Usmjeravanje na prelaznu pore mitohondrijalne permeabilnosti kako bi se spriječilo oštećenje ćelija povezanih sa starenjem i neurodegeneracija, dio 3

SIRT3 ima zaštitnu ulogu u inhibiciji proizvodnje ROS, ali može djelovati i na deacetilaciju CypD i inhibiranje mPTPopening [83]. Budući da SIRT3 zavisi od NAD+ nivoa, CypD otvori su prema tome takođe zavisni barem u parton NAD+ nivoima.

Poslednjih godina, sve više studija pokazuje da postoji bliska veza između nivoa NAD+ i pamćenja. NAD+ je esencijalni koenzim koji može reagirati s raznim enzimima kako bi učestvovao u raznim metaboličkim i regulatornim procesima u tijelu. U tjelesnom metaboličkom procesu, NAD+ također može igrati važnu ulogu u antioksidacijskom, antiinflamatornom i energetskom metabolizmu.

Neke od najnovijih studija su otkrile da smanjeni nivoi NAD+ mogu biti povezani sa nekim neurološkim bolestima, kao što su senilno kognitivno oštećenje i Alchajmerova bolest. Kod ovih bolesti, oštećenje pamćenja je vrlo čest simptom. Stoga su ljudi počeli istraživati ​​vezu između NAD+ i ovih bolesti.

Mnogi eksperimenti su pokazali da povećanje nivoa NAD+ može značajno poboljšati pamćenje, posebno pamćenje starijih osoba. U jednom eksperimentu, istraživači su hranili miševe hranom koja je sadržavala NAD+ i otkrili da je kognitivna sposobnost miševa značajno poboljšana, mnogo bolje od kontrolne grupe.

Osim toga, studije su također pokazale da NAD+ također igra važnu ulogu u zaštiti i obnavljanju neurona. U nekim slučajevima oštećenja neurona, NAD+ može promovirati proces autofagije aktiviranjem SIRT1, čime se uklanjaju bakteriofagi i smeće i promovira popravak i regeneracija stanica. Oštećenje neurona često je usko povezano s gubitkom pamćenja, tako da NAD+ također ima veliki potencijal u poboljšanju pamćenja.

Generalno, odnos između nivoa NAD+ i memorije je neodvojiv. Kako ljudi nastavljaju da produbljuju svoja istraživanja u ovoj oblasti, vjerujem da će biti više prostora i mogućnosti za istraživanje ove oblasti u budućnosti i davanje više doprinosa poboljšanju pamćenja i anti-starenju starijih osoba. Radujmo se budućem razvoju zajedno! Vidi se da moramo poboljšati pamćenje. Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer Cistanche ima antioksidativno, protuupalno i anti-age djelovanje, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime se štiti zdravlje nervnog sistema. Osim toga, Cistanche također može promovirati rast i popravak nervnih ćelija, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi efekti mogu pomoći u poboljšanju pamćenja, sposobnosti učenja i brzine razmišljanja, a također mogu spriječiti pojavu kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite znati suplemente za poboljšanje pamćenja

Shodno tome, kako koncentracija NAD+ opada kao nusprodukt aktivacije zaštitnog puta, SIRT3 nije u stanju da izvrši inhibiciju CypD-indukovanog otvaranja mPTP [81, 83].

Istovremeni efekti SIRT3 na proizvodnju ROS-a i CypD dovode do međuigre između njih, što omogućava dalje otvaranje mPTP-a. Kao što je ranije objašnjeno, smanjenje aktivnosti SIRT3 dovodi do aktivacije proapoptotičkog puta kroz ROS-indukovanu DDR [12,77]. Konkretno, p53 se veže za CypD kako bi formirao kompleks koji pokreće mPTP otvore [44].

Dakle, proizvodnja ROS-a i aktivacija CypD-a su povezani preko SIRT3 inhibicije. Otvori pora nisu ograničeni na interakciju CypD-a sa p53. Nedavno je uspostavljena veza između metformina, AMP kinaze (AMPK), peroksizomskog proliferator-aktiviranog receptora (PPAR)/mitohondrijskog puta, i CypD u kardiomiocitima [84].

Poznato je da aktivacija AMPK štiti srce od infarkta miokarda i zatajenja srca [84]. Stoga, budući da je utvrđeno da metformin aktivira AMPK, metformin može biti potencijalni poticaj za zaštitu miokarda.

