Sažetak napretka u liječenju glomerulonefritisa u 2022
Feb 07, 2023
Upravo je prošla 2022. godina, a ove godine je postignut značajan napredak u liječenju imunoglobulinske A (IgA) nefropatije i lupus nefritisa (LN). Posebno u području bolesti minimalnih promjena (MCD), otkriveni su potencijalni novi biomarkeri, koji mogu imati ogroman utjecaj na dijagnozu, liječenje i prognozu MCD, pa čak i drugog imuno posredovanog glomerulonefritisa.
Kliknite da pogledate prednosti cistanchea kod bolesti bubrega
U februaru 2023. časopis Nature Review of Nephrology objavio je godišnji sažetak gore navedenog sadržaja američkih naučnika, a postoji 5 žarišta napretka vrijednih pažnje. Ovaj članak tumači pregled zasnovan na lansiranju relevantnih novih lijekova u Kini i napretku kliničkih istraživanja za referencu čitatelja.
Napredak 1: Treba smanjiti upotrebu glukokortikoida kod pacijenata sa IgA nefropatijom
Zbog nestabilne efikasnosti i sigurnosti, primjena glukokortikoida kod pacijenata s IgA nefropatijom je kontroverzna.
U 2022. godini, TESTING studija je potvrdila da u poređenju s punom dozom glukokortikoida, pacijenti s IgA nefropatijom trebaju primati smanjene doze glukokortikoida. Ukupno 503 pacijenta s dijagnozom IgA nefropatije su uključena u studiju. Prosječni 24-satni protein u urinu bio je 2,46 g/d, a prosječna procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) bila je 61,5 ml/min/1,73㎡.
Vrijedi napomenuti da je 75 posto pacijenata u ovoj studiji porijeklom iz Kine. Ispitanici su nasumično podijeljeni u grupu koja je primala metilprednizolon i grupu koja je primala placebo. Početna doza grupe koja je primala metilprednizolon bila je 0.6~0.8mg/kg/d, maksimalna doza je bila 48mg/d, a mjesečno smanjenje je bilo 4mg/d, a antibiotici su korišteni za spriječiti upalu pluća. Nakon prosječnog praćenja od 4,2 godine, 28,8 posto pacijenata u grupi koja je primala metilprednizolon doživjelo je kompozitne bubrežne događaje (40 posto pad eGFR, zatajenje bubrega ili smrt od bolesti bubrega), u poređenju sa 43,1 posto u placebo grupi.
U poređenju sa placebo grupom, rizik od pada funkcije bubrega u grupi koja je primala metilprednizolon smanjen je za 47 procenata (HR=0.53 [95 procenata CI0.39-0.72], P<0.001), and the full-dose methylprednisolone treatment regimen could reduce the risk of renal function decline by 42%. % risk of decreased renal function (HR=0.58, 95% CI, 0.41-0.81), and reduced methylprednisolone (0.4mg/kg/d, maximum 32mg/d) treatment can reduce the risk by 73% (HR= 0.27; 95% CI, 0.11-0.65). Interestingly, there were significantly fewer serious adverse events in the reduced-dose methylprednisolone group compared with the full-dose methylprednisolone group (10.9% vs 2.8%).
Studija TESTING dala je veliki doprinos standardizovanom tretmanu hormona za IgA nefropatiju i pružila čvrste medicinske dokaze zasnovane na dokazima za reviziju međunarodnih smernica KDIGO za glomerulonefritis. Ova studija još jednom dokazuje da je promjenom režima hormonske terapije za IgA nefropatiju moguće izbjeći neželjene reakcije povezane s lijekovima bez smanjenja efikasnosti glukokortikoida, što je korisno za prognozu pacijenata1.
