abnormalnosti. Uobičajene etiologije neutropenije u starijih osoba uključuju infekcije, lijekove, nutritivne nedostatke, hematološke maligne bolesti i autoimune poremećaje [3]. Nutritivni uzroci su isključeni jer su nivoi vitamina B12 i folne kiseline bili u granicama normale. Autoimuni poremećaji su malo vjerojatni zbog negativnih autoimunih antitijela. Što se tiče hematoloških uzroka, brz odgovor ovog pacijenta na liječenje i normalni bris periferne krvi smanjili su vjerovatnoću hematoloških maligniteta, a ultrazvuk abdomena je pokazao normalnu veličinu slezene što je isključilo hipersplenizam. Što se tiče infekcija, virusne serologije (CMV, EBV, gripa, HIV, virus hepatitisa) bile su negativne, ali pozitivne hemokulture su pokazale da bi sepsa Pseudomonas mogla biti potencijalni uzrok neutropenije. S druge strane, neutropenija izazvana lijekovima bila je još jedno prihvatljivo objašnjenje. Među svim lijekovima koje je koristio, klopidogrel, aspirin i furosemid mogli su dovesti do neutropenije. Međutim, klopidogrel je bio jedini lijek koji je počeo koristiti po prvi put u posljednja tri mjeseca, zbog čega je malo vjerovatno da će drugi lijekovi biti uzrok neutropenije. Među ova dva vjerojatna uzroka, pacijent nije imao temperaturu ili simptome infekcije kada je neutropenija prvi put otkrivena 51. dana liječenja klopidogrelom. Stoga je vjerovatnije da se neutropenija pojavi prije sepse, a ne suprotno. Štoviše, prema monocentričnoj kohortnoj studiji, 34 posto pacijenata s agranulocitozom uzrokovanom lijekovima prvenstveno je imalo septikemiju ili septički šok [4], a postotak se povećao na 64 posto kod starijih pacijenata [5], što ukazuje da septikemija nije bila neuobičajena za pacijente. s neutropenijom izazvanom lijekovima. Primjenjujući Naranjo ADR (neželjena reakcija na lijek) skalu vjerovatnoće na ovog pacijenta, postigli smo skor 5, što ukazuje da je klopidogrel vjerojatni uzrok [6]. Zbog toga je klopidogrel najvjerovatniji primarni krivac neutropenije kod ovog pacijenta, a akutna sepsa uzrokovana neadekvatnom rezervom koštane srži mogla bi dodatno pogoršati progresiju neutropenije.

Tokom hospitalizacije nastavili smo pratiti njegove vitalne znakove, kompletnu krvnu sliku, inflamatorne markere i srčane biomarkere (Tabela 1). Promjena broja bijelih krvnih zrnaca i apsolutnog broja neutrofila prikazana je na slici 2. Nakon četiri dana liječenja G-CSF i imipenemom/cilastatinom, bio je klinički stabilan s normalnom temperaturom i brojem bijelih krvnih stanica, a apsolutni broj neutrofila mu je bio povratio na 3,53× 103 /mm3. Stoga su G-CSF i imipenem/cilastatin prekinuti, a antibiotici su prebačeni na oralni moksifloksacin, koji se koristio još četiri dana. Klinički status pacijenta, temperatura, broj neutrofila i inflamatorni markeri od tada su bili normalni. Otpušten je nakon 10 dana hospitalizacije i dobio je instrukcije da povremeno prati kompletnu krvnu sliku. Došao je na kontrole nakon što je koristio tikagrelor 23 odnosno 68 dana, a kompletna krvna slika mu je bila u granicama normale. Pacijent nije prijavio nuspojave povezane s primjenom tikagrelora.

