Usmjeravanje na mitohondrije putem biljnih sekundarnih metabolita: obećavajuća strategija u borbi protiv Parkinsonove bolesti

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstract

Parkinsonovabolest(PD) je jedan od najrasprostranjenijih i najnepovoljnijihneurodegenerativnouslovima i trenutno je u porastu. Nekoliko disreguliranih puteva stoji iza patogeneze PD; međutim, kritični ciljevi ostaju nejasni. Shodno tome, postoji hitna potreba da se otkriju ključni neregulisani putevi u PD. Preovlađujući izvještaji naglašavaju važnost mitohondrijalnih medijatora i medijatora koji se međusobno razgovaraju u neurološkim poremećajima, genetskim promjenama i srodnim komplikacijama PD. Višestruki patofiziološki mehanizmi PD, kao i niska efikasnost i nuspojave konvencionalnih neuroprotektivnih terapija, pokreću potrebu za pronalaženjem novih alternativnih agenasa. Nedavno je mnogo pažnje posvećeno korišćenju sekundarnih metabolita biljaka (npr. flavonoidi/fenolna jedinjenja, alkaloidi i terpenoidi) u modulaciji manifestacija povezanih sa PD ciljanjem na mitohondrije. U ovoj liniji, biljni sekundarni metaboliti su pokazali obećavajući potencijal za istovremenu modulaciju mitohondrijalne apoptoze i reaktivnih vrsta kiseonika. Ovaj pregled je imao za cilj da se pozabavi mitohondrijama i višestrukim disreguliranim putevima u PD sekundarnim metabolitima biljnih derivata.

Ključne riječi:neurodegenerativnobolest;Parkinsonovabolest; sekundarni metaboliti; fitokemikalije; mitohondrije; signalni put

cistanche bienfaits

1. Uvod

Ljudi su oduvijek bili pogođeni raznim neurološkim komplikacijama [1,2].Neurodegenerativnobolesti u velikoj meri utiču na centralni i periferni nervni sistem i dovode do gubitka fizičkih i mentalnih funkcija [3,4]. Nekoliko mehanizama stoji iza neurodegeneracije, uključujući upalu neurona, oksidativni stres, apoptozu, autofagiju koji uzrokuju smrt stanice [1,3,5].

Uzimajući u obzir uključenost višestrukih disreguliranih puteva u patogenezu neurodegenerativnih bolesti, otkrivanje kritičnih signalnih puteva kod takvih poremećaja izgleda otvara put za razvoj alternativnih terapija. Shodno tome, poremećaji povezani sa mitohondrijama, kao i međusobno povezani oksidativni stres i reaktivne vrste kiseonika (ROS) izgledaju kao uobičajeni posrednici uključeni u neurodegeneraciju [1,5]. U tom smislu, ciljanje signalnih puteva povezanih s mitohondrijama moglo bi otvoriti nove puteve u borbi protivParkinsonovabolest(PD), ishemijska ozljeda mozga (IBI), ozljeda kičmene moždine (SCI), Alchajmerova bolest (AD), Huntingtonova bolest (HD), multipla skleroza (MS) i amiotrofična lateralna bolest (ALS) [6–8].

Sajad Fakhri 1,†, Sadaf Abdian 2,† , Seyede Nazanin Zarneshan 2, Esra Küpeli Akkol 3, Mohammad Hosein Farzaei 1,* i Eduardo Sobarzo-Sánchez 4,5,*

1 Istraživački centar za farmaceutske nauke, Institut za zdravlje, Univerzitet medicinskih nauka Kermanshah, Kermanshah 6734667149, Iran;

2 Studentski istraživački odbor, Univerzitet medicinskih nauka Kermanshah, Kermanshah 6734667149, Iran; abdian.ph@gmail.com (SA);

3 Odsjek za farmakognoziju, Farmaceutski fakultet, Univerzitet Gazi, 06330 Ankara, Turska;

4 Katedra za organsku hemiju, Farmaceutski fakultet, Univerzitet Santiago de Compostela, 15782 Santiago de Compostela, Španija

5 Instituto de Investigación y Postgrado, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Central de Chile, Santiago 8330507, Čile

Mitohondrije su vitalne komponente eukariotskih ćelija i odgovorne su za proizvodnju ćelijske energije [7,8], posebno za aktivnije ćelije u telu [9]. Mitohondrije opskrbljuju ovu energiju kroz mehanizme oksidativne fosforilacije pomoću povezanih kompleksa [10]. Pored zadatka proizvodnje energije, mitohondrije su uključene i u procedure vezane za preživljavanje/smrt ćelije, kao i održavanje ravnoteže jona i ćelijskih metala [5]. Ove različite funkcije u mitohondrijima obavljaju sastavni elementi u normalnim uslovima stanične ravnoteže [8]. Pod neuronskim disfunkcionalnostima dolazi do gubitka spomenute ćelijske ravnoteže, a mitohondrijalna funkcija u neuronskim stanicama je narušena [8,11]. U takvoj situaciji neuronskog oštećenja, mitohondrije nailaze na disregulaciju u proizvodnji ROS i osjetljivost na oksidativni stres, što dovodi do oštećenja stanica [12,13]. Funkcionalne i morfološke promjene u mitohondrijama i abnormalnosti u njegovim enzimima dovode do oštećenja živaca i posljedičnih neurodegenerativnih bolesti [8]. Shodno tome, mitohondrijska disfunkcija je jedan od uzroka neurodegenerativnih bolesti [5,8,12].

Cistancheimaneuroprotektivniefekti

Kod neurodegenerativnih bolesti, mitohondrije igraju ključnu ulogu u opskrbi energijom i stabilnosti nervnih ćelija kako bi se spriječilo uništavanje dopaminergičkih neurona u PD. Osim toga, uloga mitohondrijskih toksina je također neosporna. Na primjer, 1- metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) je blokirao aktivnost kompleksa I u mitohondrijima, povećao izlaz ROS-a i povećao oslobađanje apoptogenih proteina, što u konačnici uzrokuje smrt stanice [14,15]. Osim toga, mitohondrije imaju blisku međusobnu povezanost s nekoliko disreguliranih puteva u PD.