Metformin je ukinuo fizičke interakcije izazvane oksidativnim stresom između PPAR i ciklofilina D (CypD), a ukidanje ovih interakcija je povezano sa inhibicijom stvaranja mPTP [84]. Stoga je utvrđeno da se zaštitni efekti metformina na miokard konvergiraju na mPTP.

1.4. Starenje, skraćeni životni vijek i neurodegenerativne bolesti kao nusproizvodi otvaranja mPTP-a.

Otvaranje mPTP-a postaje sve češće i duže traje kao nusprodukt povećane proizvodnje ROS sa starenjem i naknadnog otpuštanja ROS-a izazvanog ROS [51, 53].

Otvaranja mPTP-a dovode do otpuštanja ROS-a koji zauzvrat stimuliše proapoptotičke puteve koji dovode do daljnjeg otvaranja [12, 54–56]. Zbog ovisnosti zaštitnog puta o NAD+, iscrpljivanje NAD+ dovodi do inhibicije zaštitnih puteva, ostavljajući protuučinke proapoptotičkih signala da se ne osporavaju [81, 83].

Stoga je neophodno pozabaviti se efektima otvaranja mPTP-a u pogledu cjelokupnog fenomena starenja. Dugo se smatralo da akumulacija ROS dovodi do oksidativnog stresa i naknadnog uočljivog fenomena starenja [85].

Nedavno je uključenost ROS-a u ćelijsko starenje dobila značajnu pažnju u starenju organizma. Smatra se da je ćelijsko starenje pokrenuto genomskim oštećenjem koje aktivira DDR i naknadne puteve koji vode do zaustavljanja rasta [86].

Akumulacija senescentnih ćelija u tkivu organizma proporcionalna je starosti, a stare ćelije smanjuju broj matičnih i progenitornih ćelija što dovodi do smanjenog kapaciteta za regeneraciju tkiva [87–89].

Uzimajući u obzir da ROS igra vitalnu ulogu u ćelijskom starenju i mPTP igra vitalnu ulogu u oslobađanju ROS-a, stoga je vjerovatno da mPTP doprinosi napredovanju starenja.

Uprkos poznavanju interakcije između ROS i mPTP, malo je urađeno o odnosu između mPTP i ćelijskog starenja. Hofer i kolege su istraživali ventrikularnu subsarkolemalnu (SSM) i interfibrilarnu (IFM) mitohondrijalnu osjetljivost pacova na Ca2+-indukovane mPTP otvore sa starenjem i restrikciju kalorija [90].

Otkrili su da je IFM pokazao povećanu osjetljivost na otvaranje mPTP-a tokom starenja. Smanjenje zadržavanja Ca{0}} uočeno je sa starenjem, posebno tokom starenja [90]. Važno je napomenuti da SSM nije pokazao iste rezultate, a povezanost mPTP-a sa starenjem može ovisiti o tipu tkiva.

Osim SSM-a, ovi rezultati sugeriraju da mPTP igra ulogu u indukciji ćelijskog starenja, a time i starenja tkiva, o čemu svjedoči smanjenje zadržavanja Ca2+.

Kao što je gore opisano, genomsko oštećenje pokreće ćelijski put koji indukuje starenje. Pošto je poznato da oslobađanje ROS-a putem mPTP-a može izazvati DDR, jasno je da postoji veza između otvaranja mPTP-a, indukcije ćelijskog starenja i starenja stanica i tkiva. Drugi predloženi mehanizam kojim otvaranje mPTP-a dovodi do ćelijskog starenja je kroz povećanje nivoa autofagija.

Iako se obično smatra da autofagija produžava dugovječnost zbog svoje sposobnosti da očisti oštećene proteine ​​i disfunkcionalne organele, može biti štetna na vrlo visokim razinama [91]. Povišena autofagija skraćuje životni vijek kod C.

elegans kojima nedostaje kinaza regulisana serumom/glukokortikoidima-1 (sgk1) zbog povećane permeabilnosti mitohondrija [91]. Nadalje, miševi koji su održavali sgk-1 su pokazali niže nivoe mitohondrijalne permeabilnosti, normalne nivoe autofagije i normalan životni vijek. Na osnovu ovih rezultata, predlaže se da sgk-1 modulira otvaranje mPTP, što zauzvrat posreduje mitohondrijalnu permeabilnost, autofagiju i životni vijek [91].