Napredak 2: NEFECON liječenje IgA nefropatije značajno smanjuje proteinuriju i odgađa pad eGFR
Niz studija je pokazao da je imunitet crijevne sluznice važan izvor IgA nefropatije. U normalnim okolnostima, IgA1 sa nedostatkom galaktoze (GD-IgA1) se uglavnom proizvodi u Peyerovim zakrpama u terminalnom ileumu i može se direktno izlučiti u crijevni trakt, sa samo malom količinom koja ulazi u sistemsku cirkulaciju. Međutim, kod pacijenata sa IgA nefropatijom, velika količina GD-IgA1 će zalutati u sistemsku cirkulaciju, što je važan uzrok IgA nefropatije. NEFECON (Targeted Delayed-Release Budesonide Capsules) je idealan lijek za ciljanu terapiju, koji može precizno osloboditi budezonid u terminalnom ileumu, smanjiti proizvodnju GD-IgA1, a zatim liječiti IgA nefropatiju u uzvodnoj fazi patogeneze1.
NeflgArd studija procijenila je efikasnost i sigurnost NEFECON-a kod pacijenata sa IgA nefropatijom. Uključeni pacijenti bili su pacijenti s IgA nefropatijom potvrđenom biopsijom sa eGFR većim ili jednakim 35ml/min/1,73㎡, proteinurijom većom ili jednakom 1g/d ili omjerom proteina i kreatinina u urinu (UPCR) većim ili jednakim {{ 7}}.8g/g, svi pacijenti su primili maksimalnu dozu terapije inhibitorom renin angiotenzina (RASi). Nakon 9 mjeseci, NEFECON 16 mg primijenjen jednom dnevno značajno je smanjio nivoe UPCR ili proteinurije kod pacijenata u poređenju sa placebom.
Nakon 9 mjeseci, nivoi proteinurije su smanjeni za 34 posto u odnosu na početnu vrijednost kod pacijenata u NEFECON grupi (n=97) u odnosu na 5 posto u placebo grupi (n=102), s razlikom od 31 posto u UPCR-u smanjenje između dvije grupe (95 posto CI, 16 posto ~42 posto; p=0.0001). Istovremeno, smanjena je stopa pada eGFR kod pacijenata u grupi koja je primala NEFECON (eGFR je smanjen za 0,17 ml/min/1,73㎡ u NEFECON grupi i smanjen za 4,04 ml/min/1,73㎡ u placebo grupi). Značajno je da su pacijenti u grupi koja je primala NEFECON imali manji rizik od neželjenih događaja i nisu imali značajno povećan rizik od infekcije1.
Prethodno je NEFECON bio odobren za stavljanje u promet od strane američke Uprave za hranu i lijekove, čime je postao prvi terapeutski lijek u svijetu koji je dobio indikacije za IgA nefropatiju1. 15. jula 2022. NEFECON je također uvršten u Evropsku uniju (link: Nefecon ponovo odobrila EMA, IgA nefropatija U budućnosti se može očekivati liječenje bolesti bubrega). Dana 26. decembra iste godine, Centar za evaluaciju lijekova (CDE) Nacionalne administracije za medicinske proizvode (NMPA) objavio je na svojoj službenoj web stranici da su ciljane kapsule budezonida sa odloženim oslobađanjem uključene na listu sorti prioritetnog pregleda, a predložene indikacije su lijekovi sa rizikom od progresije. Odrasli pacijenti sa primarnom IgA nefropatijom 2.
Napredak 3: Liječenje anifrolumabom može biti korisno za LN
Više od 80 posto pacijenata sa LN ima visoke signature gena za interferon tipa I (High type I interferon gen signatures, IFNGS), što je očiglednije kod aktivnog LN. Anifrolumab je potpuno ljudsko monoklonsko antitijelo koje se veže za podjedinicu receptora interferona tipa I 1 i blokira aktivnost svih interferona tipa I, uključujući IFN-, IFN- i IFN-ω. U teoriji, anifrolumab može efikasno liječiti aktivni LN1.
TULIP-LN je bila 2- godina, faza 2, randomizirana, placebom kontrolirana studija. Kriterijumi za uključivanje u studiju bili su stari 18-70 godina, potvrđeni biopsijom bubrega kao klasa II ili IV LN, UPCR > 1mg/mg, eGFR veći ili jednak 35ml/min/1,73㎡, u skladu sa 11 kriterijuma klasifikacije na Američkom koledžu za reumatologiju 1997. Najmanje 4.