Dakle, istovremeno ciljanje mitohondrija i bliskih posrednika koji se međusobno razgovaraju mogli bi utrti put za borbu protiv PD. Ne postoji siguran lijek za PD i druge NDD, ali su korištene različite strategije za kontrolu povezanih simptoma utjecajem na neregulirane mehanizme [16]. S obzirom na viši nivo nuspojava i manju efikasnost sintetičkih terapija u borbi protiv neuronskih komplikacija, prirodni proizvodi su skrenuli pažnju na nove alternativne terapije [17–19]. Posljedično, sekundarni metaboliti biljnog porijekla su od velike važnosti u modulaciji mitohondrijalnih poremećaja i međusobno povezanih upalnih/oksidativnih puteva kod neuronskih poremećaja [8,19]. Ovi sekundarni metaboliti istovremeno oslabljuju mitohondrijalnu funkciju putem nekoliko mehanizama, uključujući inhibiciju mitohondrijalnih kompleksa i puteva povezanih s ROS, supresiju apoptotičkih puteva i sprječavanje proizvodnje -sinukleinskih pogrešno savijenih agregata [20,21].

Prethodna studija je razmatrala ulogu flavonoida u usmjeravanju mitohondrija prema citoprotekciji [22]. Učešće fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K)/protein kinaze B (Akt) i faktora 2 povezanog s nuklearnim faktorom eritroid-2- (Nrf2) također je naglašeno u modulaciji mitohondrijalne aktivnosti tokom PD [23,24]. Međutim, nekoliko potencijalnih alternativnih terapija je uvedeno u modulaciju mitohondrijalnih aktivnosti. Ovo je prvi pregled o ciljanju mitohondrijalnih puteva od strane biljnih sekundarnih metabolita i modulaciji patoloških stanja u PD.

2. Mitohondrije u PD

PD je jedna od najčešćih neuroloških bolesti sa specifičnim simptomima, uključujući tremor u mirovanju, rigidnost i bradikineziju [8,25]. Povećanjem prosječne starosti ljudi, očekuje se povećanje broja oboljelih [11,26]. Prosječna dob pacijenata sa PD je preko 50 godina, ali s obzirom na djelovanje različitih okolišnih i genetskih faktora, PD se može javiti iu mlađoj dobi sa različitim simptomima [26]. Simptomi uključuju oštećenu bradikineziju, nevoljne pokrete, ukočenost i probleme povezane s mentalnim poremećajima [3,26]. Iako su brojni molekularni mehanizmi uključeni u patogenezu neurodegeneracije, sinaptička destrukcija dopamina i mitohondrijska disfunkcija su glavni igrači [8]. Fundamentalnu neuropatologiju PD karakterizira postupno iscrpljivanje dopaminergičkih neurona u substantia nigra pars compacta (SNc), kao i postojanje Lewyjevih tijela (LBs) i Lewyjevih neurita (LNs) [26]. Ovi proteini su nastali od -sinukleina, presinaptičkog proteina u neuronskim ćelijama, i uništavanja dopaminergičkih neurona [25], uključenih u porodičnu i intermitentnu PD. Da bi obavljali svoju funkciju, neuroni moraju opskrbljivati ​​energiju koju obezbjeđuju mitohondriji [8,27]. Osim toga, mitohondrije također igraju vitalnu ulogu u održavanju stabilnosti nervnih ćelija. Dakle, remećenjem mitohondrijalnih mehanizama, nervne ćelije nailaze na oštećenje, praćeno pojavom neurodegenerativnih bolesti, posebno PD [8,12].

Detaljnije, tokom PD, disregulacija mitohondrijalnog lanca transporta elektrona (ETC) i kompleksa I, II, III, IV, V dovodi do promjena u energiji ćelije, povećava oksidativni stres, uzrokuje mutacije u mitohondrijskom genomu, uzrokuje deformacije DNK i mijenja gene uključene u PD [28]. Što se tiče uloge mitohondrijalnih kompleksa, pet enzimskih podskupina uključeno je u proizvodnju energije sistema oksidativne fosforilacije u mitohondrijima putem migracije elektrona. Kompleksi se nazivaju kompleks I (ubikinon oksidoreduktaza ili NADH dehidrogenaza), kompleks II (sukcinat dehidrogenaza), kompleks III (citokrom c-oksidoreduktaza ili citokrom bc1), kompleks IV (citokrom c oksidaza) i kompleks V (ATP sintaza) [25 ]. Mitohondrije imaju tri kompleksa enzima koji proizvode različite količine ROS [12]. Kompleks I, ili NADH CoQ reduktaza, jedan je od najvažnijih primarnih proizvođača ROS u mitohondrijima. Promjene u strukturi ovog kompleksa i oksidativni medijatori su uključeni u nastanak PD [29]. Blokatori kompleksa I mitohondrijalnog ETC uzrokuju PD kod ljudi i životinja, a nokauti parkina ili DJ-1, koji su povezani sa nasljednom PD, pokazuju poremećenu mitohondrijalnu aktivnost [30]. Inhibitori koji ometaju funkciju kompleksa I, kao što su rotenon i MPTP, dovode do PD. MPTP je značajno snizio dopamin i njegove metabolite, koji uključuju 3,4-dihidroksifenilsirćetnu kiselinu (DOPAC) i homovaniličnu kiselinu (HVA) u striatumu [15]. Stvaranje MPTP-a u PD uzrokovano je mitohondrijskim abnormalnostima. Uključuje niz incidenata kao što je depolarizacija unutrašnje mitohondrijalne membrane (IMM), oštećena oksidativna fosforilacija, povišeni izlaz ROS, oticanje matriksa mitohondrija, odvijanje IMM krista, gubitak Ca2 plus homeostaze i oslobađanje apoptogenih proteina preko vanjske membrane ( OMM), što konačno rezultira smrću ćelije [14]. Kompleks III, slično kompleksu I, je izvor ROS u mitohondrijima [12,13]. U ovoj liniji, PD-povezani toksini MPTP, rotenon, piridaben, trihloretilen i fenpiroksimat ometaju normalno funkcioniranje enzima/kompleksa mitohondrija i uzrokuju oštećenje neuronskih stanica [25]. Tokom postupka proizvodnje mitohondrijalne energije stvaraju se i ROS, što utiče na normalnu funkciju neuronskih ćelija [25].

cistanche bodybuilding

Dodatno, mutacija u genomima mitohondrijalnih i nervnih ćelija je još jedan povezani mehanizam poremećaja. Shodno tome, mutacije 12SrRNA i G11778A u mitohondrijskoj DNK praćene promjenama gena uključenih u PD u neuronskim ćelijama kao što su PINK1 (PTEN-indukovana kinaza 1), PARK2 (parkin), DJ-1 i LRRKS (bogata leucinom ponovljena kinaza) dovode do proizvodnje ROS. Ovaj proces je uzrokovan neravnotežom između mitohondrija i ROS, kao i gubitkom zaštite ćelije od oksidativnog stresa, autofagijom mitohondrija i povećanjem brzine -sinukleina [8,25].

