Svjetlosni lanac neurofilamenta u serumu nije koristan biomarker zahvaćenosti centralnog nervnog sistema kod žena sa Fabryjevom bolešću Ⅱ

3. Rezultati i diskusija

Koncentracija NfL u serumu se nije značajno razlikovala između grupa ({{0}},053 ± 0,1 naspram 0,048 ± 0,09 ng/mL; p {{8} }.9). Slično su imale i žene sa FDhemoglobin u krvi,serum fosfata, iPTH. Koncentracija kalcijuma u serumu bila je viša u FD grupi nego kod zdravih žena (2,38 ± 0.08 naspram 2,28 ± 0,11 mmol/L, respektivno; p=0.03). MMSE, MoCA i SF{10}} rezultati su također bili slični u svakoj grupi.

Kod žena sa FD, postojala je značajna pozitivna korelacija između starosti i serumaKoncentracija PTH(R=0.62, p=0.03). Ista korelacija nije uočena u kontrolnoj grupi. U FD grupi je također postojala značajna pozitivna korelacija između NfL i koncentracije lizo-Gb3 (R=0.69, p=0.01).

U kontrolnoj grupi, značajannegativna korelacijapronađen je između serumskog NfL i hemoglobina (R=-0.8, p=0.001), MoCA skor (R=-0.6, p=0.04) i a pozitivna korelacija između NfL i koncentracije PTH u serumu (R=0.8, p=0.0009). Ove korelacije nisu bile prisutne kod žena sa FD.

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE SA 25% EHINAKOZIDA I 9% AKTEOZIDA ZA FUNKCIJU BUBREGA

Wecistanche usluga podrške - najveći izvoznik cistanchea u Kini:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Kupite za više detalja o specifikacijama:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

U kontrolnoj grupi, postojala je jaka negativna korelacija između dobi i MoCA rezultata (R {{0}}.83, p=0).{16}}0{{22 }}9) i pozitivnu korelaciju između dobi i SF-36 rezultata (R=0.6, p=0.04). U FD grupi uočena je samo značajna korelacija između starosti i MoCA rezultata (R=-0.85, p=0.0004). ROC analiza je pokazala da je najbolji prediktor za MCI u obje grupe bio eGFR. Površina ispod krive (AUC) za žene sa FD bila je 0,938 (95% CI: 0.792 - 1.083) a u kontrolnoj grupi 0,857 (95% CI: 0.628 - 1.086) . Detaljne informacije o rezultatima ROC analize date su na slici 2.

Naša poprečna studija u jednom centru je dizajnirana da dokaže koncept da nivoi NfL u serumu mogu odražavatiozbiljnost kognitivnog oštećenjai indirektno, nivo uključenosti CNS-a kod žena u ranijim fazama FD bezprethodni klinički simptomi nervnog sistemauključenost. Hipoteza iza studije bila je da bi oštećenje neurona kod pacijenata sa FD rezultiralo povećanjem koncentracije NfL u likvoru i njegovim prodorom u perifernu cirkulaciju, što se može procijeniti mjerenjem njihovih serumskih nivoa. Loeffler T, et al. na modelu miša pokazala je da koncentracija NfL može biti vrijedan biomarker ne samo kod tipičnih neurodegenerativnih bolesti već i kod drugih bolesti koje imaju dodatnu neuronsku komponentu, kao što su bolesti lizozoma skladištenja, npr. Gaucherova bolest (15). Erante D i dr. potvrdili da je NfL dobar biomarker neurodegeneracije kod Niemann-Pickove bolesti (16). Ru Y, et al. opisao NfL kao biomarker neurodegeneracije kod neuronske ceroidne lipofuscinoze tipa 2 (bolest CLN2), drugilizozomska bolest skladištenja. Ovi autori su na psećem modelu pokazali značajnu korelaciju između koncentracije NfL u serumu i progresije bolesti. S druge strane, u ljudskom dijelu njihove studije, oni nisu bili u mogućnosti da pokažu korelaciju između koncentracije NfL i težine CLN2 ili starosti pacijenata. Međutim, pokazali su da se koncentracija NfL smanjila za 50% nakon započinjanja terapije zamjenom enzima (17).