Diskusija i zaključci

Dvostruka antitrombocitna terapija (DAPT) uključuje aspirin plus klopidogrel. Smjernice Evropskog kardiološkog društva predlažu korištenje dvostruke antiagregacijske terapije (DAPT) kod pacijenata s dijagnozom akutnog koronarnog sindroma ili pacijenata koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji [7]. Klopidogrel može uzrokovati potencijalne hematološke nuspojave, a krvarenje je najčešće. Ostale hematološke nuspojave uključuju neutropeniju, trombocitopeniju, pancitopeniju, trombotičku trombocitopenijsku purpuru i hemolitičko-uremijski sindrom [8]. Prema studijama CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) [2] i CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) [9], učestalost neutropenije kod pacijenata liječenih klopidogrelom je niska. U ispitivanju CAPRIE, uočena incidencija neutropenije nakon upotrebe klopidogrela bila je 0,10 posto, a incidencija teške neutropenije (<450/mm3 ) was 0.05%. In the CURE studies, eight patients were reported with neutropenia in the clopidogrel group, which had 6259 patients in total, and the estimated incidence of neutropenia was 0.12%. Even though neutropenia is a rare adverse event, the actual incidence could be underestimated until further investigation in large multi-center clinical trials [8].

Cistanche tubulosa

Tačan mehanizam neutropenije izazvane klopidogrelom nije u potpunosti objašnjen. Prethodne biopsije koštane srži pokazale su da klopidogrel može uzrokovati neutropeniju inhibiranjem rasta mijeloidnih kolonija [10]. Druge studije sugerirale su dva moguća mehanizma uključujući kumulativnu toksičnost i idiosinkratičnu reakciju [11]. Bilo je više studija o mogućim mehanizmima neutropenije izazvane tiklopidinom. Tiklopidin i klopidogrel su tienopiridini prve i druge generacije. Imaju slične strukture, ali tiklopidin ima mnogo veću stopu pojave neutropenije (2,1 posto) [12]. Tus, tiklopidin i klopidogrel mogu imati slične mehanizme koji dovode do neutropenije. Ono i dr. [13] sugeriraju da tiklopidin pokazuje inhibitorni učinak na jedinicu koja formira kolonije u kulturi (CFU-C) direktno i ovisno o dozi. Ovo može biti uzrokovano lokalnim povećanjem prostaglandina E1 koji proizvodi tiklopidin ili je rezultat imunološkog mehanizma [14]. Maseneni i dr. [15] su pokazali da metaboliti tienopiridina formirani od strane mijeloperoksidaze dovode do toksičnosti neutrofilnih granulocita. Ovi metaboliti uzrokuju nakupljanje reaktivnih vrsta kisika i apoptozu stanica.

According to Wu et al. [10], who summarized 12 cases from 2000 to 2014, the median age of clopidogrel-associated neutropenia patients was 65 years old. On average, neutropenia was detected after using clopidogrel for 22 days (ranging from 7 to 48 days), and the median neutrophil count at the time of onset was 479/mm3 (ranging from 0 to 1600/mm3 ). The recovery time was four days in those treated with G-CSF, while the recovery time was six days in those who were not treated with G-CSF. In our case, neutropenia was detected on the 51st day of clopidogrel therapy with a neutrophil count of 1000/ mm3, and the nadir of the neutrophil count was 130/mm3. We stopped clopidogrel therapy, switched to ticagrelor, and used empiric broad-spectrum antibiotics to treat sepsis. Several factors are correlated with poor prognosis in patients with drug-induced neutropenia, including age>65 godina, postojeći komorbiditeti (posebno bubrežna insuficijencija), septikemija i apsolutni broj neutrofila<100/mm3 [16–18]. Due to multiple poor prognostic factors, we used G-CSF treatment in this patient. The patient's neutrophil count recovered in four days. Even though neutropenia is an infrequent adverse effect of clopidogrel, clinicians should always keep its possibility in mind and check complete blood count during patient follow-ups. In summary of the reported cases, the presenting symptoms range widely from normal being with no chief complaints to moderate tiredness to critical neutropenic fever. As for management, clopidogrel should be discontinued, and G-CSF could be used in patients with poor prognostic factors to speed the recovery time. Prevention of secondary infections and timely treatment of sepsis is a critical part of management as well. If neutropenic fever occurred, possible pathogens and sources of infection should be identified, and temperature, complete blood count, and inflammatory markers should be followed up to decide treatment duration.