Budući da je mitohondrijalna permeabilnost povećana u odsustvu sgk-1, može se zaključiti da je smanjenje životnog vijeka kao nusprodukt povišene autofagije vjerovatno zbog povećane aktivnosti mPTP. Istraživanja neurodegenerativnih bolesti, posebno na PD, otkrila su značajna otkrića u vezi s otvaranjem mPTP i starenjem .

PD karakteriziraju dva fenomena, uključujući gubitak dopaminergičkih neurona u supstancijanigri [92] i akumulaciju visoko netopivih fibrilarnih agregata proteina alfa-sinukleina [93].

Nedavno su Ludtmann i kolege [64] istraživali odnos između monomernog i oligomernog -sinukleina kodiranog genom SNCA i njihovih naknadnih efekata na otvaranja mPT-a i ćelijsku smrt.

Dok -sinuklein u svom monomernom obliku poboljšava efikasnost ATP sintaze, nakon agregacije proteina i kasnijeg formiranja oligomernog oblika, uočava se toksično povećanje funkcije.

Konkretno, što se tiče mPTP, oligomeri induciraju selektivnu oksidaciju beta podjedinice ATP sintaze što rezultira povećanom vjerovatnoćom otvaranja mPTP.

Ovaj nalaz je značajan jer neuroni izvedeni iz pluripotentnih matičnih ćelija (iPSC-) koji nose SNCA triplikaciju stvaraju agregate sinukleina koji stupaju u interakciju sa ATP sintazom i induciraju otvaranje mPTP, što dovodi do smrti neurona [94].

PD, međutim, nije u potpunosti karakteriziran samo neuronskom smrću. Gubitak antioksidantnog proteina (protein-disulfidereduktaze) glutationa (GSH), smanjenje aktivnosti mitohondrijalnog kompleksa I, povećano oksidativno oštećenje DNK i povišeni nivoi slobodnog gvožđa u substania nigri su dokumentovani kod pacijenata koji pate od PD [95, 96] .

Ranije je pomenuto, proizvodnja ROS raste sa starenjem, posebno u kompleksima I i III sa inhibicijom transporta elektrona [51, 52]. Nadalje, akumulacija ROS unutar mitohondrija može dovesti do otpuštanja ROS-a izazvanog ROS preko mPTP [53].

ROS oslobođeni iz mitohondrija mogu oštetiti nuklearnu DNK i dovesti do proapoptotičkih signala koji stimuliraju daljnje otvaranje mPTP-a [54-56]. Prema tome, mPTP povezuje dva ključna procesa povezana sa PD: smanjenje aktivnosti mitohondrijalnog kompleksa I dovodi do povećanog ROS-a mitohondrija, što zauzvrat potiče otvaranje mPTP-a i naknadno oslobađanje ROS-a koje indukuje povećana oštećenja DNK[51–56].

Također je važno napomenuti da je neuroinflamacija uočena u PD [64], a upala dovodi do ekstracelularnog acidifikacije [33] što zauzvrat dovodi do povećane proizvodnje ROS u ćeliji pokrećući dalje oslobađanje mROS iz matriksa mitohondrija putem mPTP [5, 34 , 35].

Etiologija PD je složena i multifaktorska i uključuje faktore okoline, genetsku podložnost i starenje koji zajedno potiču progresiju bolesti [97].

Gore pregledani nalazi upućuju na to da mPTP također vjerovatno ima potencijalnu ulogu u patogenezi PD. Disfunkcije mPTP povezane sa godinama proširuju se i prevladavaju u patologijama povezanim sa starenjem posredovanim različitim faktorima kao što je upala. Upala je rani korak u patogenezi AD [98], a neuroinflamacija je proces koji se javlja u PD [99].

Kao što je ranije napomenuto, ekstracelularna acidifikacija može povećati proizvodnju ROS, što dovodi do povećanja PT kroz otvaranje mPTP [59]. Disfunkcija mPTP također može biti uključena u napredovanje AD.

U kasnijim fazama, AD se karakteriše masivnim taloženjem amiloida-beta (A) u parenhima i cerebrovaskularnim zidovima [100, 101]. Nedavna otkrića pokazuju da je oštećenje mitohondrija u AD povezano sa toksičnošću A [102–105].

Neki primjeri uključuju smanjenu funkciju mitohondrijalnog respiratornog lanca [105, 106], povećano stvaranje mitohondrijalnog ROS-a [105, 107] i promjene u mitohondrijskoj strukturi [108].

