Usmjeravanje na posttranslacijske modifikacije za poboljšanje kombinatornih terapija kod raka dojke: Uloga fukozilacije, 2. dio

3. Fukozilacija kao meta za lijek: od pretkliničkih studija do kliničkog prijevoda

3.1. Specifični inhibitori fukozilacije

Pokazalo se da RNAi utišavanje FUT8 smanjuje fukozilaciju jezgra ćelija raka i funkcionalno inhibira njihovu migraciju i invaziju in vitro [10,18], kao i kapacitet rasta tumora in vivo [18]. Da bi se pacijentima pružili izvodljivi protokoli liječenja, strategije genetskog inženjeringa ne mogu se direktno prevesti u klinike, pa je potreban zgodan lijek.

Fukoza je vrlo poseban polisaharidni spoj, a njegova molekularna struktura sadrži veliki broj sulfatnih grupa. Jezgra fukoze je najstabilnija i najsloženija struktura među fukozom. Ima mnoge važne biološke funkcije, od kojih je najvažnija njegov uticaj na imuni sistem.

Uloga jezgre fukoze u imunološkom sistemu uglavnom se ostvaruje putem signalnog puta interferona (IFN). Interferon je važan biološki signalni molekul, koji može aktivirati urođeni imuni sistem i adaptivni imuni sistem, djelujući na taj način protiv virusa, raka i drugih efekata. Jezgra fukoze može poboljšati antibakterijske i antivirusne sposobnosti imunog sistema putem signalnog puta interferona, čime se povećava ljudski imunitet.

Pored jačanja imuniteta, fukoza jezgra takođe može poboljšati otpornost organizma putem drugih mehanizama. Na primjer, može smanjiti šećer u krvi, smanjiti lipide u krvi i smanjiti učestalost kardiovaskularnih bolesti. U isto vrijeme, jezgra fukoze također ima različite biološke aktivnosti kao što su anti-inflamacija i antioksidacija, što može pomoći tijelu da se odupre invaziji raznih bolesti.

U svakodnevnom životu možete poboljšati imunitet vašeg tijela jedući neku hranu koja sadrži fukozu. Na primjer, alge, alge, alge, itd. su sve namirnice bogate fukozom, koja može pomoći tijelu da dobije dovoljno fukoze za poboljšanje imuniteta.

Ukratko, jezgra fukoze je vrlo važna biološki aktivna supstanca, koja igra važnu ulogu u poboljšanju imuniteta čovjeka. Trebali bismo povećati unos fukoze u organizam pravilnim prilagođavanjem ishrane, kako bismo pomogli tijelu da ojača imunitet, te spriječi i liječi razne bolesti. Sa ove tačke gledišta, moramo poboljšati svoj imunitet. Cistanche može značajno poboljšati imunitet jer Cistanche ima i antivirusno i antikancerogeno djelovanje, što može ojačati sposobnost imunološkog sistema da se bori i poboljšati imunitet tijela.

Click cistanche tubulosa pogodnosti

Trenutno je strategija koja najviše obećava da se smanji fukozilacija kod karcinoma kako bi se razvili oralno djelujući analogi fukoze koji se nadmeću s fiziološkom fukozom u Golgiju i progutaju mašineriju fukoziltransferaze [56]. U tom kontekstu, 2-Fluoro-Fucose (2FF), ćelijski propusni derivat fluorirane fukoze, testiran je i na pretkliničkim modelima kao i na ljudskim pacijentima kao tretman za različite tipove raka nakon oralnog , intraperitonealna (IP) ili intravenska (IV) primjena (Tabela 1).

