Kotransporter natrijum glukoze-2 Inhibitori štite kardiorenalnu osovinu: ažurirane informacije o nedavnim mehaničkim uvidima vezanim za fiziologiju bubrega Ⅱ

5. SGLT2 inhibicija: promjene u fiziologiji bubrega koje utiču na kardiovaskularne ishode?

Kao što je gore navedeno, blagotvorni efektiSGLT2 inhibicijana 3- MACE kao iishode srčane insuficijencijebili su uglavnom neočekivani. Nije iznenađujuće da su mehanizam(i) koji pokreću(e) ove prednosti CV-a neizvjesni i doveli su do širokog spektra hipoteza koje su pregledane na drugim mjestima (npr. [41,49,50]). Centralna hipoteza se zasniva na kontrakciji volumena izazvanoj inhibitorima SGLT2, budući da su posredničke analize iz EMPAREG OUTOME studije pokazale da je hematokrit bio najbolji prediktor za CV korist [51]. Predloženo je da povećani hematokrit služi kao marker za volumen plazme. U skladu s tim, korištenjem radioaktivno obilježenog albumina pokazano je da dapagliflozin povećava volumen plazme [52]. Teorija je da je ova kontrakcija volumena sekundarna zbog povećane natriureze. Dvije ranije studije su zaista pokazale prolazno, ali malo povećanje izlučivanja natrijuma u urinu nakon inhibicije SGLT2, međutim, postojala je kontrola unosa natrijuma hranom [53,54]. Kod zdravih dobrovoljaca sa fiksnom ishranom sa natrijem (110 mmol/dan), dapagliflozin je izazvao mali prolazni (1. dan; 20 mmol) povećanje natriureze, što je bilo mnogo niže od izlučivanja natrijuma izazvanog bumetanidom [55], lijekom koji je nije poznato da povećava hematokrit. Ograničenje je bilo nekontrolisani unos tečnosti i slaba saglasnost na tablete natrijuma koje mogu izazvati mučninu i povraćanje. Kod osoba sa srčanom insuficijencijom, dvije studije su pokazale minimalne efekte inhibicije SGLT2 na markere homeostaze natrijuma. Griffin et al. izvijestili su o povećanju frakcijske ekskrecije natrijuma (24 h urin nije sakupljen, nema fiksnog unosa natrijuma) [56], dok za razliku od njih Mordi et al. U potonjoj studiji, uočeno je povećanje volumena urina, međutim, to je teško protumačiti jer se nije pratio unos natrijuma i tekućine [57]. U nedavnoj studiji DAPASALT, osobe sa T2D inormalna funkcija bubregadobili su standardiziranu dijetu (150 mmol/dan), a volumen urina i natriureza su pažljivo praćeni korištenjem višestrukih 24-časovnih kolekcija urina [58]. Dapagliflozin sveukupno nije promijenio 24-satnu izlučivanje urina i natrijuma, iako je uočen mali porast izlučivanja natrijuma prvog dana liječenja. S druge strane, izlučivanje glukoze je snažno povećano, dok je povećano frakciono izlučivanje litijuma potvrdilo inhibiciju proksimalne tubularne funkcije. Volumen plazme nije značajno smanjen tokom liječenja, ali je povećan nakon prestanka liječenja. Uprkos ovim manjim efektima na natriurezu i volumen plazme, sistolni krvni pritisak je smanjen za 6 mmHg, što ukazuje da drugi faktori posreduju u smanjenju krvnog pritiska izazvanom inhibitorima SGLT2.

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE BILJNU FORMULACIJU CISTANCHE ZA POBOLJŠANJE FUNKCIJE BUBREGA

Bubrezi su u stanju da se prilagode (lijekom izazvanim) promjenama u fiziologiji tubula što im omogućava održavanje ravnoteže natrijuma i vode. Sa te tačke gledišta, malo je verovatno da inhibitori SGLT2 dovode do produženog gubitka natrijuma i vode u urinu. Iako postoji stalna inhibicija proksimalne tubularne funkcije i glikozurije, volumen urina se uglavnom održava konstantnim kroz niz mehanizama. Prvo, SGLT2 inhibitori aktiviraju RAAS što rezultira distalnom retencijom natrijuma, drugo, inhibitori SGLT2 smanjuju klirens slobodne vode i povećavaju sekreciju kopetina i treće, mogu sačuvati vodu putem metabolizma uree [43,59]. Klinička zapažanja koja postavljaju znake pitanja u vezi sa kontrakcijom volumena tretmanom inhibitorima SGLT2 i njegovim efektom na ishode KV uključuju (1) nema utjecaja početne vrijednosti eGFR na CV efekte [23,24,60] i (2) i jedini blago niži NT-proBNP Čini se da koncentracije koje se uoče tokom tretmana SGLT2 takođe igraju manju ulogu [61]. Zaista je predloženo nekoliko drugih mehanizama koji bi bili u osnovi korisnih CV efekata tretmana inhibitorima SGLT2, kao što sumitohondrijalna disfunkcija,smanjen oksidativni stres,smanjena aktivnost natrijum-vodikaizmenjivač izoforme 3 (NHE3) i izmenjen metabolizam supstrata miokarda [62]. Dodatno zanimljivo zapažanje je da uprkos smanjenju krvnog pritiska i hemokoncentraciji o kojoj se raspravlja, nema recipročnog povećanja srčane frekvencije sa inhibicijom SGLT2. Mehanički, ovo može biti uzrokovano inhibicijom SLGT2 simpatičkog nervnog sistema kao što je pokazano u elegantnim studijama na glodarima [63]. Ovo može izdvojiti SGLT2 lijekove od konvencionalnih diuretika.

