Teški akutni respiratorni sindrom Koronavirus 2 (SARS-CoV-2) Prirodno stečeni imunitet naspram imuniteta izazvanog vakcinom, reinfekcije naspram probojnih infekcija: Retrospektivna kohortna studija

Pozadina.

Smanjenje zaštite od infekcije teškim akutnim respiratornim sindromom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) koju daju 2 doze BNT162b2 vakcine počinje ubrzo nakon inokulacije i postaje značajno u roku od 4 mjeseca. S tim u vezi, utjecaj prethodne infekcije na incidentnu ponovnu infekciju SARS-CoV-2 nije jasan. Stoga smo ispitali dugoročnu zaštitu prirodno stečenog imuniteta (zaštita koju daje prethodna infekcija) u poređenju sa imunitetom izazvanim vakcinom.

Dugoročni zaštitni efekat imuniteta znači da kada ljudski imunološki sistem generiše imuni odgovor na određenu bolest ili patogen, odnosno može da ga prepozna i napadne, imunološki sistem će nakon ovog odgovora napustiti odgovarajuće ćelije imunološke memorije. Ove imunološke memorijske ćelije mogu preživjeti u tijelu dugo vremena, spremne da ponovo napadnu isti patogen u bilo kojem trenutku. Kada je osoba ponovo izložena patogenu, imunološki sistem će odmah pokrenuti imuni odgovor kako bi brzo očistio patogen.

Na taj način tijelo stiče dugotrajnu imunološku odbranu od bolesti ili patogena, čime se izbjegava ponovna infekcija. Sa ove tačke gledišta, obično takođe treba da poboljšamo svoj imunitet. U zapisima se nalazi da Cistanche ima funkciju poboljšanja imuniteta jer polisaharidi Cistanchea mogu regulisati imuni sistem, aktivirati imunološke ćelije organizma i pojačati fagocitozu makrofaga. Poboljšavaju sposobnost citotoksičnih T limfocita da ubijaju ćelije raka, čime se jača imunitet.

Kliknite da saznate prah ekstrakta cistanche tubulosa

Metode.

Retrospektivna opservacijska studija 124 500 osoba, upoređivala je 2 grupe: (1) SARS-CoV-2-naivne osobe koje su primile 2- režim doziranja BioNTech/Pfizer mRNA BNT162b2 vakcine, i ( 2) ranije zaražene osobe koje nisu vakcinisane. Primijenjena su dva multivarijantna modela logističke regresije, procjenjujući četiri ishoda vezana za SARS-CoV{10}}—infekciju, simptomatsku bolest (bolest korona virusa 2019. [COVID-19]), hospitalizaciju i smrt—između 1. juna i 14. avgusta 2021, kada je Delta varijanta bila dominantna u Izraelu.

Rezultati.

SARS-CoV-2-naivne vakcinisane osobe su imale 1306-puta (95 posto intervala pouzdanosti [CI], 8.08–21.11) povećan rizik od prodora infekcije Delta varijantom u poređenju sa nevakcinisanim prethodno zaraženim osobama kada se prvi događaj (infekcija ili vakcinacija) dogodio tokom januara i februara 2021. Povećani rizik bio je značajan i za simptomatsku bolest. Kada se dozvoli da se infekcija dogodi u bilo koje vrijeme između marta 2020. i februara 2021. godine, demonstrirani su dokazi slabljenja prirodno stečenog imuniteta, iako su naivne vakcine protiv SARS-CoV-2 još uvijek imale 5.{17}}puta (95 posto CI: 4,85–7,33) povećan rizik od prodora infekcije i 713-puta (95 posto CI: 5,51–9,21) povećan rizik od simptomatske bolesti.

Zaključci.

Prirodno stečeni imunitet pruža jaču zaštitu od infekcije i simptomatskih bolesti uzrokovanih Delta varijantom SARS-CoV-2, u poređenju sa imunitetom izazvanom vakcinom doze BNT162b2 2-.

Ključne riječi.

COVID-19; SARS-CoV-2}}; vakcinacija; prirodno stečeni imunitet; imunitet izazvan vakcinom.

Velika šteta koju infekcija teškim akutnim respiratornim sindromom koronavirusom 2 (SARS-CoV-2) preuzima na globalnim zdravstvenim i zdravstvenim resursima stvorio je hitnu potrebu da se procijeni koji dio populacije je zaštićen od bolesti korona virusa 2019. (COVID{ {4}}) u datom trenutku za postavljanje zdravstvenih pravila kao što su blokade i za procjenu mogućnosti imuniteta krda.

