Mali, ali moćni – egzosomi, novi međućelijski glasnici u neurodegeneraciji, 4. dio

Šta olakšava ugradnju -sinukleina u egzosome? Utvrđeno je da je alfa-sinuklein povezan s lizosomima [210] i endosomima ekstrahiranim iz mišjeg mozga [207], što sugerira da se -sinuklein može uključiti u rane ili kasne endosome.

Posljednjih godina, naučnici su proveli dubinsko istraživanje o odnosu između neuronskog sinukleina u mozgu i pamćenja. Eksperimentalni rezultati pokazuju da neuronski sinuklein igra veoma važnu ulogu u mozgu, što direktno utiče na sposobnost učenja i pamćenja ljudi. Upoređujući moždano tkivo laboratorijskih miševa i normalnih miševa, naučnici su otkrili da je sadržaj neuronskog sinukleina u moždanom tkivu laboratorijskih miševa veći nego kod normalnih miševa. Pamćenje laboratorijskih miševa je također bolje nego kod normalnih miševa. Ovaj rezultat pokazuje da je neuronski sinuklein usko povezan sa sposobnošću učenja i pamćenja životinja. Sa razvojem nauke i tehnologije, sve više ljudi počinje da obraća pažnju na zdravlje mozga i istražuje misteriju pamćenja. Ljudi počinju tražiti načine za poboljšanje pamćenja s različitih aspekata kao što su prehrana, san, vježbanje i kulturne aktivnosti. Prema stručnim analizama, samo umjereno vježbanje, unos zdrave hrane, razumno vrijeme odmora i jačanje kulturnih aktivnosti mogu imati pozitivnu ulogu u povećanju sadržaja neuronskog sinukleina, čime se poboljšava pamćenje mozga i sposobnost učenja. Ukratko, veza između neuronskog sinukleina i pamćenja je vrlo bliska. Samo obraćanjem više pažnje na zdravlje mozga i većim naporima možemo poboljšati pamćenje i bolje se nositi s raznim testovima u životu i poslu. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer je Cistanche tradicionalna kineska medicina sa brojnim jedinstvenim efektima, od kojih je jedno poboljšanje pamćenja. Djelovanje Cistanchea dolazi od različitih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide, itd. Ovi sastojci mogu promovirati zdravlje mozga na mnogo načina.

Kliknite znati suplemente za poboljšanje pamćenja

Kasni endosomi se mogu spojiti s lizosomima radi razgradnje -sinukleina ili rezultirati formiranjem multivezikularnih tijela koja oslobađaju -sinuklein povezan s egzosomima.

Dokazi koji upućuju na to da endosomski put može promovirati inkorporaciju -sinukleina u egzozome dolaze iz studija ubikvitinacije. Davies i kolege su otkrili da je -sinuklein ubikvitiniran E3 ligazom Nedd4, a ubikvitinirani -sinuklein cilja na endozome [211]. Ovaj proces je negativno reguliran USP8 [212].

Čini se da je SUMOilacija još jedan mehanizam za razvrstavanje -sinukleina u egzosome. Modifikacija SUMO proteina je ESCRT mehanizam nezavisan od aubikvitina koji izgleda da reguliše oslobađanje -sinukleina preko egzozoma [213].

Neutralna sfingomijelinaza{0}} hidrolizira sfingomijeline u ceramid i fosfoholin. Inhibiranje neutralne sfingomijelinaze-2 sa kanabinolom (DDL-112) tokom pet sedmica smanjilo je agregate -sinukleina i biogenezu egzosoma i poboljšalo motoričku funkciju u modelu PD miša [214].

Osnovno pitanje za razumijevanje patogeneze Parkinsonove bolesti je kako egzosomi prenose toksične efekte -sinukleina. Egzozomi mogu pomoći patogenezi Parkinsonove bolesti promicanjem agregacije -sinukleina zbog njihovog sastava lipida i/ili proteina čime se olakšava preuzimanje -sinukleina u stanicama.