Pregledi literature sugeriraju korištenje nekoliko drugih antitrombocita kada se pojavila neutropenija povezana s klopidogrelom, uključujući prasugrel, cilostazol i tikagrelor [19–21]. Prasugrel pripada tienopiridin antitrombocitima i ima slične strukture prstena koje se mogu vidjeti u klopidogrelu i tiklopidinu [19]. U ispitivanju TRITON-TIMI 38, stopa incidencije neutropenije bila je manja od 0,1 posto u grupi koja je primala prasugrel, dok je incidencija bila 0,2 posto u grupi koja je primala klopidogrel [22]. S druge strane, tikagrelor je netienopiridin antitrombocitni, a cilostazol je selektivni inhibitor fosfodiesteraze-III. Njihove strukturne razlike od klopidogrela mogu podržati njihovu upotrebu u neutropeniji povezanoj s klopidogrelom. U našem slučaju, odabrali smo tikagrelor jer nije bilo izvještaja o neutropeniji uzrokovanoj tikagrelorom. Bijela krvna zrnca i apsolutni broj neutrofila našeg pacijenta bili su u normalnom rasponu nakon prelaska na tikagrelor. Međutim, ne postoji konsenzus o tome koji je lijek bolji za odabir kada se pojavi neutropenija izazvana klopidogrelom, a još je potrebno više dokaza.

Cistanche kapsule

Ono što našeg pacijenta čini posebnim je to što je imao hroničnu bubrežnu bolest (stadijum 4) i patio od kontrastom izazvane nefropatije. Nakon pregleda svih izvještaja o slučajevima neutropenije povezane s klopidogrelom iz Pubmeda, pronašli smo ukupno četiri slučaja pacijenata koji su imali kroničnu bolest bubrega. Sljedeća tabela (Tabela 2) sumira ova četiri slučaja pored našeg pacijenta. Prosječno vrijeme početka neutropenije kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega bilo je 36 dana. Klopidogrel se metabolizira u jetri u svoje aktivne metabolite i izlučuje bubrezima [23]. Iako tienopiridini mogu uzrokovati neutropeniju na način ovisan o dozi, još uvijek nije poznato da li ovaj neželjeni učinak ima veze s oštećenom funkcijom bubrega. Pažljivo kliničko i hematološko praćenje je od ključnog značaja za pacijente koji se leče klopidogrelom, posebno tokom prvih jedan do dva meseca kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega [24]. Štaviše, nivo kreatinina u serumu > 1,36 mg/dL je jedan od loših prognostičkih faktora neutropenije izazvane lekovima [17], pa pacijente sa hroničnom bolešću bubrega treba pažljivo pratiti i odmah lečiti.

Zaključno, klopidogrel je bio najvjerovatniji primarni uzrok neutropenije kod ovog pacijenta. Incidencija neutropenije izazvane klopidogrelom je niska i tačan mehanizam nije u potpunosti objašnjen. Nije poznato da li je ovaj neželjeni efekat povezan sa oštećenom funkcijom bubrega. Sumiramo svih pet slučajeva neutropenije izazvane klopidogrelom kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Treba predložiti pažljivo kliničko i hematološko praćenje pacijenata liječenih klopidogrelom.

Utjecaj Cistanchisa na ishranu bubrega

Bubrezi su vitalni organ odgovoran za održavanje ravnoteže tekućine, filtriranje otpadnih tvari i regulaciju krvnog tlaka. Zdravlje i ishrana bubrega ključni su za opšte dobro. Cistanchis, također poznat kao Cistanche ili Rou Cong Rong, je biljka koja se obično koristi u tradicionalnoj kineskoj medicini za ishranu bubrega i unapređenje zdravlja bubrega. Posljednjih godina raste interesovanje za potencijalne prednosti Cistanchisa na ishranu bubrega.

Cistanchis je bogat bioaktivnim spojevima kao što su feniletanoidni glikozidi, polisaharidi i alkaloidi, za koje se vjeruje da doprinose njegovim terapijskim efektima. Istraživanja su pokazala da Cistanchis posjeduje antioksidativna svojstva, koja pomažu u zaštiti bubrega od oksidativnog stresa i oštećenja uzrokovanih štetnim slobodnim radikalima. Oksidativni stres je glavni faktor koji doprinosi raznim poremećajima bubrega.

Nadalje, utvrđeno je da Cistanchis pokazuje protuupalno djelovanje. Kronična upala u bubrezima može dovesti do progresivnog oštećenja i oštećenja funkcije bubrega. Smanjenjem upale, Cistanchis može pomoći u sprječavanju ili usporavanju napredovanja bolesti bubrega.