Iako bi nivoi antitijela mogli biti korisni za procjenu kratkoročne zaštite na nivou populacije, do danas još uvijek ne postoji konsenzus o dugoročnom mjerenju zasnovanom na dokazima za procjenu imunološkog korelata zaštite [1]. Ovaj nedostatak korelacije zaštite doveo je do različitih pristupa u pogledu raspodjele resursa za vakcinu, kao što je potreba za primjenom vakcine kod oporavljenih pacijenata.

Uz to, pojavili su se dokazi o slabljenju imuniteta izazvanog vakcinom protiv bolesti korona virusa 2019 (COVID-19) [2–7], iako su istraživanja pokazala da je ovo smanjenje blaže protiv teških bolesti, što znači da su cijepljene osobe zaštićenije protiv teške bolesti od nevakcinisanih, čak i ako dođe do prodorne infekcije (infekcije nakon vakcinacije) [8]. Pored pitanja dugoročne zaštite od infekcije koju pruža vakcina, stepen i trajanje do kojih prethodna infekcija SARS-CoV-2 pruža zaštitu od ponovljene infekcije također ostaju nejasni.

Osim malog broja studija koje ispituju dugoročnu zaštitu od reinfekcije [9, 10], postoji izazov u definiranju reinfekcije u odnosu na produženo izlučivanje virusa [11]. Iako postoje jasni slučajevi, naime, 2 odvojena klinička događaja sa 2 različita sekvencirana virusa, oslanjanje isključivo na ove slučajeve vjerovatno će rezultirati podcjenjivanjem incidencije reinfekcije. Predloženi su različiti kriterijumi zasnovani na šire dostupnim informacijama [12], jer se, na primjer, smjernice Centra za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC) odnose na 2 pozitivne SARS-CoV-2 polimerazne lančane reakcije (PCR) rezultati testa u razmaku od najmanje 90 dana [13].

Ovi izazovi i CDC-ovo rješenje za njihovo rješavanje zahtijevaju dugotrajno praćenje i besplatan i dostupan pristup testiranju, koji u velikoj mjeri olakšavaju integrirane zdravstvene organizacije, iako to ne eliminira rizik od potcjenjivanja. Koristeći slične kriterije kao CDC, studije zasnovane na populaciji pokazale su prirodno stečeni imunitet [14, 15] bez znakova slabljenja imuniteta najmanje 7 mjeseci, iako je zaštita bila niža za osobe starije od 65 godina [9].

Sada, kada je prošlo dovoljno vremena i od početka pandemije i od uvođenja vakcine, možemo ispitati dugoročnu zaštitu prirodno stečenog imuniteta u odnosu na onu koju pruža vakcina. U tom cilju, uporedili smo stope incidencije prodornih infekcija sa stopama incidencije reinfekcija, koristeći centralizovanu kompjuterizovanu bazu podataka Maccabi Healthcare Services (MHS), druge najveće organizacije za održavanje zdravlja u Izraelu.

METODE

Dizajn studija i stanovništvo

Provedena je retrospektivna kohortna studija. Ispitivana populacija uključivala je članove MHS u dobi od 16 ili više godina koji su dva puta vakcinisani prije 28. februara 2021. ili koji su imali dokumentovanu infekciju SARS-CoV-2 do 28. februara 2021. Studija je uključivala samo osobe koje su primile BioNTech/Pfizer mRNA BNT162b2 vakcinu, koja je data velikoj većini izraelskog stanovništva.

Varijabla izloženosti: Studijske grupe

Populacija koja ispunjava uslove podijeljena je u 2 grupe: (1) potpuno vakcinisane i SARS-CoV-2-naivne osobe, odnosno članovi MHS-a koji su primili 2 doze BioNTech/Pfizer mRNA BNT162b2 vakcine do 28. februara 2021. i nisu primili treću dozu do kraja perioda ispitivanja i nisu imali pozitivan rezultat testa polimerazne lančane reakcije (PCR) do 1. lipnja 2021.; i (2) nevakcinisane prethodno zaražene osobe, odnosno članovi MHS-a koji su imali pozitivan SARS-CoV{13}} PCR test zabilježen do 28. februara 2021. i koji nisu vakcinisani do kraja perioda istraživanja. Potpuno vakcinisana grupa je bila uporedna (referentna) grupa u našem istraživanju.