Između ostalih mehanizama, abnormalnosti u mitohondrijskoj fisiji i fuziji igraju značajnu ulogu u PD. Dok je mitohondrijska disfunkcija dobro poznata u PD, uloge mitohondrijalne fisije, Drp1 i fuzijske neravnoteže ostaju nepoznate. Nepravilne mitohondrijalne interakcije sa Drp1 proteinom (fisijskim proteinom uključenim u mitohondrijalnu fragmentaciju) odgovorne su za fisiju mitohondrija i povezane disregulirane proteine ​​uključene u PD [8].

Povećana proizvodnja Drp1, s druge strane, sprječava mišićnu disfunkciju. Osim toga, PINK1 mutacije su povezane sa naslijeđenom PD. Mitohondrijalnu fisiju je stimulirao PINK1/parkin put, a povezani mutanti disreguliraju mitohondrijalnu i stabilnost tkiva kroz smanjenje mitohondrijalne fisije. Mutacije u proteinima -sinuklein, Parkin, PINK1 i DJ1 koreliraju sa neuronskim mitohondrijskim kvarom u PD [8]. U ćelijama SH-SY5Y, srušenje PINK1 ravnoteže izazvalo je poremećaje u mitohondrijskoj aktivnosti i autofagiji, koji su svi bili poništeni kada je ponovo uveden plazmid za PINK1 otporan na RNA interferenciju (RNAi). Osim toga, morfološke promjene mitohondrija uzrokovane su PINK1 mutacijama i promotorima mitohondrijske fuzije, mitofuzinom 2 (Opa1) i fuzijom 1 (Mfn2) [8]. LRRK2, EIF4G1, VPS35 i PARK7 su drugi genetski povezani faktori koji igraju ključnu ulogu u PD. A30P, E46K i A53T missense mutacije u –sinukleinu povećavaju sklonost proteina –sinuklein da konstruiše -listove, koji se kombinuju i formiraju LB. Nekoliko primjera ovog mutantnog gena pronađeno je u različitim nasljednim slučajevima PD [26]. Osim toga, drugi faktori koji predisponiraju osobu za PD uključuju toksine i nedostatak željeza u obrocima [26].

Nrf2 je ključni modulator gena za detoksikaciju koji pomažu tijelu da izdrži oksidativni stres [15]. Iznenađujuće, nova istraživanja sugeriraju da proizvodnja polo-like kinaze 2 (PLK2) potiče antioksidativnu signalizaciju fosforilacijom glikogen sintaze kinaze 3 (GSK-3), pojačavajući nuklearni prijenos Nrf2, čime se aktiviraju elementi antioksidativnog odgovora (ARE) . Ovaj PLK2 bi mogao igrati ključnu ulogu u modulaciji mitohondrijalne funkcije [15].

Levodopa je jedan od primarnih lijekova koji se koriste u PD, koji radi na opskrbi dopamina kao njegovog metaboličkog prekursora [31]. Pored levodope i drugih konvencionalnih terapija, povećan je fokus na prirodne proizvode i sekundarne metabolite [19,25,31]. Konvencionalni tretmani u PD baziraju se na mehanizmu poremećaja, snabdijevanja i skladištenja dopamina u neuronima [31]. Posljednjih godina, biljni sekundarni metaboliti su kritična alternativna terapija u borbi protiv neurodegenerativnih bolesti, s fokusom na PD.

3. Sekundarni metaboliti biljaka i mitohondrije

Kao što je ranije spomenuto, biljni sekundarni metaboliti imaju različita svojstva u pogledu kontrole i liječenja različitih neuroloških bolesti [19]. Upotreba sekundarnih metabolita mogla bi ometati mehanizme koji moduliraju disfunkcije nervnih ćelija [13]. Sa mehaničke tačke gledišta, ovi metaboliti su pokazali različite antioksidativne, antiinflamatorne i antiapoptotičke efekte međusobno povezane sa mitohondrijalnim događajima u kontroli i prevenciji neurodegenerativnih bolesti [26]. Također postoji značajna veza između konzumiranja ovih metabolita i poboljšanja neurodegenerativnih bolesti ciljanjem na mitohondrije [21].

Na nastojanja da se zaštite mitohondrije i spriječi rizik od apoptoze i oksidativnog stresa utječu putevi fitokemikalija povezanih s ROS [18,32] (Slika 1). Biljni sekundarni metaboliti također imaju antioksidativne i modulatorne efekte na mitohondrijski kompleks/enzime nervnih ćelija stimulirajući biosintezu mitohondrija preko sirtuina1 (SIRT1), gama koaktivatora receptora koji se aktivira proliferatorom peroksizoma 1-alfa (PGC-1) , transkripcijski faktor A, mitohondrijski (TFAM) i Nrf1 putevi koji blokiraju fisiju mitohondrija [33] i održavaju stabilnost njegove membrane [32].

4. Modulacija PD pomoću fitokemikalija kroz ciljanje mitohondrija

Sekundarni metaboliti su pokazali obećavajuće efekte na neurodegenerativne bolesti, posebno na PD, ciljajući na mitohondrije [19,25,34]. PD je kompleksna neurodegenerativna bolest koju karakteriziraju mitohondrijalna disfunkcija, oksidativni stres i neuro inflamacija. U ovoj liniji, efekti polifenola, terpena/terpenoida i alkaloida su istaknuti na mitohondrije u PD kroz različite mehanizme.

4.1. Efekti polifenola na mitohondrije u PD

Polifenoli su ključni sekundarni metaboliti u modulaciji mitohondrija tokom PD. Ovi sekundarni metaboliti imaju strukturu zasnovanu na fenilnim prstenovima, uključujući četiri glavne kategorije flavonoida, lignana, stilbena i fenolnih kiselina [6,13,25]. Flavonoidi, zauzvrat, imaju sedam podjedinica koje uključuju flavonol, flavon, flavanon, flavanonol, flavanol, antocijanin i izoflavon [13,35]. Polifenoli sprečavaju stvaranje pogrešno savijene agregacije -sinukleina, kao i ublažavaju oksidativni stres, apoptotičke i upalne procese uzrokovane kvarom mitohondrija [21].