3.2. 2FF Upotreba u različitim vrstama raka

Prema našim saznanjima, Okeley et al. bili su prvi koji su testirali 2FF in vivo i pokazali efikasnost različitih spojeva u povećanju ADCC aktivnosti monoklonskih antitijela (MAbs) i induciranju reverzibilne neutrofilije, a također su pokazali da lijek ima direktan antitumorski učinak na modelima limfoma i kolorektalnog karcinoma [58 ]. Dobili su sistematske podatke o podnošljivosti i bioraspoloživosti za oralnu (vodu za piće ili gavažu), IP i intravenske rasporede primjene, otvarajući put budućim studijama [58]. 2FF je evaluiran u kontekstu hepatocelularnog karcinoma, gdje su povećani nivoi fukozilacije jezgra već povezani sa lošijim ishodima [11]. Kao rezultat pokazivanja značajne inhibicije proliferacije HepG2 ćelija i migracije ćelija posredovane integrinom in vitro, Zhou et al. otkrili su da se, nakon inokulacije HepG2 ćelija prethodno tretiranih sa 2FF, a zatim ubrizganih intratumoralnim injekcijama lijeka, volumen tumora dosljedno smanjivao u potkožnim HCC modelima [11].

U skladu s tim nalazima, Pieri et al. ispitivali su ulogu fukozilacije jezgra u mezenhimskoj podgrupi glioblastoma (GBM), onoj koja je povezana sa lošijom prognozom i otpornošću na hemoradijaciju [18]. U ortotopskim ksenotransplantatima humanog GBM, 2FF dostavljen intratumoralno putem mikro-infuzijskih pumpi rezultirao je značajno smanjenim volumenom tumora i povećanim preživljavanjem. Štaviše, glikoproteomsko profilisanje GBM ćelija dobijenih od pacijenata otkrilo je visoke nivoe fukozilovanih proteina u jezgru koji se odnose na adheziju ekstracelularnog matriksa i signalne puteve posredovane integrinom, fundamentalne medijatore tumorske agresivnosti, koji su isključeni tretmanom 2FF [18].

Osim testiranja 2FF kao monoterapije, činili su se da obećavaju i kombinatorni pristupi sa imunoterapijom. Na osnovu nalaza da je fukozilacija jezgra potrebna za pravilnu ekspresiju PD1 i interakciju ligand-receptor, Okada et al. podesio posttranslacione regulatorne mehanizme PD1 da optimizuje antitumorski imuni odgovor [61]. Konkretno, 2FF je oslabio ekspresiju PD1 u T ćelijama i pojačao njihov antitumorski napad na melanom, dodatno podržavajući njegovu upotrebu u kombinaciji sa pembrolizumabom [61].

3.3. Fokusirajte se na upotrebu 2FF kod raka dojke

Pokazalo se da dva genetski različita modela transgenskog karcinoma dojke imaju koristi od terapijske inhibicije fukozilacije putem 2FF-TgMMTV-neu (HER2 plus luminalni B) i C3(1)-Tag (slično bazalu) [63]. U poređenju sa onima izolovanim od netretiranih miševa, IgG izolovan iz tretiranih miševa pokazao je pojačanu lizu tumorskih ćelija, što ukazuje na poboljšanu funkciju ADCC i reaktogenost specifičnu za tumor. Štaviše, 2FF tretman u dvije različite doze u profilaktičkom eksperimentalnom antitumorskome okruženju odgodio je nastanak tumora u 33 posto modela TgMMTV-neu i 26 posto modela C3(1)-Tag i poboljšao reaktogenost splenocita nakon izlaganja tumoru. lizat. Dodatno, proinflamatorni citokini (kao što su interleukin-6, IL-6; IL12-p40; i faktor stimulacije kolonije granulocita, G-CSF) bili su povišeni u cijelom tijelu. Važno je da je antitumorski efekat 2FF u velikoj meri smanjen nakon iscrpljivanja CD4 T ćelija, što ukazuje na aktivnu ulogu imunog sistema u posredovanju aktivnosti protiv raka nakon inhibicije fukozilacije [63].