Ukratko, uloga promjena urukovanje natrijumom u bubrezimainduciran inhibitorima SGLT2 ostaje zagonetan, posebno njegov doprinos CV zaštiti koji se opaža kod inhibicije SGLT2. Faktor ovdje je nedostatak većih studija koje su mjerile (ne procjenjivale) volumene plazme i koje su provodile rigorozne studije u kojima se mjeri balans natrijuma u različitim populacijama kao što su srčana insuficijencija i pacijenti sa DKD. Razlozi zbog kojih je hematokrit povišen tokom tretmana SGLT2 trenutno su nejasni i mogu se odnositi i na eritropoezu kao što je gore diskutovano.

6. Oblasti istraživanja u toku

Trenutno je u toku nekoliko kliničkih ispitivanja u vezi sa inhibicijom SGLT2. Važno pitanje je kako se inhibicija SGLT2 kombinuje sa drugim (potencijalnim) zaštitnim agensima za bubrege. U sprovedenim ispitivanjima ishoda, SGLT2 inhibitori su inicirani kao dodatak RAAS blokadi. Stoga je interakcija između ovih lijekova i dalje slabo proučena. Nedavno su završene dvije studije na osobama sa dijabetesom tipa 1 i tipa 2 koje su istraživale interakcije između RAAS blokatora i SGLT2 inhibitora [NCT04238702; NCT02632747] (Tabela 2). Osim toga, novi antagonist mineralokortikoidnih receptora (MRA) finerenon nedavno je prikazan u ispitivanju Finerenone u smanjenju zatajenja bubrega i progresije bolesti kod dijabetesne bolesti bubrega (FIDELIO-DKD), kako bi se smanjila progresija CKD kod osoba s dijabetesom tipa 2 [64]. Međutim, MRA ima nuspojavu hiperkalijemije, ograničavajući njegovu upotrebu. U tom svjetlu, zanimljivo je primijetiti da inhibitori SGLT2 smanjuju rizik od hiperkalemije, a da ne indukuju rizik od hipokalijemije [65]. Interakcija između finerenona i inhibitora SGLT2 trenutno je u toku kako bi se procijenili njihovi kombinovani klinički efekti i sigurnosni profil.

Poslednjih godina pokazalo se da agonisti receptora peptida sličnih glukagonu (GLP-1), koji snižavaju nivo glukoze u krvi stimulacijom lučenja insulina, smanjenjem proizvodnje glukagona, smanjenjem pražnjenja želuca i povećanom sitošću, smanjuju albuminurija u osoba s dijabetesom tipa 2 [66]. Trenutna studija FLOW [NCT03819153] je u toku da istražuje efekte agonista GLP-1 receptora na bubrežne ishode kod ljudi sa dijabetesom tipa 2, od kojih će mnogi također biti liječeni inhibitorima SGLT2, što će omogućiti proučavanje njihove interakcije.

Konačno, pokazalo se da agonisti endotelin-receptora (ERA) poboljšavaju bubrežne ishode, međutim, na račun povećanog zadržavanja tečnosti, edema i kongestivnog zatajenja srca [67]. Može se pretpostaviti da bi SGLT2 inhibitori mogli djelomično ublažiti ove efekte liječenja ERA. Ovo je trenutno pod istragom [NCT04724837]. Stoga će gore navedene studije pomoći da se shvati da li (1) kombinovane terapije inhibicije SGLT2 i drugih lijekova za zaštitu bubrega imaju aditivnu vrijednost i (2) mogu pružiti poboljšani sigurnosni profil kroz suprotne efekte na faktore kao što je regulacija poplava.

Što se tiče mehaničkih studija, CROCODILE [NCT04074668] je u toku da istražuje bubrežnu oksigenaciju, perfuziju i potrošnju, kao i osjetljivost na inzulin i mitohondrijalnu funkciju kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 i zdravih kontrola. Da bi se dalje istražili mehanizmi oštećenja bubrega kod dijabetesa tipa 1, izvode se biopsije bubrega. Tekuća ROCKIES studija [NCT04027530] pružit će uvid u ulogu renalne hipoksije u bubrezima s dijabetesom i procijeniti efekte inhibicije SGLT2 na oksigenaciju bubrežnog tkiva i potrošnju kisika, kao i promjenu intrarenalne hemodinamike i perfuzije kod dijabetičara tipa 2. pacijenata (tabela 2).