Baicalein je vodeći aktivni flavonski element korijena Scutellaria baicalensis i smanjuje kvar mitohondrija u in vivo i in vitro eksperimentu izazvanom 6-hidroksidopaminom (6-OHDA) [36,37]. U izolovanom mitohondriju mozga, tretman baicaleinom smanjio je rotenonom inducirano stvaranje ROS, nedostatak ATP-a i oticanje mitohondrija. Izvanredno, baicalein je povećao respiratorno djelovanje mitohondrija u izoliranim mitohondrijima. Ovi nalazi impliciraju da je baicalein pravi antioksidans s mitohondrijalnim ciljanjem s preventivnim svojstvima protiv neurotoksičnosti izazvane rotenonom [38].

Puerarin, izoflavon dobijen iz Pueraria thomsonii, pokazao je terapeutske efekte na mitohondrije kroz smanjenje toksičnosti 1-metil-4-fenilpiridinijuma (MPP plus )- izazvanog in vitro modelom PD [36]. U PC12 ćelijama i primarnim neuronima srednjeg mozga štakora, puerarin je smanjio neurotoksičnost posredovanu dušičnim oksidom (NO) u PD putem regulacije mitohondrijalnog enzima arginaze-2 za selektivnu regulaciju mitohondrijalne disfunkcije [39]. Dodatno, kvar ubikvitin-proteasomskog sistema u neuronu je opširno utvrđen kao pogoršanje PD. Puerarin je takođe sprečio apoptozu u MPP plus-indukovanim SH-SY5Y ćelijama povećanjem preživljavanja ćelija, povećanjem morfoloških promena i smanjenjem stope apoptoze modulacijom ubikvitin-proteasomskog sistema [40]. U drugoj studiji, flavonoidi su ukazali na terapeutske potencijale na enzimski kompleks mitohondrija I (npr. luteolin, fisetin, robinet, miricetin, ramnetin i baicalein) i III (npr. hispidulin i eupafolin) [13]. Osim toga, flavonoidi su branili od smanjenja dopamina i iniciranja ROS-a u PD [25].

Polifenoli kao što su kvercetin i resveratrol u crnom vinu također su pokazali terapeutski potencijal na mitohondrije tako što su inhibirali apoptozu [13,20]. Tretman resveratrolom je također vratio potencijal mitohondrijalne membrane izazvan rotenonom, izmijenjenu mitohondrijalnu dinamiku i izdužene fragmentirane mitohondrije u SH-SY5Y stanicama [41]. Kvercetin je također igrao bitnu ulogu u promoviranju mitohondrijalne biogeneze [42]. U ćelijama SH-SY5Y izloženim MPP plus ili lipopolisaharidima (LPS), predtretman kvercetinom značajno je smanjio oštećenja mitohondrija. Tirozin hidroksilaza i proteini koji kontroliraju mitohondrije bili su regulirani kvercetinom [43]. Kao što je prethodno opisano, PD je uzrokovana kvarom mitohondrija i lošom mitofagijom. U PC12 ćelijama tretiranim 6-OHDA, primjena kvercetina je poboljšala kontrolu kvaliteta mitohondrija, smanjila oksidativni stres i podigla nivoe markera mitofagije. Nadalje, kod štakora s PD, kvercetin je ublažio 6-OHDA-indukovanu progresiju motoričkih abnormalnosti sličnih PD, smanjio smrt neurona i smanjio mitohondrijalnu disfunkciju [44]. Dalja istraživanja su sugerirala da se za analizu kvercetina pretpostavljalo da popravlja mitohondrijalne ETC abnormalnosti i da se povećava. Ova aktivnost je temelj neuroprotekcije prikazane kod parkinsonizma uzrokovanog mitohondrijalnim neurotoksinom [45]. Hiperozid, kvercetin 3-o-galaktozid, je flavonol glikozid koji je smanjio mitohondrijsku apoptotičku signalizaciju u PC12 ćelijama u in vitro eksperimentu [46].

Silibinin, flavonolignani ekstrahovani iz Silybum marianum, pokazao je modulacionu ulogu na potencijalima mitohondrijske membrane (MMP) u in vivo eksperimentu na MPTP-indukovanom modelu PD kod miševa [47]. Silibinin neuroprotektivni mehanizam uključuje smanjenje oštećenja mitohondrija i jačanje oksidativnog odbrambenog sistema. Dopaminergička zaštita živaca postiže se stimulacijom mitofagije, čime se otklanjaju štetne posljedice oštećenih mitohondrija. Ovi podaci impliciraju da silibinin ima potencijal da se dalje istraži kao opcija liječenja PD [48]. U drugoj studiji, silibinin je značajno smanjio motorno oštećenje i dopaminergičku neuronsku degeneraciju izazvanu MPTP. Nalazi sugeriraju da silibinin ima takve prednosti u MPTP-induciranim modelima PD koje se postižu povećanjem stabilnosti potencijala mitohondrijske membrane [49]. Drugi član porodice lignana, šisandrin, smanjio je nivoe ROS, smanjio uticaj Ca2 plus i povratio kapacitet permeabilnosti mitohondrijske membrane [25].

Naringenin, flavanon, pokazao je regulatorni učinak na neurone i ublažio funkciju mitohondrija. Ovaj efekat je ostvaren povećanjem MMP i smanjenjem ROS-a putem uticaja na Nrf2/ARE put u in vitro eksperimentu na neuronima mozga Sprague Dawley pacova [50]. Osim toga, naringenin je inhibirao bioenergetiku povezane s mitohondrijama i redoks disfunkcije uzrokovane metilglioksalom u SH-SY5Y stanicama humanog neuroblastoma putem Nrf2/GSH puteva [51]. Pokazalo se da se naringin, glikozilirani naringenin, brani od PD na životinjskim modelima. U striatumu i substantia nigra pars compacta (SNpc) pacova, naringin je smanjio dopaminergičku toksičnost izazvanu rotenonom. Subcelularni, naringin je smanjio rotenonom izazvano smanjenje mitohondrijalne funkcije, stabilnosti i bioenergije u SNpc životinja, putem Nrf2-posredovanog puta [52].