Nekoliko studija je pokazalo da egzosomi sadrže -sinuklein kao oligomere. Nekoliko ćelijskih procesa i obogaćivanje određenih molekula unutar ćelija uzrokuju oligomerizaciju sinukleina i često u kombinaciji s drugim proteinima. Egzozomalni gangliozidni lipidi GM1 ili GM3 ubrzavaju -sinukleinagregaciju [215].

Kombinacija ceramida i proteina vezanih za neurodegeneraciju, uključujući -sinuklein i tau u egzosomima, sposobna je da izazove agregaciju divljeg tipa -sinukleina [216]. Oksidacija dvije susjedne aminokiseline, metionina [Met(38)] i tirozina [Tyr(39)], dovodi do agregacije -sinukleina i agregacije sjemena -sinukleina.

Neuronski egzosomi koji sadrže -sinuklein nakon internalizacije mogu uzrokovati agregaciju intracelularnih proteina u astrocitima, što rezultira sinukleinopatijama [217]. Nivoi Golgikompleksa koji je lokalizirao gama adaptin koji sadrži uho, ARF-vezujući protein 3 (GGA3) bili su smanjeni u postmortem substantia nigra pacijenata s PD u poređenju sa kontrolama.

GGA3 inducira oligomerizaciju -sinukleina u endosomima, što rezultira sekrecijom oligomera -sinukleina [218]. U drugoj studiji, istraživači su izvijestili o interakciji između -sinukleina i proteina autofagije, LC3B, što je rezultiralo stvaranjem oligomernih agregata netopivih u deterdžentu.

Alfa-sinukleinski oligomeri se talože na površini kasnih endosoma i na kraju se izlučuju iz ljudskih pluripotentnih matičnih ćelija putem egzosoma [219]. Još jedno intrigantno pitanje je kako se toksični -sinuklein prenosi između stanica. Nekoliko studija bavilo se prijenosom patološkog -sinukleina iz neuron u neuron i neuron u mikrogliju i obrnuto.

Prvi dokaz o prijenosu -sinukleinina o patogenezi Parkinsonove bolesti došao je iz dvije nezavisne istraživačke grupe. U jednoj studiji, neuroni iz supstancije nigre presađeni su u strijatum osobe sa Parkinsonovom bolešću.

Kada su ispitani četrnaest godina kasnije, transplantirani neuroni su bili pozitivni na agregate -sinukleina slične neuronima dopamina domaćina u substantia nigra subjekta [220]. Istovremeno, Li i kolege su prijavili slične nalaze koristeći dva ljudska subjekta sa Parkinsonovom bolešću [221]. Ovi rezultati pokazuju da je prijenos sa stanice na ćeliju kontinuiran, podmukao proces.

Kada su egzosomi uspostavljeni kao važan entitet u međućelijskoj komunikaciji, identifikovani su egzosomi upakovani sa -sinukleinom. Prijenos neurona na neuron događa se internalizacijom egzozoma koji sadrže -sinuklein u patologiji Parkinsonove bolesti [208].

Normalni embrionalni dopaminergički neuroni presađeni u striatum mozga štakora koji prekomjerno eksprimiraju ljudski -sinuklein koji brzo endocitozira -sinuklein i pronađen je u ranim endosomima. Rezultati ove studije dali su snažnu podršku podacima dobijenim 2008. godine koji su pokazali prijenos bolesti in vivo [220–222]. Peroksidacija lipida povezana je s kasnom pojavom Parkinsonove bolesti.

Peroksidacija lipida rezultira stvaranjem 4-hidroksinonenala. Izlaganje primarnih neurona ovom proizvodu povećava agregaciju endogenog -sinukleina. Ekstracelularne vezikule koje oslobađaju primarni neuroni sadržavale su citotoksični oligomerni -sinuklein. Endocitoza ovih ekstracelularnih vezikula izazvala je degeneraciju zdravih neurona in vitro.

Injekcija neuronskih ekstracelularnih vezikula koji sadrže citotoksični oligomerni -sinuklein u striatum normalnih zdravih miševa rezultirala je prijenosom patologije -sinukleina ne samo u striatum, već iu okolne regije mozga [223].