Zavisne varijable

Procijenili smo 4 ishoda u vezi sa SARS-CoV-2-: dokumentovana infekcija SARS-CoV-2 potvrđenom PCR-om, COVID-19, hospitalizacija u vezi sa COVID-19-i smrt. Rezultati su evaluirani tokom perioda praćenja od 1. juna do 14. avgusta 2021. godine, što odgovara vremenu u kojem je Delta (B.1.617.2) varijanta postala dominantna u Izraelu [16], prije širenja varijante Omicron.

Statistička analiza

Primijenjena su dva modela za procjenu 4 ishoda povezanih sa SARS-CoV-2- kao zavisne varijable, dok su studijske grupe bile glavne nezavisne varijable. U oba modela, procijenili smo prirodno stečeni imunitet naspram imuniteta izazvanog vakcinom za svaki ishod, primjenom logističke regresije za izračunavanje omjera izgleda (OR) između 2 grupe sa povezanim intervalima povjerenja od 95 posto (CI). Rezultati su zatim prilagođeni za prateće komorbiditete, uključujući gojaznost, kardiovaskularne bolesti, dijabetes, hipertenziju, hroničnu bolest bubrega, rak i stanja imunosupresije. Dodatno, za svaki model, kako bismo procijenili potencijalnu robusnost neizmjerenog zbunjujućeg faktora, proveli smo analizu osjetljivosti koristeći metriku E-vrijednosti [17]. E-vrijednost je definirana kao minimalna snaga povezanosti koju bi neizmjereni zbunjujući faktor trebao imati i s izloženošću i s ishodom kako bi se u potpunosti objasnila specifična povezanost između izloženosti i ishoda, uslovljena izmjerenim kovarijantama [18].

Model 1: Prethodno zaražene u odnosu na vakcinisane osobe, sa podudaranjem za vrijeme prvog događaja

U modelu 1, ispitali smo prirodno stečeni imunitet i imunitet izazvan vakcinom upoređujući vjerovatnoću ishoda povezanih sa SARS-CoV-2- između prethodno zaraženih osoba koje nikada nisu vakcinisane sa potpuno vakcinisanim SARS-CoV-2-naivnim pojedinci. Ove grupe su uparene u omjeru 1:1 po godinama, polu, GSA i vremenu prvog događaja. Prvi događaj (preliminarno izlaganje) bilo je ili vrijeme primjene druge doze vakcine ili vrijeme dokumentirane infekcije SARS-CoV-2 (pozitivan rezultat PCR testa), oba se dogodila između 1. januara 2021. i 28. februara 2021. Time smo uskladili vrijeme "aktivacije imuniteta" za obje grupe, ispitujući dugoročnu zaštitu dodijeljenu kada se vakcinacija ili infekcija dogodi u istom periodu. 3-Mjesečni interval između izloženosti i ishoda je implementiran kako bi se uhvatile ponovne infekcije (za razliku od produženog izlučivanja virusa) slijedeći 90-dnevne smjernice CDC-a.

Model 2: Prethodno zaražene u odnosu na vakcinisane osobe, bez podudaranja sa vremenom prvog događaja

U modelu 2 uporedili smo naivne vakcinisane SARS-CoV-2 sa nevakcinisanim i prethodno zaraženim osobama, a da namjerno ne poklapamo vrijeme prvog događaja (izloženosti) (tj. vakcinacije ili infekcije), da bismo uporedili inducirane vakcinom imunitet na prirodno stečeni imunitet, bez obzira na vrijeme infekcije. Stoga je uparivanje urađeno u omjeru 1:1 samo na osnovu starosti, pola i GSA. Slično modelu 1, bilo koji događaj (vakcinacija ili infekcija) se morao dogoditi do 28. februara kako bi se omogućio 90-dnevni interval. Rezultati 4 SARS-CoV-2 studije bili su isti za ovaj model, procijenjeni tokom istog perioda praćenja.

Dodatno, uključili smo analizu osjetljivosti koja se bavila vremenom vakcinacije. Kako su osobe sa hroničnim bolestima primarno vakcinisane između decembra i februara, uradili smo isti dizajn modela 2, ovaj put sa onima koji su vakcinisani kasnije, između marta i aprila 2021. godine, upoređujući stoga naivni SARS-CoV-2 mart i april vakcinisane onima koji su bili nevakcinisani i prethodno zaraženi u bilo koje vrijeme do 28. februara 2021. (da bi se omogućio 90-dnevni interval).