Isoliquiritigenin je halkon flflavonoid dobijen iz Glycyrrhizae uralensis. Predtretman izolikviritgeninom u potpunosti je inhibirao proizvodnju ROS, kao i disipaciju MMP i prisustvo citokroma c u citoplazmi [53]. Induktori Nrf2/ARE puta, kao što je izolikviritgenin iz sladića, pokazali su potencijalno očuvanje mitohondrijalne funkcije u modelima oksidativnog stresa i neurodegenerativnih bolesti, a također su pružili jedinstvenu strategiju za prevenciju i liječenje neurodegenerativnih poremećaja povezanih sa starenjem, posebno PD [23] .

Fenolne kiseline, podskup fenola, uključujući elaginsku kiselinu i ferulnu kiselinu, utječu na mitohondrije i na taj način ih štite od puteva povezanih s ROS [32]. Protokatehijski aldehid je još jedna fenolna kiselina dobivena iz korijena Salvia miltiorrhiza, koja ima zaštitni učinak na mitohondrije blokirajući proizvodnju ROS i zadržavajući aktivnost kompleksa I u MPP plus inkubiranim SH-SY5Y stanicama procijenjenim u in vitro eksperimentu [15] . U ovoj liniji, druga fenolna kiselina, kafeinska kiselina, dobijena iz čaja, vina, kafe, itd., blokirala je proizvodnju ROS i normalizirala aktivnost mitohondrija u 6-OHDA-induciranom SH-SY5Y ćelijskom modelu PD [54]. U MPTP životinjskom modelu PD, fenetil ester kafeinske kiseline smanjio je dopaminergičku neurodegeneraciju i gubitak dopamina. Nadalje, smanjio je neurotoksičnost izazvanu MPP plus in vitro i efikasno spriječio MPP plus indukovanu mitohondrijsku citokromu c i apoptozu. Kao rezultat toga, kafeinska kiselina može biti od pomoći u odlaganju ili zaustavljanju progresije PD [55].

Glavni antioksidansi sadržani u djevičanskom maslinovom ulju su fenolni proizvodi, a po količini, klasa sekoiridoida je najzastupljenija u maslinovom ulju [6]. Oleuropein i ligstrozid su dva glavna sekoiridoida koja se nalaze u maslinovom ulju i mogu se proizvesti protiv hidroksitirozola i tirozola. Oleuropein je smanjio stopu superoksidnog anjona u mitohondrijima [56]. U otopljenim ćelijama mozga miševa, hidroksitirosol je spriječio depolarizaciju potencijala mitohondrijske membrane i smanjio funkcije mitohondrijalnih kompleksa I, II i IV. Tirosol je pokazao odbrambenu funkciju protiv MPP plus u dopaminergičkim neuronima [6]. U skladu s tim, polifenoli zelenog i crnog čaja imaju nevjerovatno jake antioksidativne efekte uklanjanja radikala na membranske fragmente mitohondrija u mozgu [18]. Polifenoli čaja mogu očuvati dopaminske neurone dramatično potiskivanjem oštećenja vezanih za DA, inhibiranjem oksidacije DA, konjugiranjem s DA kinonima, uklanjanjem ROS i moduliranjem antioksidativnih signalnih puteva Nrf2-Keap1 i PGC-1 [57 ]. U skladu sa modulacijom Nrf2, pinocembrin, flavonoid u propolisu, osigurao je mitohondrijalnu i ćelijsku sigurnost supresijom ERK1/2 i slabljenjem Nrf2 [58].

Kurkumin, polifenol dobiven iz Curcuma longa, štitio je mitohondrijalnu funkciju u PD blokiranjem aktivnosti MPP plus i ROS proizvodnje u in vivo i in vitro eksperimentu [36,42,59] i sprječavajući oštećenje mitohondrijalne membrane u PD [18,19 ,34]. Ciljanje na tačan mehanizam, vanilin, fenolni aldehid, smanjeno je rotenonom induciranu proizvodnju ROS-a i kvar mitohondrija u SH-SY5Y stanicama [54]. Kao drugo fenolno jedinjenje, luteolin, dobijen iz zrelog semena Perilla frutescens, takođe je igrao preventivnu ulogu u proizvodnji ROS i održavao aktivnost mitohondrija na normalnom nivou [46,60]. Još jedno fenolno jedinjenje, epigalokatehin galat (EGCG), vrsta katehina dobijenog iz zelenog čaja, inhibirao je mitohondrijalnu neispravnost putem stimulacije AMP-aktiviranog puta protein kinaze (AMPK) [61].

Hesperidin, flavonoidni glikozid koji se često opaža u citrusnom voću, pokazao je zaštitni efekat na mitohondrije modulacijom mitohondrijalnog kompleksa I, IV i V u in vivo eksperimentu na miševima [62]. Hemijske strukture flavonoida/fenolnih jedinjenja date su na slici 2.

Stoga je nekoliko studija potvrdilo da flavonoidi i fenolna jedinjenja mogu biti korisni u prevenciji/liječenju PD-a ciljanjem na mitohondrije i srodne apoptotske/oksidativne medijatore, uključujući MMP, ROS, Nrf2/ARE, NO, JNK, p38MAPK, Bcl{{2} }/Bax odnos, PI3K/Akt, nuklearni faktor Kapa-B (NF-κB), PGC-1 i aktivnost kompleksa I, II i IV.