Implantacija egzosoma iz mezenhimalnih matičnih ćelija koštane srži spasila je patogene karakteristike Parkinsonove bolesti promjenom inflamatornog mikrookruženja u supstanciji nigra i popravkom ozljede dopaminergičkih neuronskih živaca. Ovi egzosomi su obogaćeni Wnt5a [224]. Dugoročni pokušaji spašavanja egzosoma nisu jasni iz studije.

Microglia je mač sa dvije oštrice u CNS-u jer mogu biti neuroprotektivni ili neurotoksični. Inkubacijom mikroglijalne ćelijske linije BV2 sa -sinukleinom oslobađa se povećan broj egzosoma obogaćenih molekulima MHC klase II i membranskim TNF-om. Internalizacija ovih egzosoma od strane neurona bila je neurotoksična što ukazuje na ulogu mikroglije u neurodegeneraciji izazvanoj -sinukleinom [225].

Pitanje je kako se -sinuklein internalizira mikroglija. Mikroglijalne ćelije selektivno eksprimiraju Toll-like receptor 2 (TLR2) koji djeluje kao ligand -sinukleina. Vezivanje -sinukleina za TLR2 aktivira mikrogliju. Budući da je -sinuklein prisutan na površini egzosoma, oni se internaliziraju mikrogijom. Prekomjerno uzimanje egzosoma mikrogijom uzrokuje upalni odgovor [226], inhibiciju autofagije i smanjenu aktivnost čistača.

Smanjena fagocitoza egzosoma koji sadrže -sinuklein uočena je u mišjim mikroglijama i ljudskim monocitima od ageddonora. Ovo zapažanje ukazuje na starosnu predispoziciju za incidencu pogrešno savijenih proteina kod Parkinsonove bolesti [227], što je u skladu s početkom Parkinsonove bolesti koja se javlja pretežno nakon 60. godine života.

Iznenađujuće, samo ograničene studije su se bavile ulogom astrocita u patogenezi Parkinsonove bolesti, iako je poznato da ove ćelije igraju važnu ulogu u CNS-u. Kao što je spomenuto ranije u ovom dijelu, astrociti internaliziraju neuronske egzosome koji sadrže -sinuklein.

U ovom slučaju, -sinuklein je inducirao agregaciju intracelularnih proteina astrocita [217], čime je ometao funkciju astrocita. Uključenost astrociteza u Parkinsonovu bolest dolazi iz druge studije koja je uključivala mutacije u proteinu kinaze 2 bogate leucinom (LRRK2). LRRK2 protein igra ulogu u prometu vezikula, moguće putem fosforilacije supstrata Rab GTPaze [228].

Mutacije u područjima gena LRRK2 povezane s kasnom pojavom Parkinsonove bolesti. Konkretno, mutacija G2019S je rezultirala povećanom aktivnošću kinaze LRRK2 autofosforilacijom Ser ostatka na 1292 [229]. Ser(P)-1292 LRRK2 protein je otkriven u egzosomima iz urina pacijenata sa Parkinsonovom bolešću [229,230].

Astrociti generirani iz LRRK2 G2019S pluripotentnih matičnih stanica (iPSC) koje su inducirane od pacijenata oslobodili su egzosome. Ovi egzosomi su imali abnormalan oblik i bili su obogaćeni LRRK2 i fosfo-S129 -sinukleinom. Dopaminergički neuronsinternalizovani LRRK2 G2019S astrocitni egzosomi. Zanimljivo je da su se internalizirani egzosomi akumulirali u većoj mjeri u neuritima u poređenju sa somom, što sugerira da neuriti-lokalizirani astrocitni egzosomi ili ometaju funkciju neurona ili su obrađeni za reciklažu kroz neurite [231].

Neurotoksični efekti -sinukleina su uzrokovani povećanjem Ca2+kroz aktivaciju naponski upravljanih Ca2+ kanala i značajnim povećanjem mitohondrijske sekvestracije Ca2+ [232]. Ispitano je nekoliko studija. mikroRNA spakovane u egzozome iz cerebrospinalne tekućine i plazme pacijenata sa Parkinsonovom bolešću, kultiviranih ćelija i pacovskih modela Parkinsonove bolesti [233–236].