Konačno, izveli smo alternativni model analize kako bismo se pozabavili mogućom pristrasnošću odabira da se prethodno zaražene osobe nalažu da budu nevakcinisane do kraja perioda praćenja, kao i da vakcinisane osobe do tog vremena nisu primile dopunsku (treću) dozu. , jer je kampanja dopunske vakcinacije počela 31. jula 2021. Stoga smo primijenili Cox proporcionalnu regresiju opasnosti za izračunavanje omjera opasnosti (HR) SARS-CoV-2 infekcija i simptomatskih SARS-CoV-2 infekcija između grupa sa povezanim intervalima pouzdanosti od 95 posto (CI). Vakcinalni status učesnika određen je 1. juna (početak perioda praćenja), a za svaku osobu praćenje je završeno najranije od ovih događaja: testirani ishod (infekcija ili simptomatska infekcija), vakcinacija (bilo prva doza za članove prethodno zaražene grupe ili treća doza za one u vakcinisanoj grupi) ili kraj perioda praćenja. Primijenjeno je isto podudaranje, kao i prilagođavanje za iste varijable.

Analize su obavljene korišćenjem Python verzije 3.73 sa paketom modela stats. P < .05 smatra se statistički značajnim.

Etička deklaracija

Ovu studiju je odobrio institucionalni odbor za pregled (IRB) MHS (Maccabi Healthcare Services). Zbog retrospektivnog dizajna studije, IRB je odustao od informiranog pristanka, a svi identifikacijski detalji učesnika uklonjeni su prije kompjuterske analize.

REZULTATI

Sveukupno, 673 676 članovi MHS-a stariji od 16 godina ispunjavali su uslove za studijsku grupu potpuno vakcinisanih SARS-CoV-2-naivnih pojedinaca, a 62 883 su ispunjavali uslove za studijsku grupu nevakcinisanih prethodno zaraženih osoba (Dopunska slika 1). Od onih koji su prethodno bili zaraženi od početka pandemije pa do februara 2021. godine, a koji su potencijalno mogli biti kvalifikovani za studijsku grupu nevakcinisanih i prethodno zaraženih osoba, zabilježena su 693 smrtna slučaja od COVID-19-a. Prosječna starost smrti bila je 78 godina (SD 12), a 90 posto umrlih bilo je među osobama starijim od 60 godina.

Model 1: Prethodno zaražene u odnosu na vakcinisane osobe, sa podudaranjem za vrijeme prvog događaja

U modelu 1, uparili smo 16 215 osoba u svakoj grupi. Sveukupno, demografske karakteristike su bile slične između grupa, uz određene razlike u njihovom komorbiditetu (Tabela 1, model 1).

Tokom perioda praćenja zabilježeno je 257 slučajeva infekcije SARS-CoV-2, od kojih se 238 dogodilo u vakcinisanoj grupi (probojne infekcije) i 19 u prethodno zaraženoj grupi (reinfekcije) (dodatna slika 2). Nakon prilagođavanja za komorbiditete, otkrili smo statistički značajan 13.06-puta (95 posto CI: 8,08 do 21,11) povećan rizik za probijanje infekcije u odnosu na reinfekciju (P < 0,001). Osim starosne dobi veće od ili jednake 60 godina, nije bilo statističkih dokaza da je bilo koji od procijenjenih komorbiditeta značajno uticao na rizik od infekcije tokom perioda praćenja (Tabela 2). Da bismo dalje okarakterizirali povezanost sa starijom dobi, dodali smo analizu interakcije koja je dala nestatistički značajan (P=.79) period interakcije starosti veći od ili jednak 60 godina, vakcinaciju i rizik od incidencije infekcije .

E-vrijednost za probojnu infekciju bila je 25,61 (i 15,64 za donju granicu CI). Dakle, neizmjereni zbunjujući faktor koji nije uključen u regresijski model povezan i sa 2-cijepljenjem dozom i sa ishodom prodorne infekcije sa OR od 25,61 svaki može objasniti donju granicu povjerenja, iako slabiji zbunjujući faktor ne bi.

Što se tiče simptomatskih infekcija SARS-COV-2 tokom perioda praćenja, zabilježeno je 199 slučajeva, od kojih je 191 bio u vakcinisanoj grupi i 8 u prethodno zaraženoj grupi. Simptomi za sve analize zabilježeni su u centralnoj bazi podataka u roku od 5 dana od pozitivnog testa lančane reakcije polimeraze reverzne transkripcije (RT-PCR) za 90 posto pacijenata i uključivali su uglavnom povišenu temperaturu, kašalj, poteškoće s disanjem, dijareju, gubitak okusa ili mirisa. , mijalgija, slabost, glavobolja i grlobolja. Nakon prilagođavanja komorbiditeta, pronašli smo 2702-struki rizik (95 posto CI: 12,7 do 57,5) za simptomatsku probojnu infekciju za razliku od simptomatske reinfekcije (P < .001) (dodatna tabela 1). Nijedna od kovarijata nije bila značajna, osim za starost veću ili jednaku 60 godina. Analize osjetljivosti koje su prilagođene učestalosti testiranja pojedinaca kao proxy za ponašanje traženja zdravstvene zaštite promijenile su rezultate (dodatni podaci).