4.2. Alkaloidi i mitohondrije u PD

Alkaloidi su primarne fitokemikalije sa atomima dušika, obično kao dio cikličnog sistema ili u kombinaciji. Ova klasa fitokemikalija utiče na društveni život, ekonomski status i zdravstvene aspekte ljudskog života kod različitih bolesti, posebno PD [63,64]. Nikotin je prirodni alkaloid koji se nalazi u korijenu i lišću Nicotiana tabacum. Takođe je pretežno prisutan u manjim količinama raznih vrsta iz porodice Solanaceae, kao što su krompir, paradajz, patlidžan i paprika čili. Nikotin inhibira ETC od NADH do kompleksa I, blokira djelovanje NADH-ubikinon reduktaze, što rezultira mjerljivim smanjenjem unosa kisika u mitohondrije. Potiskivanjem kompleksa I, nikotin je rezultirao manjim trošenjem elektrona i, kao rezultat, manjom generacijom ROS-a [65]. U drugoj studiji, nikotin je interferirao sa mitohondrijalnim apoptotičkim putem i štitio neurone od apoptoze uzrokovane oksidativnim stresom [32]. Kako navode Xie i saradnici, nikotin je povezan sa manjom šansom za dobijanje PD. Nikotin je potisnuo MPP plus i kalcijumom indukovano oticanje mitohondrija visoke amplitude, kao i oslobađanje citokroma c iz intaktnih mitohondrija u SH-SY5Y ćelijama. Njihovi rezultati pokazuju da je nikotin pokazao neuroprotektivni uticaj nezavisan od receptora tokom PD tako što je oslabio MPP plus, mitohondrij indukovanog kalcijumom i citokrom c [66]. Drugi izvještaj je pokazao da je nikotin posredovao mitohondrijalnoj dinamici i utjecao na mitohondrijalnu pripadnost mikrotubula, uvelike povećao grupiranje IP3 receptora i modulirao komunikaciju mitohondrija-endoplazmatskog retikuluma, kao i povećao mitohondrijalnu biogenezu u kultiviranim neuronima hipokampusa [67]. Nikotin je također pokazao mitohondrijalne utjecaje u malim dozama in vivo i in vitro, održavajući mitohondrijalnu funkciju u CNS pacova [68]. Prema ovim nalazima, nikotin je inhibirao H2O2-indukovanu apoptozu astrocita, mitohondrijskim putem stimulirajući 7 nikotinskih acetilkolinskih receptora (7-nAChRs), a astrociti koji su povezani sa imunološkim odgovorima su povezani sa PD. Osim toga, s obzirom na sposobnost 7-nAChR eksprimiranih u astrocitima, to bi mogao biti potencijalni terapijski pristup za neurodegenerativne bolesti [69].

Kofein (1,3,7-trimetil ksantin) je prirodni alkaloid koji se nalazi u biljkama kafe, čaja i kakaa [70]. Kofein može blokirati proizvodnju ROS-a i povećati aktivnost mitohondrija. Također povećava formiranje mitohondrija stimulacijom Nrf2-keap1 i PGC-1 koji su uključeni u mitohondrijalnu biogenezu, kao i međusobno povezanim antioksidativnim i antiinflamatornim mehanizmima. Pored toga, kofein obnavlja transkripcione gene uključene u različite aktivnosti kao što su smrt ćelije, kontrola ćelijskog ciklusa, oksidativni stres i ekspresija gena povezanih sa mitohondrijskom funkcijom [70].

Berberin je izokinolinski alkaloid koji se nalazi u raznim ljekovitim biljkama, posebno u onima koje pripadaju rodu Berberis [71]. U životinjskim modelima PD, pokazalo se da berberin ima neuroprotektivna svojstva. U tu svrhu, istraživači su istraživali subcelularnu lokalizaciju i propusnost krvno-moždane barijere (BBB) ​​berberina u ćelijskom modelu PD i modelu PD zebrice koristeći fluorescentno označen derivat berberina [72,73]. U njihovoj studiji, derivat berberina je pokazao svoje anti-PD djelovanje tako što je lako prošao kroz BBB. Također se brzo i precizno akumulira u mitohondrijima PC12 ćelija, prema analizi subcelularne lokalizacije. Nadalje, štiti od 6- OHDA-inducirane ćelijske smrti, ublažava ponašanje slično PD-u izazvano MPTP-om i povećava gubitak dopaminergičkih neurona u mozgu zebrice zahvaćene PD [72].

Embelin je prirodni biljni proizvod otkriven u plodovima Lysimachia punctata (Primulaceae) i Embelia ribes Burm (Myrsinaceae) [74]. Nalazi pokazuju da počinju očuvane N27 dopaminergičke ćelije iz MPP plus-induciranih oksidativnih stresa i apoptoze. Ćelije tretirane Embelinom imale su više razine pAMPK, SIRT1 i PGC1, što ukazuje na poboljšanu biogenezu mitohondrija. Dodatno, embelin je pružio in vivo zaštitu od smanjenja strijatalnog dopamina izazvanog MPTP-om i mitohondrijalnog puta biogeneze [75].

Izorhinhofilin je značajan tetraciklični oksindolni alkaloid identificiran iz kineskog biljnog lijeka Uncaria rhynchophylla, koji se generacijama koristi u istočnoj Aziji za ublažavanje neuroloških poremećaja [76]. Istraživanje je pokazalo da je izorinhofilin značajno smanjio MPP plus -indukovanu apoptotičku smrt ćelija u PC12 ćelijama i masovno smanjio MPP plus -indukovane stresne reakcije endoplazmatskog retikuluma, a oba su implicirana u dopaminergičkoj smrti neurona u PD [77]. U drugoj studiji, pokazalo se da jedinstveni alkaloid leonin, dobijen iz Herba Leonuri (tradicionalna kineska medicina) ima zaštitni učinak na mitohondrije u PD i blokira oksidativni stres [78].

Prethodno navedene studije su implicirale moguću primjenu alkaloida u ciljanju mitohondrija u prevenciji i liječenju PD. Shodno tome, alkaloidi moduliraju nekoliko signalnih/medijatora, uključujući ROS, Nrf2-keap1, PGC-1, pAMPK, 7-nAChRs i SIRT1.

4.3. Terpeni i mitohondrije u PD

Terpeni su klasa biljnih sekundarnih metabolita koji imaju neuroprotektivne efekte regulacijom puteva povezanih s mitohondrijama. Terpeni/terpenoidi su napravljeni od izoprenskih jedinica ili modifikovanih struktura. Na osnovu broja izoprenskih jedinica u njihovoj molekularnoj strukturi, terpeni/terpenoidi su klasifikovani u monoterpene, seskviterpene, diterpene, triterpene i tetraterpene [79].

Karotenoidi se nalaze u izobilju u fotosintetskim pigmentima biljaka, a njihov molekularni sastav su tetraterpeni (8-izopren polimer). Likopen, prirodni karotenoid, poboljšao je sposobnost strukturne membrane mitohondrija i omjere ATP-a dok je inhibirao Bax, i povezano smanjenje nivoa Bcl-2 pružilo je zaštitu od upale i oksidativnog stresa u neuronskim stanicama [32]. U drugoj studiji, tretman likopenom je smanjio depolarizaciju mitohondrija i oslobađanje citokroma c u neuronima, što sugerira da je očuvan integritet mitohondrijalne membrane [80]. Osim toga, likopen je smanjio MPP plus -indukovanu mitohondrijsku ROS generaciju, kao i mitohondrijalne morfološke promjene. U njihovoj studiji, likopen je potisnuo MPP plus -indukovano otvaranje pora mitohondrijalne tranzicije permeabilnosti (MPT). Preventivne prednosti likopena prema MPP plus-indukovanoj citotoksičnosti mogu biti posljedica njegovog učešća u povećanju mitohondrijalne aktivnosti. Ovi nalazi impliciraju da bi likopen mogao biti koristan terapijski pristup za PD [81].