Nekoliko mikroRNA je različito povezano s egzosomima iz oboljelih uzoraka u poređenju sa kontrolama. Analize puteva različito prisutnih mikroRNA u egzosomima sugerirale su njihovu uključenost u sljedeće puteve: proteoliza posredovana ubikvitinom, dugotrajno potenciranje, vođenje aksona, kolinergička sinapsa, gap spoj, dopaminergička sinapsa i glutamatergijska sinapsa.

Jedna mikroRNA, miR23b-3p, bila je upadljivo smanjena u egzozomima Parkinsonove bolesti. MikroRNA-23b-3p se vezuje za 30-netranslacionu regiju -sinukleina. Smanjenje miR-23b-3p u egzozomima dovodi do regulacije -sinukleinske mRNA [235], čime se povećava ekspresija -sinukleinproteina kod Parkinsonove bolesti.

Osnovni uzrok Parkinsonove bolesti nije samo povećanje -sinukleina, već kombinacija nekoliko disreguliranih puteva koji dovode do etiologije bolesti. Kontinuirana disregulacija ovih puteva je možda važna za napredovanje bolesti. Možemo li resetirati disregulaciju zahvaćenih puteva?

Najmanje jedna studija je ispitala ovu mogućnost. Egzozomi iz matičnih ćelija dobijenih iz masnoće (ADSC) obogaćeni su miR-188-3p. Ova mikroRNA cilja NAcht leucinom bogat ponovljeni protein3 (NLRP3) i protein kinazu 5 (CDK5) diobe ćelija, a oba cilja su uključena u autofagiju. Internalizacija ADSC egzosoma smanjila je autofagiju u MN9D ćelijama [237].

Ukratko, postoji značajan interes za istraživanje egzozoma u kontekstu Parkinsonove bolesti. Iz prethodne rasprave, jasno je da su egzosomi važni posrednici prijenosa -sinukleina među moždanim stanicama. Osim toga, sposobnost egzosoma da prenose proteine ​​i miRNA doprinosi patogenezi.

Amiotrofična lateralna skleroza: Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) je kasno nastala, fatalneurodegenerativna bolest sa srednjim preživljavanjem od samo 2-5 godina - zahvaća gornje motorneurone koji se projiciraju iz korteksa u moždano stablo i kičmenu moždinu, kao i donje motorneurone koji se projiciraju od kičmene moždine do mišića.

Pacijenti razvijaju progresivnu paralizu mišića i smrt obično nastupa zbog respiratorne insuficijencije. Većina slučajeva je sporadična, ali neki su porodični slučajevi. ALS karakteriše pogrešno savijanje Cu/Zn dismutaze (SOD-1) [238] i TAR DNK-vezujućeg proteina 43 (TDP-43) [239].

SOD 1 je citosolicmitohondrijski enzim uključen u čišćenje molekula superoksida, dok je TDP-43 visoko konzervirani nuklearni protein koji se vezuje za RNK/DNK uključen u procesiranje RNK. Posttranslacijske modifikacije kao što su cijepanje, hiperfosforilacija i ubikvitinacija TDP-43 mogu dovesti do citoplazmatske akumulacije i agregacije TDP-43. I SOD-1i TDP-43 su pakovani u egzozome [240,241].

Prekomjernom ekspresijom divljeg i mutiranog SOD-1 u NSC-34 ćelijama nalik motornim neuronima, Grad i kolege su primijetili da se pogrešno savijeni SOD-1 protein prenosi iz ćelije u ćeliju putem egzozoma pored direktno preuzimanje SOD-1 proteinskih agregata mikropinocitozom [241]. Istraživanja su pokazala da astrociti mogu igrati ulogu u patogenezi ALS-a.

Egzozomi koje oslobađaju primarne astrocitne kulture koje eksprimiraju mutantni SOD-1 efikasno su prenijeli mutantni SOD-1 protein na spinalneurone, uzrokujući selektivnu smrt motornih neurona [242].