Uloga fukozilacije u modulaciji imuniteta protiv raka i kombinovanju terapijskih pristupa takođe je okarakterisana u TNBC pretkliničkom modelu, prvenstveno koristeći 4T1 ćelije [65]. U ovom radu Huang et al. prvi je potvrdio da prekomjerna glikozilacija imunosupresivne kontrolne tačke B7-H3 proteina, prisutna na ćelijama tumora i/ili antigen-prezentirajućih ćelija, zadržava negativnu prognostičku vrijednost kod pacijenata sa TNBC. N-glikozilacija B7-H3 na Asn-X-Ser/Thr motivima (gdje je X bilo koja amino kiselina osim prolina) dovodi do povećane stabilizacije i ekspresije membrane. Pokazalo se da je ključni enzim uključen u ovaj korak glikozilacije FUT8, koji je u pozitivnoj korelaciji sa ekspresijom B7-H3 mRNA, ali ne i transkripcijom, a također je u korelaciji sa lošijom prognozom kod pacijenata sa TNBC. Kao rezultat bodovanja FUT8 imunohistohemijske (IHC) ekspresije prema intenzitetu membrane i procentu pozitivnih ćelija, pacijenti su skoro podjednako podeljeni u niske i visoke grupe, što ukazuje da je ekspresija FUT8 kod pacijenata sa TNBC navodno heterogena.

Funkcionalno, fukozilacija jezgra B7-H3 dovela je do smanjenog angažmana imunološkog sistema, što je dokazano in vitro i in vivo eksperimentima. I B7-H3 divlji tip i B7-H3-4NQ tumori su rasli slično kod SCID miševa, ali prvi su pokazali bržu kinetiku kod singenih, imunokompetentnih BALB/c miševa. B7-H3 tumori divljeg tipa takođe su imali smanjenu infiltraciju T limfocita, i CTL-a i CD4, kao i NK ćelija. Kako bi dodatno potvrdili ove nalaze, liječenje B7-H3 tumora divljeg tipa kod singenih miševa sa inhibitorom fukozilacije jezgra 2FF i anti-PDL1 mAb rezultiralo je smanjenom kinetikom rasta tumora, smanjenjem B7-H3 ekspresija na tumorskim ćelijama i povećana infiltracija IFN plus NK ćelija, kao i IFN plus CD8 ili CD4 T limfocita [65].

Sve u svemu, ove studije pružaju dokaze da fukozilacija jezgra igra značajnu ulogu u biologiji tumora, invazivnosti, metastatskom zasijavanju, kao i interakcijama tumor-imunih reakcija. Istraživanje podržava upotrebu inhibitora fukozilacije, uključujući 2FF, u različitim kliničkim situacijama, uključujući rak dojke, samostalno ili u kombinaciji s imunostimulirajućim terapijama.

3.4. Prvo kliničko ispitivanje zasnovano na 2FF

Gore navedeni pretklinički podaci potaknuli su kliničko testiranje 2FF u prvom kliničkom ispitivanju prve faze prve faze kod pacijenata s uznapredovalim solidnim tumorima, bilo sam ili u kombinaciji s pembrolizumabom (NCT02952989) [66]. Uključeno je ukupno 46 pacijenata, uglavnom (33/46) u dijelu A monoterapije s eskalacijom doze. Pokazan je farmakokinetički profil proporcionalan dozi, sa ciljanom inhibicijom fukozilacije, uz identifikaciju maksimalne podnošljive doze (MTD) od 10 g dnevno. Prema kriterijima RECIST v1.1, 10 pacijenata (36 posto) je postiglo stabilnu bolest nakon 10 ciklusa od 28 pacijenata procijenjenih za odgovor u dijelu A, od kojih je jedna pacijentica s trostruko negativnim karcinomom dojke pokazala smanjenje bolesti od 51 posto i djelomično odgovor (PR) na osnovu RECIST kriterijuma vezanih za imunitet. Dok su mučnina, umor i dijareja bili najčešće toksičnosti (47 posto) u dijelu A i dijelu C, tromboembolijski događaji (stepeni 2-5) otkriveni su u 16 posto (5/32) i 14 posto (1/7) pacijenata, uprkos istovremenoj profilaktičkoj antikoagulaciji, što je dovelo do ranog prekida studije [66]. Kao rezultat ovog iskustva, ustanovljeno je da oralni inhibitor fukozilacije 2FF ima obećavajuću antitumorsko djelovanje, koje se može iskoristiti kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim terapijama u klinici u budućnosti. Međutim, potreban je precizniji odabir pacijenata, alternativna profilaksa tromboembolijskih lijekova i/ili inhibitori druge generacije.