Drugi način na koji Cistanchis može promovirati ishranu bubrega je poboljšanje cirkulacije krvi i povećanje opskrbe bubrezima hranjivim tvarima. Zdrav protok krvi je neophodan za efikasno funkcionisanje bubrega i isporuku vitalnih nutrijenata.

Štoviše, zabilježeno je da Cistanchis pojačava aktivnost određenih enzima i proteina uključenih u regeneraciju i popravku bubrega, čime podržava regeneraciju bubrežnog tkiva i pomaže u oporavku od ozljeda bubrega.

Iako postojeća istraživanja sugeriraju obećavajuće prednosti Cistanchisa za ishranu bubrega, važno je napomenuti da su potrebne daljnje studije, uključujući klinička ispitivanja, kako bi se potvrdili ovi nalazi i odredila optimalna doza i dugoročni učinci. Osim toga, osobe s bubrežnim poremećajima ili one koje uzimaju lijekove trebale bi se posavjetovati sa svojim zdravstvenim radnicima prije nego što uključe Cistanchis u svoj režim liječenja.

Zaključno, Cistanchis je pokazao potencijal u promicanju ishrane bubrega kroz svoja antioksidativna, protuupalna i regenerativna svojstva. Međutim, potrebno je više istraživanja kako bi se u potpunosti razumjeli njegovi mehanizmi djelovanja i utvrdio njegov profil efikasnosti i sigurnosti.

Reference

1. Sharis PJ, Cannon CP, Loscalzo J. Antitrombocitni efekti tiklopidina i klopidogrela. Ann Intern Med. 1998;129(5):394–405.

2. CAPRIE Upravni odbor. Randomizirano, slijepo ispitivanje klopidogrela u odnosu na aspirin kod pacijenata s rizikom od ishemijskih događaja (CAPRIE). Lancet. 1996;348(9038):1329–39.

3. Bokser LA. Kako pristupiti neutropeniji. Hematol Am Soc Hematol Educ Progr. 2012;2012:174–82.

4. Andrès E, Maloisel F, Kurtz JE, Kaltenbach G, Alt M, Weber JC, Sibilia J, Schlienger JL, Blicklé JF, Brogard JM, et al. Moderno liječenje agranulocitoze izazvane lijekovima koja nije uzrokovana kemoterapijom: monocentrična kohortna studija od 90 slučajeva i pregled literature. Eur J Intern Med. 2002;13(5):324–8.

5. Andrès E, Noel E, Kurtz JE, Henoun Loukili N, Kaltenbach G, Maloisel F. Životno opasna idiosinkratična lijekom izazvana agranulocitoza kod starijih pacijenata. Drugs Aging. 2004;21(7):427–35.

6. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz I, Roberts EA, Janecek E, Domecq C, Greenblatt DJ. Metoda za procjenu vjerovatnoće neželjenih reakcija na lijek. Clin Pharmacol Ther. 1981;30(2):239–45.

7. Windecker S, Kolh P, Alfonso F, Collet JP, Cremer J, Falk V, Filippatos G, Hamm C, Head SJ, Jüni P, et al. 2014 ESC/EACTS Smjernice o revaskularizaciji miokarda: Radna grupa za revaskularizaciju miokarda Evropskog kardiološkog društva (ESC) i Evropskog udruženja za kardio-torakalnu hirurgiju (EACTS) Razvijena uz poseban doprinos Evropskog udruženja perkutanih intervenoznih kardiovaskularnih bolesti EAPCI). Eur Heart J. 2014;35(37):2541–619.

8. Almsherqi ZA, McLachlan CS, Sharef SM. Nuspojave klopidogrela bez krvarenja: da li su velika multicentrična klinička ispitivanja podcijenila njihovu učestalost? Int J Cardiol. 2007;117(3):415–7.

9. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Učinci klopidogrela uz aspirin kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST segmenta. N Engl J Med. 2001;345(7):494–502.

10. Wu CW, Wu YJ, Wu CC. Neutropenija povezana s klopidogrelom: prikaz slučaja i pregled literature. Am J Ther. 2016;23(5):e1197-1201.