Studija koja je koristila model transgenog miša SOD-1 pokazala je da je mutantni SOD-1 obogaćen egzozomima koji potiču iz neurona i astrocita, sugerirajući da ova dva tipa ćelija mogu doprinijeti širenju patologije kod ALS-a [153]. TDP-43, još jedan protein uključen u patogenezu ALS-a, otkriven je u egzozomima pročišćenim iz cerebrospinalne tekućine pacijenata sa ALS-om [243], podržavajući ideju da egzosomi doprinose širenju bolesti. Zaista, cerebrospinalna tečnost obogaćena egzozomima koji sadrže TDP-43- je bila u stanju da promoviše akumulaciju toksičnog TDP-43 u ćelijama humanog glioma U251 [244]. Nadalje, TDP-43 oligomeri prisutni u inegzozomima su se prenosili međućelijskim putem [245]. Zanimljivo je da su nivoi egzosomalnog TDP-43(protein pune dužine i C-terminalni fragmenti) povišeni u mozgu pacijenata sa ALS-om.

Kada su Neuro2a ćelije bile izložene egzozomima iz ALS mozga, TDP-43 je redistribuiran u citoplazmi Neuro2a ćelija [246]. U poređenju sa drugim neurodegenerativnim bolestima, istraživanja o patogenezi ove razorne smrtonosne bolesti su mnogo ograničenija.

Većina istraživanja je obavljena in vitro. Uz usavršavanje tehnika izolacije egzosoma iz moždanog tkiva, nadamo se da ćemo imati jasniju sliku o ulozi koju egzosomi igraju u širenju ALS-a. Iz prethodne rasprave o neurodegenerativnim bolestima, jasno je da egzosomi pružaju sredstvo za prijenos pogrešno savijenih proteina (ili toksičnih proteina) koji tako igraju ulogu u širenju bolesti.

Naravno, prijenos toksičnih proteina preko egzozoma nije jedini način prijenosa. Međutim, važan aspekt koji treba uzeti u obzir je da egzosomi mogu pružiti pogodno okruženje za proteine ​​da se agregiraju i ostanu u agregiranom obliku.

U ovom trenutku ne razumijemo da li egzosomi leže u srži patologije neurodegenerativnih bolesti ili se oslobađaju kao posljedica procesa bolesti. Bolje razumijevanje načina na koji su toksični proteini spakovani u egzozome i kako se prenose u naivne stanice pružit će važan uvid u patogenezu razornih bolesti koje uključuju pogrešno savijene proteine.

Ove informacije će pružiti mogućnosti za poboljšane terapijske strategije i, nadamo se, personalizirane tretmane. Egzozomi i krvno-moždana barijera: Krvno-moždana barijera je fizička barijera između mozga i periferne cirkulacije, kontrolirajući strogi priliv i odljev molekula za održavanje homeostaze.

Akumulirani dokazi sugeriraju da egzosomi imaju izvanrednu sposobnost da pređu krvno-moždanu barijeru iz oba smjera. Egzozomi nose teret membranskih i citosolnih proteina i genetskog materijala kao što su mRNA, nekodirajuće RNA uključujući miRNA koje inače uglavnom ne prolaze kroz plazma membranu.

Pokazalo se da egzosomi koji se oslobađaju iz ćelija raka uništavaju krvno-moždanu barijeru djelovanjem mikroRNA-181c, što dovodi do pogrešne lokalizacije aktina i možda rezultira slomom integriteta krvno-moždane barijere. Takvo propuštanje krvno-moždane barijere se također vidi u slučajevima neurodegeneracije često kao rezultat neuroinflamacije.

Nadalje, mRNA specifične za glioblastom otkrivene su u egzosomima u perifernoj cirkulaciji [247]. Eksperimentalni dokazi sugeriraju da egzosomi mogu prijeći krvno-moždanu barijeru s periferije i lokalizirati se u mozgu. Analize egzosoma obeleženih fluorescentnom luciferazom pokazale su da se oni mogu akumulirati u mozgu sa periferije [248,249].