4. Interakcija fukozilacije sa imunološkim sistemom i hormonskim putevima

4.1. Makrofagi

Makrofagi igraju ključnu ulogu u višestrukim imunološkim procesima i procesima povezanim s rakom, kao što su uzimanje i prezentacija antigena, angiogeneza, metastatska sjetva i otpornost na kemoterapiju [67,68]. Oni moduliraju mikrookruženje integracijom više signala, a njihova modulacija se kreće od upalne, M1-, do imunomodulatorne, M2-slike polarizacije [69].

Sinovijalne ćelije pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA) izražavaju terminalnu fukozilaciju, ali ne i fukozilaciju jezgra i ova ekspresija pozitivno korelira sa faktorom nekroze tumora-alfa (TNF). In vitro, inhibicija terminalne fukozilacije 2-deoksi-D-galaktozom (2-Dgal), blokirajući enzime FUT1/2, rezultirala je supresijom diferencijacije M1 i polarizacije M1 u M2. In vivo, 2-D-gal je dramatično smanjio nastanak artritisa izazvanog kolagenom II [70]. Makrofagi Fut8 KO su također pokazali izmijenjenu ekspresiju CD14 i Toll-like Receptor (TLR) 2 i 4 osovine u eksperimentalnom modelu stimulacije lipopolisaharida (LPS). Kao rezultat toga, miševi kojima je presađena Fut8 KO hematopoetska koštana srž pokazali su povećanu otpornost na upalu [71]. Osim toga, makrofagi predstavljaju jednu najveću populaciju leukocita u različitim tumorskim mikrookruženjima i opisano je da pokazuju neobične obrasce glikozilacije, koji su zauzvrat predloženi kao potencijalni terapeutski ciljevi [72–75].

4.2. T & B limfociti

Glikozilacija je priznati modulator funkcija limfocita, od autoimunosti do aktivacije ćelija i homeostaze [76]. O-fukozilacija reguliše razvoj T ćelija, kao i specifikaciju limfoidne/mijeloidne sudbine u hematopoetskim progenitorima putem Notch signalizacije [77]. Fx KO miševi pokazuju ekspanziju mijelopoeze i kontrakciju limfopoeze [78]. O-fukozilacija Notch1/2 pomoću proteinske O-fukoziltransferaze 1 (PO-FUT1) potiče razvoj B-ćelija i timocita dok preokreće mijeloproliferativni nalet kod Pofut1 nokaut miševa [79].

Štaviše, pokazalo se da ex vivo fukozilacija citotoksičnih T limfocita (CTL), iako ne utiče na specifičnost cilja, poboljšava homing i ubijanje tumorskih ćelija [80]. Zanimljivo, dok se predlaže da široka inhibicija fukozilacije preko 2-FluoroFucose (2FF) pozitivno utiče na uključenje i regulaciju T ćelijskih receptora (TCR) [81], fukozilacija jezgra teškog lanca B ćelijskog receptora (BCR) potreban je za pravilan razvoj B ćelija i prelazak iz pro-B faze. Štaviše, Fut8 KO miševi pokazuju smanjenu proizvodnju imunoglobulina (Ig) (IgG, IgA, IgM) [82,83]. Osim toga, proizvodnja IgG je poboljšana nakon prepoznavanja fukoze pomoću DC-SIGN-a na dendritskim stanicama (DC), olakšavajući diferencijaciju T folikularnih pomoćnih stanica (TFH) [84]

Konačno, fukozilacija jezgra utječe na imunološki relevantne ko-receptore, čime utječe na ciklus imuniteta raka. Programirani receptor smrti 1 (PD-1) je zaista reguliran post-translacijskim modifikacijama, kao što je fukozilacija jezgra, a pokazalo se da njegova blokada u pretkliničkom modelu melanoma korištenjem 2FF povećava T-ćelije- vođen antitumorski imunitet smanjenjem ekspresije PD-1 membrane [61].