Kaur et al. također su objavili da likopen inhibira oslobađanje citokroma c iz mitohondrija. Nalazi podržavaju terapeutski potencijal dodataka likopena u rotenonom izazvanoj PD, koji je pokazao blagotvorne efekte kod neurodegenerativnih bolesti modulacijom oksidativnog stresa [82]. Astaksantin, karotenoid keto strukture u mikroalgi Haematococcus Pluvialis, spriječio je kvar mitohondrija i modulirao proizvodnju ROS u in vivo i in vitro eksperimentu [83]. Ester astaksantina acilirani dokozaheksaenskom kiselinom značajno je inhibirao napredovanje PD u modelu miševa induciranog MPTP. Pokazao je potencijalnu ulogu u regulaciji smrti dopaminergičkih neurona u mozgu putem mitohondrijski posredovanog puta, kao i JNK i p38MAPK puteva [84].

U ćelijama SH-SY5Y, pentaciklički triterpenoid nazvan azijska kiselina brani od oštećenja ćelija i mitohondrijalnog kvara uzrokovanog H2O2 ili rotenonom. Povećanje anionskog kanala zavisnog od napona i disperzije potencijala mitohondrijalne membrane izazvano rotenonom blokirano je azijskom kiselinom. Dodatno, za stabilnost membrane mitohondrija, azijska kiselina je smanjila proizvodnju Baxa i povećala nivo Bcl-xL [85]. U ćelijskom modelu izazvanom rotenonom, azijska kiselina je spasila mitohondrije od oksidativnog oštećenja i apoptoze. Azijska kiselina je također povećala MMP u izolovanom modelu mitohondrija, čuvajući integritet membrane i stvaranje ATP-a. Nalazi pokazuju da su mitohondriji esencijalni u PD, a azijska kiselina je obećavajuća opcija za prevenciju i liječenje PD [86].

Andrografolid, diterpenoidni lakton, pokazao je zaštitni efekat na mitohondrije blokiranjem proizvodnje ROS-a i modulacijom mitohondrijalnog kvara balansirajući nivo ATP-a u in vivo i in vitro modelima. Andrografolid je također poboljšao deleciju depolariziranih mitohondrija putem parkin-zavisnog puta [87]. Kod miševa izloženih MPTP-u, tretman andrografolidom je ublažio poremećaje u ponašanju i smanjio gubitak dopaminergičkih neurona, kao i ćelijsku smrt in vitro izazvanu rotenonom. Tokom PD, andrografolid je spriječio pretjeranu fisiju mitohondrija i oštećenje neurona [88].

Karnozna kiselina, diterpen u ruzmarinu, stimulirala je fuzijski protein mitohondrija, mitofuzin 1 i 2 (MFN1 i MFN2) i optičku atrofiju 1 (OPA1). Takođe je blokirao fisijski protein vezan za protein 1 (DRP1). Uz to, parkin je aktivirao IKK/NF-κB put i povećao proizvodnju proteina OPA1 karnozinskom kiselinom [89]. U tom smislu, karnozna kiselina je smanjila negativan uticaj parakvat modela PD na mitohondrijalnu aktivnost, dok je smanjila stvaranje ROS/reaktivnih azotnih vrsta (RNS). Posljedično, karnozna kiselina je stimulirala Nrf2 u SH-SY5Y stanicama modulacijom PI3K/Akt puta, što je rezultiralo višim antioksidativnim enzimima [90]. MMP je poremećen, protein anionskog kanala 1 (VDAC1) zavisan od napona je blokiran, a citosolni citokrom c je povećan u SH-SY5Y ćelijama nakon tretmana sa 6-OHDA; međutim, karnozna kiselina je spriječila takve efekte. Stimulacijom mitofagije posredovane PINK1/parkinom, karnozna kiselina izgleda ublažava neurotoksičnost 6-OHDA [91]. Kao rezultat toga, karnozna kiselina se može smatrati neuroprotektivnim lijekom za liječenje PD putem puteva povezanih s mitohondrijama.

Pokazalo se da bozveličke kiseline, grupa pentacikličkih triterpena, iz roda Boswellia smanjuju kvar mitohondrija izazvanog rotenonom inhibiranjem interleukina (IL)-6/pretvarača signala i aktivatora transkripcije-3 (STAT3 )/NF-κB signalni putevi [92]. Mučna kiselina je triterpen koji se nalazi u ljekovitim biljkama, uključujući Rosa rugosa i Potentilla Chinensis, koji je značajno potisnuo intracelularnu agregaciju ROS-a i omjer Bax/Bcl-2 izazvan MPP plus u SH-SY5Y ćelijama. Ovaj efekat je prvenstveno ostvaren kroz stimulaciju PI3K/Akt/GSK{10}} signalnog puta. Njihovi rezultati pokazuju da bi mučna kiselina mogla biti mogući kandidat za više pretkliničkih istraživanja u vezi s prevencijom i liječenjem PD [93].

Catalpol, iridoidni glukozid ekstrahiran iz korijena Rehmannia glutinosa Libosch, smanjio je kvar mitohondrija kroz smanjenje proizvodnje ATP-a i povećanje razine MPP plus. Takođe je smanjio unos kalcijuma u neuronske ćelije, nakupljanje ROS-a i MPT pore [94,95].