11. Andres E, Perrin AE, Alt M, Goichot B, Schlienger JL. Febrilna pancitopenija povezana s klopidogrelom. Arch Intern Med. 2001;161(1):125.

12. Quinn MJ, Fitzgerald DJ. Tiklopidin i klopidogrel. Cirkulacija. 1999;100(15):1667–72.

13. Ono K, Kurohara K, Yoshihara M, Shimamoto Y, Yamaguchi M. Agranulocitoza uzrokovana tiklopidinom i njegov mehanizam. Am J Hematol. 1991;37(4):239–42.

14. Taher A, Ammash Z, Dabajah B, Nasrallah A, Mourad FH. Aplastična anemija izazvana tiklopidinom i brzi oporavak sa G-CSF: prikaz slučaja i pregled literature. Am J Hematol. 2000;63(2):90–3.

15. Maseneni S, Donzelli M, Brecht K, Krähenbühl S. Toksičnost tienopiridina na humane neutrofilne granulocite i limfocite. Toksikologija. 2013;308:11–9.

16. Juliá A, Olona M, Bueno J, Revilla E, Rosselló J, Petit J, Morey M, Flores A, Font L, Maciá J. Agranulocitoza izazvana lijekovima: prognostički faktori u seriji od 168 epizoda. Br J Haematol. 1991;79(3):366–71.

17. Andrès E, Maloisel F. Idiosinkratična agranulocitoza ili akutna neutropenija izazvana lijekovima. Curr Opin Hematol. 2008;15(1):15–21.

18. Maloisel F, Andrès E, Kaltenbach G, Noel E, Martin-Hunyadi C, Dufour P. Prognostički faktori hematološkog oporavka kod agranulocitoze izazvane lijekovima nehemoterapijom koja ugrožava život. Studija na 91 pacijentu iz jednog centra. Presse Med. 2004;33(17):1164–8.

19. Shah R, Keough LA, Belalcazar-Portacio A, Ramanathan KB. Tikagrelor kao alternativa u neutropeniji povezanoj s klopidogrelom. Trombociti. 2015;26(1):80–2.

20. Khangura S, Gordon WL. Prasugrel kao alternativa za neutropeniju povezanu s klopidogrelom. Can J Cardiol. 2011;27(6):869.e869-811.

21. Montalto M, Porto I, Gallo A, Camaioni C, Della Bona R, Grieco A, Crea F, Landolf R. Neutropenija izazvana klopidogrelom nakon koronarnog stentiranja: da li je cilostazol dobra alternativa? Int J Vasc Med. 2011;2011:867964.

22. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, Neumann FJ, Ardissino D, De Servi S, Murphy SA, et al. Prasugrel naspram klopidogrela kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom. N Engl J Med. 2007;357(20):2001–15.

23. Balamuthusamy S, Arora R. Hematološki štetni efekti klopidogrela. Am J Ther. 2007;14(1):106–12.

24. Suh SY, Rha SW, Kim JW, Park CG, Seo HS, Oh DJ, Ro YM. Neutropenija povezana s primjenom klopidogrela u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega koji je podvrgnut perkutanoj koronarnoj i perifernoj intervenciji. Int J Cardiol. 2006;112(3):383–5.

25. Chemnitz J, Söhngen D, Schulz A, Diehl V, Scheid C. Fatalno toksično zatajenje koštane srži povezano s klopidogrelom. Eur J Haematol. 2003;71(6):473–4.

26. Akcay A, Kanbay M, Agca E, Sezer S, Ozdemir FN. Neutropenija uzrokovana klopidogrelom u bolesnika s terminalnom bubrežnom bolešću. Ann Pharmacother. 2004;38(9):1538–9.

Yannan Pan 1, Bing Liu 2, Junmeng Liu 2, Wei Zhuang 3, Qing He 2 i Ming Lan 2

1 Medicinski fakultet, Pekinški univerzitetski zdravstveni naučni centar, Peking, Kina.

2 Odeljenje za kardiologiju, bolnica u Pekingu, Nacionalni centar za gerontologiju, Peking, Kina.

3 Odsjek za medicinsku onkologiju, Nacionalni centar za rak/Nacionalni centar za klinička istraživanja za rak/bolnica za rak, Kineska akademija medicinskih nauka i Peking Union Medical College, Peking, Kina.