Zabilježeno je osam slučajeva hospitalizacija povezanih s COVID{0}}om, od kojih su svi bili u vakcinisanoj grupi, a u našim kohortama nije zabilježen nijedan smrtni slučaj od COVID{1}}.

Model 2: Prethodno zaražene u odnosu na vakcinisane osobe, bez podudaranja sa vremenom prvog događaja

U modelu 2, uparili smo 46 035 osoba u svakoj grupi (prethodno zaraženih naspram vakcinisanih) (Tabela 1). Slika 1 prikazuje pravovremenu distribuciju prve infekcije kod reinficiranih osoba.

Upoređujući vakcinisane osobe sa onima koji su prethodno bili zaraženi u bilo kom trenutku (uključujući i tokom 2020. godine), utvrdili smo da je tokom perioda praćenja zabilježeno 748 slučajeva infekcije SARS-CoV{4}}, od čega 640 kod vakcinisanih. grupi (probojne infekcije) i 108 u prethodno zaraženoj grupi (reinfekcije). Nakon prilagođavanja komorbiditeta, 596-puta povećan rizik (95 posto CI: 4,85 do 7,33) povećan rizik od probojne infekcije u odnosu na reinfekciju mogao se primijetiti (P ​​< .001) (Tabela 3). Osim nivoa SES-a i starosti iznad ili jednake 60, koji su ostali značajni i u ovom modelu, nije bilo statističkih dokaza da je bilo koji od komorbiditeta značajno uticao na rizik od infekcije. E-vrijednost za probojnu infekciju bila je 11,4 (i 9,17 za donju granicu CI).

Ukupno su zabilježena 552 simptomatska slučaja SARS-CoV-2, 484 u vakcinisanoj grupi i 68 u prethodno zaraženoj grupi. Postojao je 7.13-puta (95 posto CI: 5,51 do 9,21) veći rizik od simptomatske probojne infekcije u odnosu na simptomatsku reinfekciju (dodatna tabela 2). Hospitalizacije povezane sa COVID{13}}i dogodile su se u 1 i 19 grupa za reinfekciju i probojnu infekciju, respektivno. Nije zabilježen nijedan smrtni slučaj od COVID{16}}. Slično modelu 1, analiza osjetljivosti koja je prilagođena učestalosti testiranja nije značajno promijenila OR za infekciju ili simptomatsku infekciju (dodatni podaci).

Druga analiza osjetljivosti uzimala je u obzir vrijeme vakcinacije. Uparili smo 46 818 osoba u svakoj grupi (prethodno zaraženih naspram kasnijih vakcinisanih, odnosno onih koji su vakcinisani između marta i aprila 2021.) (Dopunska tabela 7). Kada se uporede kasniji vakcinisani sa onima koji su prethodno bili zaraženi u bilo kom trenutku (od 2020. godine), zabeleženo je 570 slučajeva infekcije SARS-CoV-2, od čega 463 u grupi vakcinisanih od marta do aprila (probojne infekcije) i 107 u prethodno zaraženu grupu (reinfekcije). Nakon prilagođavanja komorbiditeta, mogao se uočiti 463-puta povećan rizik (95 posto CI: 3,53 do 5,38) za probijanje infekcije u odnosu na reinfekciju (dodatna tabela 8). Što se tiče simptomatskih slučajeva, postojao je 667-puta (95 posto CI: 4,9 do 9,06) veći rizik od simptomatske probojne infekcije u odnosu na simptomatsku reinfekciju (dodatna tabela 9). Zabilježeno je 7 slučajeva hospitalizacija u vezi sa COVID{26}}om, od kojih su 4 bila među vakcinama koje su primile april-mart, a 3 među prethodno zaraženim. Konačno, analiza osjetljivosti koja je uključivala alternativni model (Cox proporcionalna regresija opasnosti) dala je slične rezultate (dodatni podaci).

DISKUSIJA

Ovo je najveća opservacijska studija u stvarnom svijetu koja upoređuje prirodno stečeni imunitet, stečen prethodnom infekcijom SARSCoV-2, sa imunitetom izazvanim vakcinom, a koju daje BNT162b2 mRNA vakcina. Naša velika kohorta, omogućena brzim uvođenjem kampanje masovne vakcinacije u Izraelu, omogućila nam je da istražimo rizik od dodatne infekcije – bilo prodorne infekcije kod vakcinisanih osoba ili ponovne infekcije kod prethodno zaraženih – tokom dužeg perioda nego što je do sada opisano.