Uključeni pacijenti su nasumično podijeljeni u grupe prema omjeru 1:1:1:1) Grupa osnovnog režima anifrolumaba (300mg); 2) Grupa intenzivnog režima anifrolumaba (900mg za prve 3 doze, nakon čega sledi tretman sa 300mg/dozi); 3) placebo Svi pacijenti su liječeni glukokortikoidima i mikofenolat mofetil (MMF). Primarna krajnja tačka studije bila je promjena 24-satnog omjera proteina i kreatinina u urinu (UPCR) u 52. sedmici.
U sedmici 52, nije bilo značajne razlike u 24h UPCR pacijenata u grupi koja je primala anifrolumab (osnovni režim plus intenzivni režim) u poređenju sa placebo grupom (69 procenata naspram 70 procenata; P=0 .905), međutim, u grupi koja je primala anifrolumab. Među pacijentima sa intenzivnim režimom, više pacijenata (45,5 procenata naspram 31,1 procenata) je postiglo potpunu remisiju bubrega (definicija: 24h UPCR Manji ili jednak 0,7 mg/mg, eGFR veći od ili jednaka 60 ml/min/1,73㎡ ili stopa opadanja u poređenju sa početnom linijom<20%; in addition, Anifrolumab was not discontinued or other restricted drugs were used).
U poređenju sa grupom koja je primala placebo, manje pacijenata u grupi sa osnovnom terapijom Anifrolumaba postiglo je potpunu remisiju bubrega (16,3% naspram 31,1%). Farmakološka analiza je pokazala da je razlog zašto je režim intenzivnog liječenja bio bolji od osnovnog režima liječenja bio vezan za dozu, a možda je optimalna efikasna doza Anifrolumaba bila u skladu sa režimom intenzivnog liječenja. Što se tiče neželjenih događaja, rizik od herpes zoster bio je veći u grupi koja je primala anifrolumab u odnosu na placebo grupu, dok se ostali neželjeni događaji nisu značajno razlikovali1.
Iako je potrebno dodatno proučavati učinak anifrolumaba na LN, ova studija pruža veliku pomoć za odabir doze anifrolumaba i dizajn budućih studija1. Osim toga, objavljeno je u 21 da je CDE dobio implicitnu dozvolu kroz kliničko ispitivanje primjene Anifrolumaba, koji je namijenjen za umjereno do teško aktivan sistemski eritematozni lupus3.
Napredak 4: Najbolje vrijeme za prekid imunoterapije održavanja za neke pacijente s LN možda 2 godine
LN je relapsirajuća bolest. U dugotrajnoj kliničkoj praksi, čak i ako pacijenti s LN postignu potpunu remisiju bubrega i njihovi simptomi postupno nestanu, i dalje će primati glukokortikoidnu terapiju nekoliko godina, odnosno imunoterapiju održavanja (IST). Međutim, optimalno vrijeme za ukidanje IST-a je još uvijek kontroverzno.
WIN-Lupus studija je multicentrična klinička studija dizajnirana da procijeni optimalno vrijeme za zaustavljanje IST kod pacijenata sa hiperplastičnim LN. Kriterijumi za uključivanje uključuju ① starost Veću ili jednaku 18 godina; ② primanje imunosupresivne terapije održavanja 2 do 3 godine; ③ korišćenjem hidroksihlorokin sulfata; ④ stabilno vrijeme remisije Veće ili jednako 12 mjeseci.
U studiju je uključeno ukupno 96 pacijenata sa LN, koji su nasumično podijeljeni u grupu koja je uzimala lijekove (nastavljaju primati imunosupresivnu terapiju duže od 3 mjeseca) i grupu kontinuirane imunoterapije (nastavljaju primati imunosupresivnu terapiju duže od 2 godine) grupa prema 1:1. Stopa recidiva proliferativne LN iznosila je 10,4 posto u grupi koja je primala kontinuiranu imunoterapiju i 25 posto u grupi koja je prekinula (razlika 14,8 posto, 95 posto CI [-1.9; 31,5]), stopa recidiva nije dostigla ne- inferiornost, a vrijeme do recidiva u dvije grupe nije bilo razlike. Što se tiče simptoma SLE, nije bilo značajne razlike između dvije grupe pacijenata (P=0.034), odnosno krajnja tačka neinferiornosti nije postignuta u grupi koja je ukinula lijek.