Ispitivanje ATTEMPT u toku [NCT04333823] će procijeniti bubrežne mehaničke efekte inhibicije SGLT2 na rane manifestacije i progresiju komplikacija dijabetesa kod adolescenata sa dijabetesom tipa 1. ADAPT ispitivanje [NCT04794517] je u toku kako bi se procijenilo da li dapagliflozin poboljšava hiperfiltraciju i smanjuje proteinsku uriju u odnosu na placebo, kod pacijenata sa nedijabetičkom CKD (stadij IV CKD) i proteinurijom (0,5 g/24 h) (Tabela 2).

Tabela 2 Tekuća klinička ispitivanja sa inhibicijom SGLT2.

7. Zaključci

Zaključno, SGLT2 inhibitori su stekli centralnu ulogu u liječenju dijabetesa tipa 2,hronična bolest bubregauključujući dijabetesnu bolest bubrega i srčanu insuficijenciju sa smanjenom frakcijom izbacivanja. Ovo je potaknuto velikim studijama kardiovaskularnih i bubrežnih ishoda provedenih u posljednjih nekoliko godina koje su pokazale iznenađujuće korisne rezultate na kardiovaskularnim ishodima (3-point MACE), završnoj fazi bolesti bubrega, hospitalizaciji zbog zatajenja srca i kardiovaskularnom mortalitetu kod osoba sa i bez dijabetesa. Mehanizmi koji leže u osnovi ovih prednosti su opsežno istraženi, ali još uvijek nisu u potpunosti shvaćeni. Što se tičezaštitno dejstvo na bubregeSGLT2i kod osoba sa dijabetesom, nekoliko mehaničkih studija ukazuje da akorekcija hiperfiltracije bubregaZbog postglomerualne vazodilatacije kod odraslih osoba sa dijabetesom tipa 2 nakon SGLT2i zaštitni efekat se objašnjava. Drugi fokus istraživanja je moguće ublažavanje hipoksije bubrega inhibicijom SGLT2, pored malih korisnih sistemskih efekata. Što se tiče srčanog zaštitnog efekta, dugo se pretpostavljalo da je kontrakcija volumena plazme nakon natriureze najvjerovatnije osnovni mehanizam. Međutim, nedavne studije koje pažljivo istražuju ovu temu izazvale su sumnje u pogledu ovog koncepta i buduća mehanička ispitivanja mogu baciti dodatno svjetlo na mehanizam djelovanja ovih lijekova. U međuvremenu, pacijenti sa kardiovaskularnim i/ili bubrežnim oboljenjima imaju koristi od ovih agenasa u kliničkoj praksi.

Reference

[1] Alicia RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Dijabetička bolest bubrega: izazovi, napredak i mogućnosti. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12(12):2032–45.

[2] National Kidney F. KDOQI vodič za kliničku praksu za dijabetes i CKD: ažuriranje iz 2012. godine. Am J Kidney Dis 2012;60(5):850–86.

[3] Muskiet MH, Tonneijck L, Smits MM, Kramer MH, Heerspink HJ, van Raalte DH. Pleiotropni efekti strategija upravljanja dijabetesom tipa 2 na faktore rizika za bubrege. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3(5):367–81.

[4] Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Efekat multifaktorske intervencije na mortalitet kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med 2008;358(6):580–91.

[5] Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, Hirsch IB, Tuttle KR, Himmelfarb J, et al. Bolest bubrega i povećan rizik od smrtnosti kod dijabetesa tipa 2. J Am Soc Nephrol 2013;24(2):302–8.

[6] Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, Dyal L, Schumacher H, Pogue J, et al. Bubrežni ishodi sa telmisartanom, ramiprilom ili oba, kod ljudi s visokim vaskularnim rizikom (ONTARGET studija): multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, kontrolirano ispitivanje. Lancet 2008;372(9638):547–53.

[7] Lewis EJ, Lewis JB, Greene T, Hunsicker LG, Berl T, Pohl MA, et al. Sulodeksid za zaštitu bubrega kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 s mikroalbuminurijom: randomizirano kontrolirano ispitivanje. Am J Kidney Dis 2011;58(5):729–36. [

8] Packham DK, Wolfe R, Reutens AT, Berl T, Heerspink HL, Rohde R, et al. Sulodeksid ne pokazuje renoprotekciju kod izražene dijabetičke nefropatije tipa 2. J Am Soc Nephrol 2012;23(1):123–30.

[9] de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, Bakris GL, Chin M, Christ-Schmidt H, et al. Bardoksolon metil kod dijabetesa tipa 2 i kronične bolesti bubrega 4. faze. N Engl J Med 2013;369(26):2492–503.

[10] Wilding JP. Uloga bubrega u homeostazi glukoze kod dijabetesa tipa 2: kliničke implikacije i terapijski značaj kroz inhibitore kotransportera glukoze 2 natrijuma. Metabolism 2014;63(10):1228–37.

Wecistanche usluga podrške - najveći izvoznik cistanchea u Kini:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Prodavnica:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE SA 10-40% EHINAKOZIDA I 4-16% AKTEOZIDA ZA INFEKCIJU BUBREGA