Naša analiza pokazuje da su SARS-CoV-2-naivne vakcinisane osobe imale 1306-puta veći rizik od probojne infekcije varijantom Delta u poređenju sa onima koji su prethodno bili zaraženi kada se prvi događaj (infekcija ili vakcinacija) dogodio tokom januara i februara 2021. Povećani rizik bio je značajan i za simptomatsku bolest.

Proširujući istraživačko pitanje kako bismo ispitali obim ove pojave, dozvolili smo da se prva infekcija dogodi u bilo kom trenutku između marta 2020. i februara 2021. (kada su različite varijante bile dominantne u Izraelu), u poređenju sa vakcinacijom samo u januaru i februaru 2021. godine. rezultati bi mogli ukazivati ​​na slabljenje prirodno stečenog imuniteta protiv Delta varijante, oni koji su vakcinisani i dalje imaju 5.96-puta povećan rizik od probojne infekcije i 7.13- puta veći rizik od simptomatske bolesti u poređenju sa onima koji su prethodno bili inficiran. SARS-CoV-2-naivni vakcinisani su imali više hospitalizacija vezanih za COVID-19- u odnosu na one koji su prethodno bili zaraženi, iako su brojke premale da bi se utvrdila statistička značajnost. Važno je da ni u jednoj grupi nisu zabilježeni smrtni slučajevi povezani sa COVID{11}}.

Prednost zaštite koju pruža prirodno stečeni imunitet, koju ova analiza pokazuje, mogla bi se objasniti opsežnijim imunološkim odgovorom na SARS-CoV-2 proteine ​​od onog koji je generiran imunološkom aktivacijom anti-spike proteina koju daje vakcina [19, 20]. Međutim, kako korelacija zaštite tek treba biti dokazana [1, 21], uključujući ulogu B-ćelija [22] i imuniteta T-ćelija [23, 24], ovo ostaje hipoteza. Naša studija se poklapa sa izveštajem CDC-a [10], koji ispituje kohorte u Kaliforniji i Njujorku, pokazujući da je zaštita izazvana infekcijom bila značajnija od imuniteta izazvanog vakcinom tokom Delta perioda. Izvještaj pokazuje suprotan trend tokom prethodnog Alpha dominantnog perioda; međutim, značajno ograničenje, na koje su se kao takvim pozabavili i istraživači u ovom izvještaju, odnosi se na nedostatak razmatranja različitih vremena od vakcinacije, što bi moglo umanjiti rezultat, posebno u ranim fazama praćenja.

Naša studija ima nekoliko ograničenja. Prvo, kako je Delta varijanta bila dominantan soj u Izraelu tokom perioda ishoda, smanjena dugoročna zaštita vakcine u odnosu na onu koju je pružala prethodna infekcija ne može se utvrditi u odnosu na druge sojeve, uključujući Omicron varijantu. Drugo, naša analiza se bavila zaštitom koju pruža isključivo BioNTech/Pfizer mRNA BNT162b2 vakcina i stoga se ne bavi drugim vakcinama ili dugotrajnom zaštitom nakon treće doze, što je procjena koja bi mogla zahtijevati više podataka prije izvođenja.

Osim toga, budući da je ovo opservacijska studija u stvarnom svijetu, gdje PCR skrining nije obavljen prema unaprijed postavljenom protokolu, možda potcjenjujemo asimptomatske infekcije, jer se te osobe često ne testiraju. Povezana zabrinutost je da se učestalost PCR testiranja razlikovala među grupama, što znači da je jedna grupa pokazala različito ponašanje u potrazi za zdravljem tokom pandemije i stoga je potencijalno više dijagnosticirana, a ne više zaražena. Kako bismo riješili tu potencijalnu pristrasnost u otkrivanju, proveli smo analizu osjetljivosti u kojoj je prilagođen broj PCR testova koji su poduzeti tokom pandemije, kao proxy za ponašanje u potrazi za zdravljem vezano za COVID{4}}. Nalazi su pokazali da ovo prilagođavanje nije promijenilo rezultate. Nadalje, analiza zaslužuje da se pozabavi potencijalnom pristrasnošću u pogledu preživljavanja, koja bi mogla objasniti čvršću zaštitu nevakcinisane prethodno zaražene grupe. Kao što je objavljeno u rezultatima, mortalitet od COVID-19- u ovoj grupi (prije perioda ishoda) procijenjen je na približno 1 posto sa prosječnom starošću od 78 godina.