Interakcija vrste A sa određenim regulatorima mPTP-a vjerovatno je odgovorna za gore spomenutu štetu. Konkretno, otkriveno je da interakcija vrste A sa CypDan i pojačana regulacija ekspresije CypD smanjuju prag aktivacije mPTP [109].

ADmouse model koji prekomjerno eksprimira mutantni ljudski oblik amiloidnog prekursorskog proteina (mAPP) također pokazuje povećane razine CypD [109]. Stoga se čini da je A važan posrednik koji povezuje AD sa mPTP.

CypD se smatra ključnom komponentom za formiranje prelaznih pora mitohondrijalne permeabilnosti (mPTP) [4,110]. Du et al. otkrili su da su mitohondrijalna funkcija i učenje/pamćenje značajno poboljšani kod miševa s nedostatkom CypD [109, 111].

Ovi rezultati sugeriraju da je formiranje pora neophodan korak u patogenezi AD i da ablacija CypD kod miševa daje doživotnu zaštitu od A-indukovane mitohondrijalne disfunkcije i disfunkcije ponašanja[111].

Druge studije su pokazale da A oligomeri indukuju masivan ulazak Ca(2+) u neurone i promovišu preopterećenje mitohondrija Ca(2+) i mitohondrijsku PT [112].

Ovo je značajno jer, kao što je ranije spomenuto, preopterećenje Ca2+ može dovesti do aktivacije mPTP [49, 50]. Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi (NSAID), uključujući salicilat i sulindak sulfid, bili su u stanju da inhibiraju mitohondrijalno preopterećenje Ca{4}} kroz mitohondrijalnu depolarizaciju. Ove studije naglašavaju ulogu mPTP disfunkcije u neurodegenerativnim bolestima.

1.5. Potencijalne terapije za ublažavanje otvaranja mPTP.

Prethodni rad sugerira da otvaranje mPTP-a igra ulogu i u ozljedama i u starenju, pa ciljane terapije za inhibiciju kontinuiranog i čestog otvaranja mPTP-a mogu poslužiti za promicanje dugovječnosti i zdravlja (Tablica 1).

Kao što je ranije rečeno, smatra se da su PD, AD i drugi poremećaji povezani sa starenjem nusproizvodi otvaranja mPTP. Istraživanje usmjereno na mPTP, bilo direktno ili indirektno, podijeljeno je u dvije oblasti.

Prvo područje uključuje terapeutike koji zahtijevaju neki oblik interakcije s CypD, a drugo područje uključuje terapije koje ne zahtijevaju interakciju s CypD [113].

Od terapija koje inhibiraju CypD, ciklosporin A (CsA) je izazvao veliko interesovanje jer je pokazao citoprotektivna svojstva u ćelijskim modelima zbog svoje sposobnosti da ometa interakciju CypD sa mPTP [114]. Konkretno, pokazalo se da CsA blokira mitohondrijalni Ca2+ efluks i dozvoljava mitohondrijima da akumuliraju velike količine Ca2+ [115]. Mehanizam koji je odgovoran za povećano zadržavanje Ca2+ ukazuje na mPTP zatvaranje [45].

Ovu tezu podržavaju Crompton i kolege, koji su otkrili da je sposobnost mitohondrija da zadrže Ca2+ u prisustvu CsA posljedica CsA inhibicije mPTP [116]. Posebno se pokazalo da je CypD meta CsA [117].

Otvori mPTP-a su proučavani kod ishemijske reperfuzijske povrede u srcima štakora kako bi se utvrdila efikasnost CsA u kardioprotekciji. Kardioprotekcija je uočena u uskom opsegu, između {{0}}.2 i 0.4 μM, jer su koristi izgubljene pri koncentracijama iznad 0.4 μM [118].

Uprkos ovim obećavajućim rezultatima, nedavno kliničko ispitivanje pokazalo je da CsA nije uspio poboljšati kliničke rezultate i spriječiti neželjeno remodeliranje lijeve komore kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda s elevacijom prednjeg ST segmenta (STEMI) [117]. Ovo postavlja pitanja u vezi sa održivošću ciljanja CypD-a za promoviranje kardioprotektivnog djelovanja.

Moguće je da se ove naizgled suprotstavljene studije o kardioprotekciji koju nudi CSA mogu objasniti primjenom lijekova. Budući da je kardioprotekcija uočena u uskom rasponu kod srca, moguće je da je doza primijenjena u kliničkom ispitivanju, 2,5 mg/kg tjelesne težine, bila preniska/visoka koncentracija [117].