Osim toga, nastavak imunoterapijske grupe i grupe koja je ukinuta bila je značajno veća u broju smrtnih slučajeva (nastavak grupe imunosupresivnog liječenja: n=0; grupa za odvikavanje: n=0), ozbiljnih nuspojava povezanih s bubrezima (n=14; n=17), infekcija (n=19; n=14) nije bilo značajne razlike; nije bilo značajne razlike između ove dvije grupe u pogledu doze glukokortikoida i nivoa kreatinina. Treba napomenuti da su se teške egzacerbacije SLE (renalne/ekstrarenalne) rjeđe javljale u imunosupresivnoj grupi u poređenju sa grupom koja je primala nastavljenu imunoterapiju (5/40 naspram 14/44; P=0.035).
Međutim, mali broj učesnika u ovoj studiji i kratko vrijeme praćenja otežavaju donošenje relevantnih zaključaka o optimalnom vremenu odustajanja od IST. Istraživači su istakli da u grupi koja je imala 24-mjesečnu apstinenciju, mnogi pacijenti nisu imali recidiv LN, a možda bi sljedeći korak istraživanja trebao biti identifikacija pacijenata s LN sa niskim rizikom od recidiva i implementacija individualiziranog i sigurnog ukidanja lijeka plan1.
Napredak 5: ANeA može biti revolucionarno otkriće za dijagnozu i liječenje MCD
Patološka osnova MCD-a je uništavanje barijere glomerularne filtracije i gubitak strukture perforirane membrane. Neki naučnici su otkrili da su kod MCD modela glodara, anti-nefrinska autoantitijela (ANeA) pozitivna, a bolja efikasnost terapije ciljane na B ćelije može biti povezana s ANeA.
U studiji na 62 djece i odraslih s MCD potvrđenom biopsijom, 29 posto je bilo pozitivno na ANeA. U kontrolnoj grupi sa pozitivnim anti-fosfolipaznim A2 receptorskim antitijelima (PLA2R), samo 2 posto pacijenata je bilo pozitivno na ANeA. Nadalje, prisustvo cirkulirajuće ANeA pozitivno je koreliralo s punktatnim bojenjem IgG s kolokalizacijom renina u podocitima.
Kod djece sa MCD-om ovisnom o steroidima koji su napredovali u završnu bubrežnu bolest, masivna proteinurija perzistira nakon transplantacije bubrega i povezana je s visokim razinama ANeA prije transplantacije. Još zanimljivije je da se nivoi ANeA postepeno smanjuju ili nestaju kada se simptomi MCD povuku.
Ovo otkriće će imati ogroman utjecaj na dijagnozu i liječenje MCD. Poput otkrića anti-PLA2R antitijela kod pacijenata s membranskom nefropatijom 2009. godine, ovo novootkriveno antitijelo može biti specifično antitijelo za neke pacijente s MCD, što može klasificirati pacijente s MCD. U tretmanu MCD, ANeA može odražavati efikasnost liječenja. Naravno, ove ideje će zahtijevati daljnja istraživanja u budućnosti prije nego što se mogu koristiti u kliničkoj praksi. Ukratko, ANeA može biti jedinstven biomarker za MCD i njegovu korisnost treba dalje istražiti1.
Tokom prošle godine, IgA nefropatija i imunomodulatorne terapije za LN ostale su fokus istraživanja u oblasti glomerulonefritisa. Za lijekove povezane s IgA nefropatijom, NEFECON su odobrile mnoge zemlje; iako LN studija nije ispunila svoju primarnu krajnju tačku, relevantni nalazi pružaju uvid u budući dizajn istraživanja i strategije liječenja. Konačno, otkriće antitijela ANeA promijenit će razumijevanje ljudi o patogenezi MCD, čime će se poboljšati dijagnoza i liječenje MCD-a i od koristi pacijentima.
za više informacija:ali.ma@wecistanche.com