4.3. Antitijela

Iako antitijela pokazuju visoko očuvane strukture, sa varijabilnim teškim i lakim lancima koji daju specifičnost, pokazalo se da posttranslacijske modifikacije značajno utiču na njihove efektorske funkcije, pri čemu je fukozilacija najviše proučavana [85–87]. Afukozilirani Fc glikani pokazuju visok afinitet za FcgRIIIa glikane, povećavajući citotoksičnost ćelija zavisnu od antitela (ADCC) [88,89], a ovo svojstvo se već koristi u inženjerstvu lekova, kao kod Amivantamaba, bispecifičnog antitela [90,91]. In vivo, izlaganje 2FF-u je povezano sa proizvodnjom fukoziliranog IgG i pokazalo je antitumorski efekat i na singenim i na modelima ksenografta [58]. Pojedinci iz različitih geografskih regija imaju različite profile glikozilacije Ig [92]; nasuprot tome, vakcine sa virusnim vektorima mogu proizvesti slične antigen-specifične profile glikozilacije IgG na koje utiču inflamatorni stimulansi nakon prajminga B ćelija [93].

Postoje i dokazi koji ukazuju na to da fukozilacija Ig igra ulogu u zaraznim bolestima, sa smanjenim nivoima pronađenim kod elitnih kontrolora HIV-a [94] i vezom između denga groznice i težine COVID-19 [95,96]. Zanimljivo je da fukozilirani anti-SARS-CoV2 Ig povećava upalu aktivacijom makrofaga i izaziva protrombotička stanja [97,98].

4.4. Hormonal Pathways

I muškarci i žene su pokazali da estrogen reguliše IgG glikomski sastav. Zaista, žene u postmenopauzi pokazuju povećane proinflamatorne IgG glikoforme kojima nedostaje terminalna galaktoza. Takvi galaktozilirani IgG pokazuju poboljšanu fiksaciju komplementa putem lektinskih puteva i ADCC-a. Zanimljivo je da se pokazalo da aromatizacija testosterona uzrokuje takve događaje vezane za estradiol kod muškaraca [99].

Nadalje, otkriveno je da je perimenopauza povezana sa smanjenim galaktoziliranim glikanima i povećanom fukozilacijom IgG jezgra proučavanjem promjena IgG glikoma. Pored promovisanja upale niskog stepena zbog gubitka galaktozilacije, povećana fukozilacija jezgra je takođe povezana sa manje efikasnim Ig efektorima [100].

Sve u svemu, ovi podaci pokazuju ogromnu interakciju između imunološkog/hormonskog sistema i fukozilacije proteina, ističući relevantnu ulogu takvih posttranslacionih modifikacija na relevantne fiziološke procese u zdravim i bolesnim stanjima i sugerišući moguće nove biomarkere koje treba istražiti, kao i terapijske ranjivosti. treba adresirati.

5. Diskusija

Čvrsti tumori koriste višestruke složene mehanizme da bi olakšali rast ćelija, prilagodili se neprijateljskom okruženju, izbjegli imunološko prepoznavanje i razvili otpornost na različite terapijske pristupe. Mnoge od ovih karakteristika dijele se među različitim malignitetima i temeljito su okarakterizirane, što je na kraju dovelo do identifikacije novih, prilagođenih terapijskih pristupa [101]. Solidni tumori često razvijaju hipoksično, uglavnom imunosupresivno tumorsko mikrookruženje (TME), što u konačnici predstavlja nepremostivu prepreku terapijama protiv raka, uključujući i ćelijske terapije [102,103]. Osim toga, pokazalo se da maligni tumori otimaju posttranslacijske modifikacije, kao što su glikozilacija i fukozilacija, kako bi blokirali komunikaciju između stanica [104,105].

Sve je više dokaza da fukozilacija igra ulogu u regulaciji imunološkog i hormonskog sistema u fiziološkim uslovima, ali ostaju mnoga pitanja, posebno kada su u pitanju velike, prospektivne populacijske studije. Osim toga, fukozilacija je također uvjerljivo identificirana kao karakteristika povezana s rakom koja omogućava invazivnost tumora, agresivnost, angiogenezu i imunološku evaziju kod nekoliko solidnih maligniteta [6]. Klinički uzorci pacijenata oboljelih od karcinoma dojke također su otkrili pretjerane PTM-ove jezgre-fukoze nakon progresije bolesti i širenja metastaza. Nadalje, farmakološka inhibicija fukozilacije u različitim pretkliničkim modelima raka dojke pokazala je značajno antitumorsko djelovanje, također povezano s imunološkim odgovorima [10,18,56,58]. U skladu s tim, dokumentovan je i sinergizam između inhibitora fukozilacije 2FF sa blokatorima anti-PD1 imunoloških kontrolnih tačaka, što upućuje na hipotetičke kombinatorne strategije liječenja [61].