Parodi-Rullman et al. indukovani infarkt miokarda kod pacova [119]. Otkrili su da inhibicija CypD ima kardioprotektivne efekte u reperfuziranim, ali ne i nereperfuziranim infarktnim srcima ženki pacova, a efekti se primjećuju samo tijekom akutne postinfarkcijske ozljede.

CypD ostaje održiva meta za patologije povezane sa starenjem, iako bi vrijeme i dozu primjene lijeka trebalo poboljšati i optimizirati kako bi se pokazale jasne prednosti za pacijenta.

Inhibitor CypD, derivat CsA Nmetil-izoleucin-4-ciklosporin (NIM811), istražen je kao terapijska alternativa samoj CsA. U studiji koja je sprovedena da bi se utvrdila efikasnost NIM811 u inhibiciji mPTP, otkriveno je da su i početak tranzicije mitohondrijalne propusnosti i apoptoza sprečeni kada je NIM811 dodat hepatocitima štakora [114].

Potencijal NIM811 za smanjenje mitohondrijalne permeabilnosti i poboljšanje preživljavanja ćelija također je prikazan na životinjskim modelima ozljede kičmene moždine [120], traumatske ozljede mozga[121] i ishemijske-reperfuzijske ozljede stražnjeg ekstremiteta [122].

CypD-nezavisne terapije su privukle pažnju (Tabela 1). Melatonin je posebno proučavan kao potencijalni inhibitor mPTP koji ne zahtijeva CypDinterakciju.

Pokazalo se da melatonin inhibira aktivaciju mPTP, što je dokazano smanjenim oticanjem mitohondrija i povećanim kapacitetom Ca2+ [123]. Ovo dalje podržavaju Andrabi et. svi koji su proučavali efekte melatonina na mPTPopenings u modelima mozga pacova [124]. Oslobađanje citokroma c korišteno je za procjenu otvaranja pora, a štakori tretirani melatoninom pokazali su značajno smanjenje oslobađanja citokroma [124].

Ovi rezultati bi podržali tvrdnju da melatonin zaista inhibira aktivaciju mPTP. Postmortemaliza cerebrospinalne tekućine pokazuje značajno smanjenje koncentracije melatonina sa godinama [125], što bi u teoriji moglo doprinijeti povećanom otvaranju mPTP sa starenjem. Otvaranja mPTO dovode do oticanja mitohondrija, rupture vanjske mitohondrijalne membrane i naknadnog oslobađanja intermembranoznih proteina [126].

Suplementacija melatoninom stoga može predstavljati jednu od opcija za suzbijanje mPTPopeninga kod starijih osoba koje vjerovatno imaju relativno niske endogene razine melatonina.

Pored melatonina, drugi CypD-nezavisni terapeutici uključuju mitociljane spojeve (Tabela 1). Mitociljani terapeutici koji djeluju u odsustvu CypDinteraction uključuju hvatače elektrona, anilide cimeta, N-fenilbenzamide i izoksazole.

Jedan mali molekul koji direktno cilja na mPTP je (E)-3-(4-fluoro-3-hidroksi-fenil)-N-naftalen-1-il-akrilamid (jedinjenje 22), a cimetov anilid koji inhibira oksidativni stres i otvaranje mPTP-a izazvano hemijskim umreživačem [127].

Postoje i druge nove CypD nezavisne terapije, klasifikovane u istu seriju cimetnih anilida i koje obavljaju slične funkcije kao jedinjenje 22. Jedan primjer je GNX-4728 koji je primijenjen na mišjem modelu amiotrofične lateralne skleroze (ALS). Utvrđeno je da GNX-4728 usporava napredovanje bolesti, poboljšava motoričku funkciju i produžava životni vijek skoro dva puta.

Nadalje, utvrđena je retencija Ca2+, što opet ukazuje na zatvaranje mPTP-a [128]. Što se tiče N-fenilbenzamida, najistaknutiji terapeutski kandidat je jedinjenje 4, (3-(benziloksi)-5-hloro-N-(4-(piperidin-1-ilmetil)fenil)benzamid) . Spoj 4 je inducirao povećanje kapaciteta zadržavanja kalcija (CRC) u permeabiliziranim HeLa stanicama ovisno o koncentraciji, što ukazuje na inhibiciju mPTP [129].