Stoga se čini da sveukupno ne uzima u obzir značajnu zaštitu koju pruža prirodna infekcija u različitim starosnim grupama. Štaviše, kako su osobe sa hroničnim bolestima primarno vakcinisane između decembra i februara, potrebno je uzeti u obzir zbunjujuće po indikacijama; iako se grupe donekle razlikuju po svom komorbiditetu, prilagođavanje gojaznosti, kardiovaskularnim bolestima, dijabetesu, hipertenziji, hroničnoj bolesti bubrega, hroničnoj opstruktivnoj plućnoj bolesti, raku i imunosupresiji imale su samo mali uticaj na procenjeni efekat u poređenju sa neprilagođenim OR.

Stoga je malo vjerovatno zaostalo zbunjivanje od strane neizmjerenih faktora. Ipak, da bi se procijenilo može li se veza između prethodne infekcije ili cijepljenja i sljedeće infekcije (proboj ili ponovna infekcija) pripisati neizmjerenom zbunjivanju, na primjer, različitim ponašanjem grupa (kao što je socijalno distanciranje i nošenje maski) , izračunali smo E-vrijednost za neizmjereno zbunjivanje. E-vrijednost za oba modela sugerira da bi samo vrlo jaka povezanost između grupe (cijepljenih naspram prethodno zaraženih pojedinaca) i ponašanja traženja zdravstvene zaštite, ponašanja traženja zdravstvene skrbi i ishoda naknadne infekcije (proboj ili ponovna infekcija) mogla uzeti u obzir svu uočenu povezanost između vakcinisanja rekonvalescentnih pacijenata i njihovog smanjenog rizika od reinfekcije.

Da bismo dalje riješili ovaj problem, sproveli smo drugačiju analizu osjetljivosti, gdje smo implementirali isti dizajn modela 2, upoređujući one koji su prethodno bili zaraženi u bilo kojem trenutku s kasnijim vakcinisanim osobama, odnosno onima koji su završili drugu dozu između marta i aprila 2021. Ovog puta, potonja grupa je imala nešto više komorbiditeta od onih koji su prethodno bili zaraženi, iako se opet nije utvrdilo da oni značajno utiču. Rezultati ukazuju na slabljenje imuniteta izazvanog vakcinom protiv Delta varijante i još uvijek ukazuju na povećan rizik za vakcinisane. Te kasnije vakcine imaju 4.63-puta veći rizik od prodora infekcije i 667-puta veći rizik od simptomatskih bolesti u odnosu na one koje su prethodno bile zaražene.

Na kraju, prema izraelskim propisima, druga doza je primijenjena u roku od 21-28 dana od prve doze, nismo mogli procijeniti da li produženi interval između doza utiče na efikasnost. Ova analiza je pokazala da prirodno stečeni imunitet pruža dugotrajniju i snažniju zaštitu od infekcije i simptomatskih bolesti uzrokovanih Delta varijantom SARS-CoV-2, u poređenju sa imunitetom izazvanom vakcinom dozom BNT162b2 2-.

Dodatni podaci

Dodatni materijali dostupni su na Clinical Infectious Diseases online. Sastojeći se od podataka koje su autori dali u korist čitaoca, objavljeni materijali nisu kopirani i isključivo su odgovornost autora, tako da pitanja ili komentare treba uputiti autoru koji odgovara.

NAPOMENE

Finansijska podrška. Nije bilo eksternog finansiranja za projekat.

Potencijalni sukobi interesa. Svi autori: Nema prijavljenih sukoba interesa. Svi autori su predali ICMJE obrazac za otkrivanje potencijalnog sukoba interesa. Razotkriveni su sukobi koje uredništvo smatra relevantnim za sadržaj rukopisa.

Reference

1. Krammer F. Hitno je potreban korelat zaštite za SARS-CoV-2 vakcine. Nat Med 2021 277 2021; 27:1147–48.

2. Mizrahi B, Lotan R, Kalkstein N, et al. Povezanost prodora SARS-CoV-2- infekcije sa vremenom od vakcinacije. Nat Commun 2021; 12:1–5.

3. ChemaiteAlly H, Tang P, Hasan MR, et al. Smanjenje zaštite BNT162b2 vakcine protiv infekcije SARS-CoV-2 u Kataru. N Engl J Med 2021; 385:e83.

4. Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, et al. Zaštita BNT162b2 pojačivača vakcine protiv Covid-19 u Izraelu. N Engl J Med 2021; 385:1393–400.

5. Levin EG, Lustig Y, Cohen C, et al. Opadajući imuni humoralni odgovor na vakcinu BNT162b2 Covid-19 tokom 6 mjeseci. N Engl J Med 2021; 385:e84.

6. Levine-Tiefenbrun M, Yelin I, Alapi H, et al. Virusno opterećenje Delta-varijante SARSCoV-2 probojnih infekcija nakon vakcinacije i dopunske terapije sa BNT162b2. Nat Med 2021; 2021:1–3.

7. Levine-Tiefenbrun M, Yelin I, Alapi H, et al. Opadanje efikasnosti smanjenja virusnog opterećenja pojačivača SARS-CoV-2. medRxiv 2021:1237. Pristupljeno 5. januara 2022.

8. Tenforde MW, Self WH, Naioti EA, et al. Trajna efikasnost vakcina PfizerBioNTech i Moderna protiv hospitalizacija odraslih povezanih sa COVID-19 – Sjedinjene Američke Države, mart – juli 2021. Morb Mortal Wkly Rep 2021; 70:1156.

9. Hansen CH, Michlmayr D, Gubbels SM, Mølbak K, Ethelberg S. Procjena zaštite od ponovne infekcije SARS-CoV-2 među 4 miliona PCR testiranih pojedinaca u Danskoj 2020.: opservacijska studija na populacijskom nivou. Lancet 2021; 397:1204–12.

10. León TM, Dorabawila V, Nelson L, et al. COVID-19 slučajevi i hospitalizacije prema statusu vakcinacije COVID-19 i prethodnoj dijagnozi COVID-19 – Kalifornija i New York, maj – novembar 2021. Centri za kontrolu bolesti MMWR Office 2022; 71:4. Pristupljeno 9. februara 2022.

11. Iwasaki A. Šta reinfekcije znače za COVID-19. Lancet Infect Dis 2021; 21:3–5.

12. Tomassini S, Kotecha D, Bird PW, Folwell A, Biju S, Tang JW. Postavljanje kriterija za ponovnu infekciju SARS-CoV-2: šest mogućih slučajeva. J Infect; 82:282–327. Pristupljeno 15. januara 2022.

13. Reinfekcija. 2020.

14. Perez G, Banon T, Gazit S, et al. Udio reinfekcije od 1 do 1000 SARS-CoV-2 kod članova velikog pružaoca zdravstvenih usluga u Izraelu: preliminarni izvještaj. 2021.

15. Lumley SF, O'Donnell D, Stoesser NE, et al. Status antitijela i učestalost infekcije SARS-CoV-2 kod zdravstvenih radnika. N Engl J Med 2021; 384:533–40.

16. SARS-CoV-2 varijante u analiziranim sekvencama, Izrael.

17. VanderWeele TJ. Da li se Grenland, Ioannidis i Poole protive uslovima u polju kukuruza? Odbrana E-vrijednosti. Int J Epidemiol 2021; dyab218:1–8.

18. Van Der Weele TJ, Ding P. Analiza osjetljivosti u opservacijskim istraživanjima: uvođenje E-vrijednosti. Ann Intern Med 2017; 167:268–74.

19. Bettini E, Locci M. SARS-CoV-2 mRNA vakcine: imunološki mehanizam i dalje. Vakcine 2021; 9:147.

20. Sette A, Crotty S. Leading Edge Adaptivni imunitet na SARS-CoV-2 i COVID-19. Cell 2021; 184:861–80.

21. Chia WN, Zhu F, Ong SWX, et al. Dinamika odgovora neutralizirajućih antitijela SARS-CoV-2 i trajanje imuniteta: longitudinalna studija. Lancet Microbe 2021; 2:e240–9.

22. Cho A, Muecksch F, Schaefer-Babajew D, et al. Evolucija antitijela nakon SARSCoV-2 mRNA vakcinacije. Nature 2021; 600:517–22.

23. Cohen KW, Linderman SL, Moodie Z, et al. Longitudinalna analiza pokazuje trajnu i široku imunološku memoriju nakon infekcije SARS-CoV-2 sa upornim odgovorima antitijela i memorijom B i T ćelija. Cell Reports Med 2021; 2:100354.

24. Lu Z, Laing ED, Pena-Damata J, et al. Trajnost SARS-CoV-2-specifičnih odgovora T ćelija 12 mjeseci nakon infekcije. The Journal of Infectious Diseases 2021; 224:2010–19.

For more information:1950477648nn@gmail.com