Među ostalim terpenoidima, ginsenosides-Rg1, triterpenoid s vodećom ulogom u djelotvornosti ginsenga, može imati preventivni učinak na oksidativni stres protiv kvara mitohondrija u eksperimentu in vivo [96,97]. Ginseng, korijen vrste Panax (Araliaceae), tradicionalni je kineski biljni lijek i uobičajena i vrlo korištena prirodna medicina u današnje vrijeme. Ginsenozidi su glavne farmakološki aktivne komponente u ginsengu i povezuju se s većinom djelovanja ginsenga [98]. Pokazalo se da ginsenozidi-Rg1 (G-Rg1) imaju terapeutske prednosti sa nižom in vitro i in vivo toksičnošću. Pomaže i kod različitih neuroloških poremećaja, posebno progresivnih neurodegenerativnih bolesti kao što je PD [99]. Takvi efekti ginsenozida-Rg1 uključuju jačanje protuupalnih, antioksidacijskih i anti-apoptotičkih uloga. Takođe je pokazao potencijal za suzbijanje ekscitotoksičnosti i preteranog priliva Ca2 u neurone, održavanje ćelijske koncentracije ATP-a i zaštitu strukturnog integriteta neurona. Višak vodikovog peroksida i drugih ROS proizvedenih visoko reaktivnim koncentracijama željeza može dovesti do kvara mitohondrija i poboljšanog metabolizma dopamina. Ginsenozidi-Rg1(G-Rg1) su smanjili broj ćelija obojenih gvožđem u SN miševa tretiranih MPTP [96]. Također je otkriveno da je ginsenozid Rb1 (na 10 M) značajno poboljšao preživljavanje stanica u usporedbi s kontrolama obnavljanjem MMP i smanjenjem prekomjernog priliva Ca2 u mitohondrije, što je rezultiralo povećanjem energije koju proizvode mitohondrije u primarno kultiviranim dopaminergičkim mišjim neuronima. Osim toga, utvrđeno je da ginsenoside Re popravlja i nadoknađuje određene nedostatke mitohondrijalnog kompleksa IV u PINK1-nultim dopaminergičkim ćelijskim linijama povećanjem nivoa ekspresije pratilaca LRPPRC, Hsp90 i Hsp60 kroz obnavljanje optimalne NO signalizacije. Notoginsenoside R2 (NGR2), notoginsenozid izolovan iz P. notoginseng, smanjio je smrt mitohondrija u SH-SY5Y ćelijama putem MEK1/2-ERK1/2 puteva i potisnuo 6-OHDA-indukovani oksidativni stres. Vodeni ekstrakt korijena P. ginsenga također je inhibirao ćelijsku smrt u MPP plus-tretiranim SH-SY5Y ćelijama smanjenjem prekomjerne sinteze ROS-a i inhibiranjem apoptotičkog puta ovisnog o mitohondrijama, na što ukazuje smanjeni omjer Bax/Bcl-2, citokrom c oslobađanje i aktivnost kaspaze{45}} [100]. Hemijske strukture alkaloida/terpenoida date su na slici 3.

Sve u svemu, terpeni/terpenoidi su pokazali povoljne anti-PD efekte ciljajući mitohondrije, čime su potisnuli kompleksnu aktivnost I–III, PINK1/parkin, ROS, Bax, JNK/p38MAPK, IKK/NF-κB, VDAC1, PI3K/Akt/GSK{{ 6}} i IL-6/STAT3/NF-κB. Tabela 1 pokazuje modulatorne efekte biljnih sekundarnih metabolita na mitohondrije i međusobno povezane medijatore prema prevenciji/liječenju PD.

5. Zaključci

Mitohondrije su obećavajuće mete u borbi protiv nekoliko neurodegenerativnih bolesti, posebno PD. Budući da kompleksi/enzimi mitohondrija i međusobno povezani oksidativni/apoptotički medijatori igraju ključnu ulogu u PD, pružanje višeciljnih terapija protiv ove bolesti moglo bi otvoriti nove puteve ka pronalaženju obećavajućih tretmana. Biljni sekundarni metaboliti su multiciljani agensi u borbi protiv neurodegeneracije, koji koriste protuupalno, antiapoptotičko i antioksidativno djelovanje. Potencijal fitokemikalija u istovremenom ciljanju mitohondrija i međusobno povezanih medijatora mogao bi utrti put u liječenju PD. U ovoj liniji, aktivnost kompleksa IV, MIMP. PINK1/parkin, ROS. NEMA Bc-2/Bax odnos, PGC-1 ,pAMPK, -nAChRs i SIRT1, Nrf2/ARE, INK/p38MAPK, IKK/NF-KB, PI3K/Akt/GSK-3 , VDACl i STAT3/NF-kB su modulirani fitokemikalijama koje prolaze kroz mitohondrije ka liječenju/prevenciji PD (slika 4).

Uprkos svojoj djelotvornosti, fitokemikalije pate od loše biodostupnosti, nestabilnosti/rastvorljivosti/selektivnosti, brzog metabolizma i klirensa koji ograničavaju njihovu koncentraciju u plazmi i terapeutske primjene u PD. Dakle, istraživanje odgovarajućih sistema isporuke (npr. nanočestice, micele, liposomi i nanočestice čvrstih lipida) za fitokemikalije bi moglo da se suprotstavi ograničenjima u njihovoj primeni u borbi protiv PD povećanjem ćelijske apsorpcije, bioraspoloživosti, efikasnosti i specifičnosti neuroprotektivnih biljaka. izvedeni sekundarni metaboliti [79].

Slika 4. Fitokemikalije koriste nekoliko mehanizama u liječenju PD koji prolazi kroz mitohondrije. Uprkos svojoj djelotvornosti, fitokemikalije pate od loše biodostupnosti, nestabilnosti/rastvorljivosti/selektivnosti, brzog metabolizma i klirensa koji ograničavaju njihovu koncentraciju u plazmi i terapeutske primjene u PD. Dakle, istraživanje odgovarajućih sistema isporuke (npr. nanočestice, micele, liposomi i nanočestice čvrstih lipida) za fitokemikalije bi moglo da se suprotstavi ograničenjima u njihovoj primeni u borbi protiv PD povećanjem ćelijske apsorpcije, bioraspoloživosti, efikasnosti i specifičnosti neuroprotektivnih biljnog porekla. sekundarni metaboliti [79]. Ova studija naglašava potencijal fenolnih jedinjenja, alkaloida, terpenoida i raznih fitokemikalija u borbi protiv PD koji prolazi putevima povezanim sa mitohondrijama. Budući izvještaji bi trebali uključivati ​​dodatne pretkliničke studije kako bi se otkrilo kritično ciljanje mitohondrija u PD praćeno dobro kontroliranim kliničkim ispitivanjima kako bi se fitokemikalije ocijenile kao učinkoviti tretmani. Osim toga, otkrivanje direktne uloge mitohondrija i povezanih korisnih efekata biljnih sekundarnih metabolita u pretkliničkim i kliničkim znakovima PD bilo bi od velike važnosti. Takvi izvještaji će dodatno naglasiti potencijal fitokemikalija u prevenciji, upravljanju i liječenju PD.