Izoksazol, jedinjenje 1, 5-(3-hidroksifenil)-N-(3,4,5-trimetoksifenil)izoksazol-3-karboksamid, dao je slične rezultate u izolovanim mitohondrijama mišje jetre model. Pokazalo se da jedinjenje 1 inhibira oticanje mitohondrija bez ometanja potencijala unutrašnje mitohondrijske membrane [130]. ​​Čistači elektrona su mikrociljani terapeutici koji djeluju u odsustvu CypD interakcije.

Neke od najčešće proučavanih terapija lijekovima u ovoj kategoriji uključuju SS-31, XJB-5-131, MitoQ, EUK-8 i MitoTEMPO. SS-31 može povećati preživljavanje ćelija i smanjiti intracelularni ROS u neuronskim N2A ćelijama tretiranim t-butil hidroperoksidom (tBHP) [131]. XJB-5-131može poboljšati postishemijski oporavak ostarjelih srca, smanjiti Ca2+-indukovano oticanje mitohondrija i smanjiti ukupne nivoe mROS u kardiomiocitima [132].

Također je uočeno da je XJB{0}} poboljšao motoričke vještine i kognitivne funkcije kod pacova sa traumatskom ozljedom mozga. Ovi rezultati se smatraju nusproizvodom sniženih nivoa mROS i naknadne prevencije oksidacije kardiolipina [133]. I MitoQ i EUK-8 koriste iste mehanizme hvatanja elektrona kao i gore navedene terapije.

Terapeutski efekti MitoQ-a ispitani su kod srčane ishemije-reperfuzijske ozljede pacova i MitoQ je smanjio smrt stanica i smanjio oštećenje mitohondrija [134]. Efekti EUK-8 su ispitivani kod presimptomatskih miševa sa nedostatkom mangan-superoksid dismutaze (Mn-SOD-) specifičnih za srce/mišiće. Uočeno je da EUK-8 potiskuje progresiju srčane disfunkcije i smanjuje proizvodnju ROS i oksidativno oštećenje[135].

Opet, dok gore navedene terapije nemaju direktnu interakciju sa mPTP, one smanjuju nivoe ROS ili proizvodnju unutar mitohondrija, što dovodi do inhibicije otvaranja mPTP.

MitoTEMPO je istražen kao potencijalni terapeutik u liječenju AD. Nedavno je sprovedena studija u kojoj je toksičnost A, obeležje AD, izmerena u primarno kultivisanim mišjim neuronima. Nakon tretmana s MitoTEMPO, ustanovljeno je da su A-inducirana proizvodnja mitohondrijalnog superoksida i neuronska oksidacija lipida značajno smanjeni.

Nadalje, uočen je zaštitni efekat na mitohondrijsku bioenergetiku, što je dokazano očuvanim potencijalom mitohondrijalne membrane [136]. Ovi rezultati bi ukazivali da MitoTEMPO ima potencijal da zaštiti funkciju neurona u AD. Dok su prethodne terapije u fazi razvoja, u Japanu je odobrena jedna terapija za liječenje akutnog ishemijskog moždanog udara.

Edaravon je čistač slobodnih radikala koji proizvodi neuroprotektivne efekte. Mehanizam u kojem se to postiže sličan je drugim čistačima po tome što edaravon hvata i smanjuje prekomjerni ROS [137]. Slično, kao i kod drugih čistača, terapija djeluje na odnos između ROS i mPTP aktivacije. Stoga, kao nusprodukt primjene edaravona, uočeno je smanjenje ROS-a i smanjenje aktivacije mPTP-a.

2. Sažetak i zaključci

Smatra se da mitohondrijalna disfunkcija sada igra značajnu ulogu u degeneraciji tkiva i gubitku funkcije koji se javlja u višestrukim sistemima organa u starosti.

Ključni faktor u ovom procesu je stvaranje reaktivnih vrsta kisika u mitohondrijima ostarjelih stanica, što je zauzvrat povezano sa ćelijskom smrću, starenjem i oštećenjem tkiva. Čini se da prelazna pora mitohondrijalne permeabilnosti igra značajnu ulogu u proizvodnji ROS sa starenjem. Na primjer, nastavak otvaranja mPTP-a i oslobađanje mROS-a dovodi do oštećenja DNK. Citoprotektivni putevi se aktiviraju radi suzbijanja oksidativnog oštećenja; međutim, kontinuirana aktivacija ovih puteva dovodi do iscrpljivanja NAD+.