Egzozomi napunjeni siRNA bili su u stanju da isporuče svoj teret neuronima, mikroglijama i oligodendrocitima u mozgu kada se daju intravenozno [208]. Egzozomi izvedeni iz hematopoetskih ćelija mogu se prenijeti u Purkinje ćelije u mozgu i što je važno, bili su u stanju da moduliraju ekspresiju gena u tim stanicama. Ovo zapažanje sugerira da prijenos egzosoma preko krvno-moždane barijere može imati funkcionalne implikacije.

Sposobnost egzozoma da pređu krvno-moždanu barijeru predstavlja veliki potencijal za egzosome kao sistem za isporuku lijeka. Jednako je važno da uzimanje egzosomalnog tereta od strane stanica primaoca može imati duboke funkcionalne utjecaje na CNS.

Dakle, razumijevanje kako egzosomi prelaze krvno-moždanu barijeru dvosmjerno može imati veliki terapeutski potencijal i dijagnostičku korisnost. metode. Rafiniranje izolacije egzosoma u in vivo okruženju omogućit će otkrivanje novih bioloških funkcija egzosoma.

Mnoga istraživanja egzosoma su provedena koristeći ćelije kultivirane in vitro. Buduće studije koje uključuju životinjska i klinička istraživanja bit će ključ za otključavanje potencijala biologije egzosoma. Posebno, bolje razumijevanje uloge egzosoma u patogenezi neurodegeneracije otvorit će put novim terapijskim putevima.

Ovo je posebno značajno kako se stanovništvo starenja povećava, a time i sve veća učestalost neurodegenerativnih bolesti. Biološki sadržaj egzosoma može se iskoristiti za otkrivanje biomarkera koji pomaže u dijagnozi i prognostičkim studijama praćenja. Ovo je od posebne važnosti jer su egzosomi prisutni u većini bioloških tekućina i biološki teret je stabilan i zaštićen unutar granica egzosomskih membrana.

Buduća perspektiva egzosoma u neurodegeneraciji: Sporo i progresivno pogoršanje kvaliteta života pacijenata koji boluju od neurodegenerativnih bolesti ima poguban učinak ne samo na pacijente već i na članove porodice i medicinske radnike. Istraživači širom svijeta su uključeni u napore da identifikuju biomarkere koji će nedvosmisleno otkriti rane znakove ovih bolesti. Disfunkcija mirisa koja rezultira gubitkom (anosmijom) ili smanjenjem (hiposmijom) mirisa smatra se ranim znakom neurodegenerativnih bolesti [250–252].

Nažalost, oštećenje mirisa nije jedinstveno samo za neurodegenerativne bolesti jer izlaganje drogama kao što su alkohol, virusne infekcije kao što je COVID-19, traume ili jednostavni sinusitis ili polipoza nasi također ometaju olfaktorne sposobnosti [253–255].

Identifikacija gen-specifičnih mutacija; post-translaciono modifikovani i/ili pogrešno savijeni nivoi proteina u CSF; i PET snimanje dali su značajan doprinos našem razumijevanju progresije bolesti. U skorije vrijeme, egzosomi su pokazali veliko obećanje u pomaganju u razumijevanju patogeneze širenja bolesti i u identifikaciji jedinstvenih proteina povezanih s egzozomima, nekodirajuće RNK(e), lipida(a) ili metabolita(a) kao biomarkera( s) za specifičnu neurodegenerativnu bolest.

Otkrivanje biomarkera za neurodegenerativne bolesti je posebno kritično jer ove bolesti ponekad tiho napreduju decenijama prije očiglednih kliničkih manifestacija. Značajna neuronska smrt se već dogodila u kasnim stadijumima bolesti kada se postavi dijagnoza. Stoga su trenutni tretmani palijativni samo kada se bolest dijagnosticira u kasnim stadijumima bolesti.

Identifikacija promjena koje se dešavaju prije pojave vidljivih znakova bolesti je stoga ključna za našu sposobnost da identifikujemo biomarkere bolesti. Identifikacija biomarkera u polju neurodegenerativnih bolesti trenutno je otežana zbog nedostatka sistematske analize egzosoma od početka bolesti.