Do danas, fukozilirani proteini su uglavnom bili neistraženi kao prognostički ili prediktivni biomarker. Dok se kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom pokazalo da je nivo fukoziliranog, a ne ukupnog alfa-fetoproteina specifičnije povezan s progresijom raka [21], trenutno ne postoji takav specifični biomarker za rak dojke. Uzimajući to u obzir, proučavanje posebnih fukoziliranih biomarkera bilo bi od velike kliničke vrijednosti, posebno u područjima neispunjenih kliničkih potreba, kao što je pomoćno kliničko odlučivanje.

Sugerirano je da je fukozilacija, a posebno fukozilacija jezgra, novije obilježje raka koje može utjecati na komunikaciju između stanice, potaknuti razvoj TME-a koji su iskočili iz kolosijeka i na kraju utjecati na otpornost na kemoterapiju. Iako je većina molekularnih regulatora jezgrene fukozilacije povezane s rakom još uvijek u velikoj mjeri nepoznata, kao i većina njihovih funkcionalnih implikacija, u narednim godinama hitno su potrebna trajnija pretklinička istraživanja koja će voditi daljnja rafinirana klinička ispitivanja u budućnosti. .

Doprinosi autora:

Konceptualizacija: GA i VP; Metodologija: GA, VP i CC; Nadzor: CC, NF, GF, FMP i GC; Pisanje: GA i VP; Slike i tabela: GA i VP; Kritički osvrt i uređivanje: svi autori. Svi autori su pročitali i pristali na objavljenu verziju rukopisa.

finansiranje:

Ovo istraživanje nije dobilo nikakav poseban grant od finansijskih agencija u javnom, komercijalnom ili neprofitnom sektoru.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju:

Nije primjenjivo.

Izjava o informiranom pristanku:

Nije primjenjivo.

Izjava o dostupnosti podataka:

U ovoj studiji nisu kreirani niti analizirani novi podaci. Dijeljenje podataka se ne odnosi na ovaj članak.

Sukobi interesa:

GC izvještava o sljedećim honorarima za angažman govornika: Roche, Seattle Genetics, Novartis, Lilly, Pfizer, Foundation Medicine, NanoString, Samsung, Celtrion, BMS, MSD; Honoraria za pružanje konsultantskih usluga: Roche, Seattle Genetics, NanoString; Honoraria za učešće u Savjetodavnom odboru: Roche, Lilly, Pfizer, Foundation Medicine, Samsung, Celltrion, Mylan; Honoraria za pisanje angažmana: Novartis, BMS; Honoraria za učešće u Ellipsis Scientific Affairs Group; Institucionalno finansiranje istraživanja za provođenje kliničkih ispitivanja faze I i II: Pfizer, Roche, Novartis, Sanofi, Celgene, Servier, Orion, AstraZeneca, Seattle Genetics, AbbVie, Tesaro, BMS, Merck Serono, Merck Sharp Dome, Janssen-Cilag, Philogen, Bayer, Medivacija, MedImmune. Svi suprotstavljeni interesi bili su izvan pristiglog rada. CC prijavljuje lične naknade za konsultantske, savjetodavne uloge i biro govornika od Lilly, Roche, Novartis, MSD, Seagen, Gilead i Pfizer.

Reference

Siegel, RL; Miller, KD; Fuchs, HE; Jemal, A. Cancer Statistics, 2022. CA Cancer J. Clin. 2022, 72, 7–33. [CrossRef] [PubMed]

2. Allemani, C.; Matsuda, T.; Di Carlo, V.; Harewood, R.; Matz, M.; Nikšić, M.; Bonaventure, A.; Valkov, M.; Johnson, CJ; Estève, J.; et al. Globalni nadzor trendova u preživljavanju od raka 2000-14 (CONCORD-3): Analiza pojedinačnih zapisa za 37 513 025 pacijente kojima je dijagnosticiran jedan od 18 karcinoma iz 322 registra zasnovana na populaciji u 71 zemlji. Lancet 2018, 391, 1023–1075. [CrossRef] [PubMed]