Pošto i PARP1 i zaštitni putevi sirtuina zavise od NAD+, oni gube svoju sposobnost da potisnu otvaranje mPTP i inhibiraju oslobađanje i proizvodnju mROS-a. Ovi nalazi ukazuju na inhibiciju mPTP-a kao potencijalnu terapijsku metu za poremećaje povezane sa starenjem. Mitociljani spojevi i male molekule kao što je NIM811 su, barem na životinjskim modelima, pokazali uspjeh u promicanju preživljavanja stanica u okruženjima povezanim sa značajnim oštećenjem ćelija kao što su ozljeda kičmene moždine, traumatska ozljeda mozga i ishemijski moždani udar.

Unatoč tome, primjena lijekova ciljanih na mPTP u medicinskom okruženju ostaje nedostižna. O tome svjedoči CsA, koji nije uspio poboljšati kliničke ishode i spriječiti neželjeno remodeliranje lijeve komore kod pacijenata s akutnim infarktom miokarda. Čistač elektrona edaravoner ostaje jedan od jedinih lijekova ciljanih na mPTP odobren za kliničku upotrebu kao neuroprotektivno sredstvo.

Buduće studije trebale bi biti usmjerene na istraživanje dugotrajnije upotrebe ovih malih molekula kod starijih životinja kako bi se utvrdili njihovi efekti na razvoj i napredovanje poremećaja mozga, mišićno-koštanog i kardiovaskularnog sistema povezanih s kroničnom bolesti.

Sukobi interesa

Autori izjavljuju da nemaju sukoba interesa.

Priznanja

Sredstva za ovo istraživanje obezbijedili su Nacionalni institut za starenje, Američki nacionalni instituti za zdravlje (AG036675) i grant programa CDMRP za medicinska istraživanja i materijalne komande američke vojske DM160252.

Reference

[1] N. Sun, RJ Youle i T. Finkel, "Mitohondrijska osnova starenja", Molecular Cell, vol. 61, br. 5, str. 654–666, 2016.

[2] DV Ziegler, CD Wiley, i MC Velarde, "Mitohondrijski efektori ćelijskog starenja: izvan teorije o starenju slobodnih radikala", Aging Cell, vol. 14, br. 1, str. 1–7, 2015.

[3] SI Liochev, "Reaktivne vrste kiseonika i teorija slobodnih radikala starenja", Free Radical Biology & Medicine, vol. 60, str. 1–4, 2013.

[4] CP Baines, RA Kaiser, NH Purcell, et al., "Gubitak ciklofilina D otkriva kritičnu ulogu za tranziciju permeabilnosti mitohondrija u smrti ćelije", Nature, vol. 434, br. 7033, str. 658–662, 2005.

[5] RA Eliseev, G. Filippov, J. Velos, et al., "Uloga ciklofilina u otpornosti mitohondrija mozga na tranziciju permeabilnosti", Neurobiology of Aging, vol. 28, br. 10, str. 1532–1542, 2007.

[6] J. Jordán, V. Ceña i JH Prehn, "Mitohondrijska kontrola smrti neurona i njena uloga u neurodegenerativnim poremećajima," Journal of Physiology and Biochemistry, vol. 59, br. 2, str. 129–141, 2003.

[7] CP Connern i AP Halestrap, "Regrutovanje mitohondrijalnog ciklofilina u unutrašnju membranu mitohondrija u uslovima oksidativnog stresa koji pojačava otvaranje nespecifičnog kanala osetljivog na kalcijum", The BiochemicalJournal, vol. 302, br. 2, str. 321–324, 1994.

[8] H. Rottenberg i JB Hoek, "Put od mitohondrijalnog ROS-a do starenja prolazi kroz prelaznu poru mitohondrijalne permeabilnosti", Aging Cell, vol. 16, br. 5, str. 943–955, 2017.

[9] DB Zorov, M. Juhaszova i SJ Sollott, "Mitohondrijske reaktivne vrste kiseonika (ROS) i ROS-indukovano oslobađanje ROS", Physiological Reviews, vol. 94, br. 3, str. 909–950, 2014.

[10] CE Schaar, DJ Dues, KK Spielbauer, et al., "Mitohondrijski i citoplazmatski ROS imaju suprotne efekte na životni vijek", PLoS Genetics, vol. 11, br. 2, članak e1004972, 2015.

For more information:1950477648nn@gmail.com