Budući da su biološke tekućine obogaćene egzozomima, redovna analiza egzozoma od članova porodica sa poznatim mutacijama za neurodegenerativne bolesti i modele bolesti može biti jedna od mogućnosti za identifikaciju biomarkera. Međutim, takve studije zahtijevaju posvećenost agencija za finansiranje, članova porodice i istraživača jer su to dugoročne studije i dolaze sa značajnom cijenom.

Doprinosi autora: Oba autora su podjednako doprinijela pisanju ovog preglednog članka. Svi autori su pročitali i pristali na objavljenu verziju rukopisa.

Finansiranje: Ovo istraživanje je dobilo intramuralna sredstva od Odsjeka za anatomiju i fiziologiju, Fakulteta veterinarske medicine na Državnom univerzitetu u Kanzasu.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju: Nije primjenjivo.

Izjava o informiranoj saglasnosti: Nije primjenjivo.

Izjava o dostupnosti podataka: Nije primjenjivo.

Zahvale: Izvinjavamo se našim kolegama čiji rad nismo mogli uključiti u ovu recenziju zbog ograničenja prostora. Autori su zahvalni Lekčnovu, Konošenku i KrämerAlbersu što su nam omogućili da ponovo koristimo figure iz njihovih rukopisa, kao i što su nam pružili originalne slike visokog kvaliteta. Autori su dužni John Wiley & Sons, Inc., Hindawi Publishers i Rockefeller University Press što su nam dozvolili da ponovo koristimo slike iz rukopisa prvobitno objavljenih u jednom od njihovih časopisa. Također smo zahvalni RockefellerUniversity Press-u što se odrekao naknade za ponovno korištenje tri slike iz rukopisa.

Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

1. Kumari, M.; Duraiswami, S. Ultrastrukturna zapažanja o interakciji Sertolijevih ćelija i zametnih ćelija. Cytologia 1987, 52, 111–116.[CrossRef]

2. Chieregatti, E.; Meldolesi, J. Regulirana egzocitoza: Nove organele za ne-sekretorne svrhe. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2005, 6,181–187. [CrossRef] [PubMed]

3. Schmid, SL; Sorkin, A.; Zerial, M. Endocitoza: prošlost, sadašnjost i budućnost. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2014, 6, a022509.[CrossRef] [PubMed]

4. Raposo, G.; Stoorvogel, W. Ekstracelularni vezikuli: Egzozomi, mikrovezikule i prijatelji. J. Cell Biol. 2013, 200, 373–383. [CrossRef][PubMed]

5. Tramvaji, EG; Lauter, CJ; Salem, N., Jr.; Heine, U. Eksfolijacija membranskih ekto-enzima u obliku mikrovezikula. Biochim.Biophys. Acta 1981, 645, 63–70. [CrossRef]

6. Kauč, Y.; Buzàs, EI; Di Vizio, D.; Gho, YS; Harrison, P.; Hill, AF; Lötvall, J.; Raposo, G.; Stahl, PD; Théry, C.; et al. Kratka istorija gotovo EV-svega - Porast i porast ekstracelularnih vezikula. J. Extracell. Vesicles 2021, 10, e12144. [CrossRef]

7. Harding, C.; Heuser, J.; Stahl, P. Endocitoza transferina posredovana receptorom i reciklaža transferinskog receptora u ratretikulocitima. J. Cell Biol. 1983, 97, 329–339. [CrossRef]

8. Pan, BT; Blostein, R.; Johnstone, RM Gubitak receptora transferina tokom sazrevanja ovčijih retikulocita in vitro. Animunoloski pristup. Biochem. J. 1983, 210, 37–47. [CrossRef]

9. Pan, BT; Teng, K.; Wu, C.; Adam, M.; Johnstone, RM Elektronski mikroskopski dokazi za eksternalizaciju transferinskog receptora u vezikularnom obliku u retikulocitima ovaca. J. Cell Biol. 1985, 101, 942–948. [CrossRef]

10. Johnstone, RM; Adam, M.; Hammond, JR; Orr, L.; Turbid, C. Formiranje vezikula tokom sazrevanja retikulocita. Povezivanje aktivnosti plazma membrane sa oslobođenim vezikulama (egzosomima). J. Biol. Chem. 1987, 262, 9412. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com