3. Tarantino, P.; Curigliano, G.; Parsons, HA; Lin, NU; Krop, I.; Mittendorf, EA; Waks, A.; Winer, EP; Tolaney, SM u cilju kreiranja prilagođenog lijeka za ERBB2-pozitivan metastatski rak dojke: pregled. JAMA Oncol. 2022, 8, 629–635. [CrossRef] [PubMed]

4. Loibl, S.; Poortmans, P.; Morrow, M.; Denkert, C.; Curigliano, G. Rak dojke. Lancet 2021, 397, 1750–1769. [CrossRef] [PubMed]

5. Pinho, SS; Reis, CA Glikozilacija u raku: Mehanizmi i kliničke implikacije. Nat. Rev. Cancer 2015, 15, 540–555. [CrossRef]

6. Miyoshi, E.; Moriwaki, K.; Nakagawa, T. Biološka funkcija fukozilacije u biologiji raka. J. Biochem. 2008, 143, 725–729. [CrossRef]

7. Blanas, A.; Sahasrabudhe, NM; Rodríguez, E.; van Kooyk, Y.; van Vliet, SJ Fukozilirani antigeni u raku: Alijansa prema progresiji tumora, metastazama i otpornosti na hemoterapiju. Front. Oncol. 2018, 8, 39. [CrossRef]

8. Miyoshi, E.; Moriwaki, K.; Terao, N.; Tan, C.-C.; Terao, M.; Nakagawa, T.; Matsumoto, H.; Shinzaki, S.; Kamada, Y. Fukozilacija je obećavajuća meta za dijagnozu i terapiju raka. Biomolecules 2012, 2, 34–45. [CrossRef]

9. Schneider, M.; Al-Shareffi, E.; Haltiwanger, RS Biološke funkcije fukoze kod sisara. Glycobiology 2017, 27, 601–618. [CrossRef]

10. Agrawal, P.; Fontanals-Cirera, B.; Sokolova, E.; Jacob, S.; Vaiana, CA; Argibay, D.; Davalos, V.; McDermott, M.; Nayak, S.; Darvishian, F.; et al. Pristup sistemskoj biologiji identificira FUT8 kao pokretača metastaza melanoma. Cancer Cell 2017, 31, 804–819.e7. [CrossRef]

11. Zhou, Y.; Fukuda, T.; Hang, Q.; Hou, S.; Isaji, T.; Kameyama, A.; Gu, J. Inhibicija fukozilacije 2-fluorofukozom potiskuje proliferaciju i migraciju HepG2 ćelija raka jetre kod ljudi, kao i formiranje tumora. Sci. Rep. 2017, 7, 11563. [CrossRef] [PubMed]

12. Leng, Q.; Tsou, J.-H.; Zhan, M.; Jiang, F. Fukozilacijski geni kao cirkulirajući biomarkeri za rak pluća. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2018, 144, 2109–2115. [CrossRef] [PubMed]

13. Jia, L.; Zhang, J.; Ma, T.; Guo, Y.; Yu, Y.; Cui, J. Funkcija fukozilacije u progresiji raka pluća. Front. Oncol. 2018, 8, 565. [CrossRef]

14. Chen, C.-Y.; Jan, Y.-H.; Juan, Y.-H.; Yang, C.-J.; Huang, M.-S.; Yu, C.-J.; Yang, P.-C.; Hsiao, M.; Hsu, T.-L.; Wong, C.-H. Fukoziltransferaza 8 kao funkcionalni regulator raka pluća nemalih ćelija. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD 2013, 110, 630–635. [CrossRef]

15. Wang, Y.; Fukuda, T.; Isaji, T.; Lu, J.; Gu, W.; Lee, H.-H.; Ohkubo, Y.; Kamada, Y.; Taniguchi, N.; Miyoshi, E.; et al. Gubitak A1,6-fukoziltransferaze potisnut regeneraciju jetre: Implikacija jezgre fukoze u regulaciji ćelijske signalizacije posredovane receptorima faktora rasta. Sci. Rep. 2015, 5, 8264. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com