Gore citirane studije procijenile su korisnost NfL kao biomarkera za uključenost nervnog sistema u neke bolesti lizozomskog skladištenja. Prema našim saznanjima, nije bilo sličnih studija kod pacijenata sa FD. Kod FD žene obično imaju blaži tok bolesti od muškaraca, što je posljedica nasumične inaktivacije X hromozoma. Međutim, teško zahvaćanje ciljnih organa kao što su srce ili bubrezi je prilično česta pojava (18). Uprkos rezidualnoj aktivnosti enzima, žene sa FD razvijaju karakteristične simptome s godinama, uključujući simptome centralnog nervnog sistema. Međutim, klinička manifestacija je raznovrsnija i simptomi se javljaju oko 10 godina kasnije u odnosu na muškarce. Srednji interval između pojave ranih simptoma FD i tačne dijagnoze je još više odgođen kod žena, sa kašnjenjem od 19 godina u prosjeku (19). Identifikacija markera ranog zahvatanja nervnog sistema kod žena sa FD mogla bi biti posebno klinički relevantna jer žene sa ovom bolešću razviju simptome mnogo kasnije od muškaraca, ali je nervni sistem najčešće zahvaćen. Simptomi FD značajno ometaju svakodnevno funkcionisanje pacijenata, što doprinosi značajnom smanjenju životnog veka. Istraživanja pokazuju da je očekivani životni vijek muškaraca sa Fabryjevom bolešću 15 do čak 20 godina kraći, a žena 6 do 10 godina kraći u odnosu na prosječan životni vijek u populaciji (20). U našoj studiji nismo bili u mogućnosti potvrditi da je koncentracija NfL klinički koristan biomarker za procjenu stepena uključenosti nervnog sistema kod žena sa FD. To može biti zbog mlade dobi pacijenata uključenih u studiju i činjenice da većina njih nije imala ili je imala umjerene tipične simptome bolesti iz drugih organa osim nervnog sistema. Kod većine ispitanika u našem istraživanju urađeni su genetski testovi zbog dijagnoze FD kod njihovih rođaka.

Aktivnosti -Gal i koncentracija lizo-Gb3 su serumski markeri koji se obično koriste u dijagnozi i praćenju FD. Mjerenje aktivnosti -Gal u plazmi ili leukocitima, što je referentna metoda za laboratorijsku potvrdu dijagnoze kod muškaraca, često je neuvjerljivo kod pacijentica čija enzimska aktivnost može biti u rasponu od niskih do normalnih vrijednosti. U našoj studiji, 25% žena sa FD imalo je normalnu aktivnost -Gal i koncentracija lizo-Gb3 bila je iznad normalne u svim slučajevima. Osnovna varijabilnost fenotipa kod žena još uvijek je slabo shvaćena, ali se čini da je uloga inaktivacije X hromozoma najvažnija (21). Kod FD, nivoi Gb3 su uvijek povišeni kod muškaraca, ali samo između 40 i 60% kod žena. Nivo lizo-Gb3 kod žena se povećava sa godinama i u djetinjstvu je unutar normalnog raspona. Međutim, kada se sumnja na simptomatsku FD kod odraslih žena, oba mjerenja -Gal A i plazma također-Gb3 aktivnosti poboljšavaju dijagnostičku vrijednost (18).

U našoj studiji koncentracija lizo-Gb3 nije bila u korelaciji sa rezultatima testova validiranih za dijagnozu kognitivne disfunkcije i sa rezultatima SF-36. Uprkos tome što nije bilo razlike u koncentraciji NfL između ispitivane i kontrolne grupe, uočena je pozitivna značajna korelacija između koncentracije lizo-Gb3 i NfL u populacijama žena sa FD. Akumulacija lizo-Gb3 depozita kao rezultat nedostatka -Gal A uzrokuje oštećenje nervnih ćelija sa naknadnom proinflamatornom aktivnošću (22,23). Moguće je da je zbog rane dijagnoze bolesti i nedostatka prethodnih neuroloških simptoma u našoj studijskoj grupi, rizik od neurodegeneracije bio nizak, pa stoga nije uočena razlika u koncentraciji NfL u serumu između dvije grupe.

Do sada sprovedene studije pokazale su da pacijenti sa FD imaju značajne kognitivne deficite (24). Većina studija pripisuje promene u kognitivnom funkcionisanju u toku FD akumulaciji glikosfingolipida u cerebralnoj cirkulaciji (25). U našoj studiji, međutim, nije pronađena veza između koncentracije također-Gb3 i kognitivnog oštećenja. Mnogi psihološki testovi su razvijeni za skrining kognitivnih oštećenja u kliničkoj praksi. Razlikuju se po svojoj osjetljivosti i specifičnosti. Najčešće korišteni skrining test u dijagnostici kognitivnog oštećenja je MMSE. Körver S, et al. pokazalo je da MMSE nije omogućio skrining na MCI kod pacijenata sa FD i da može izgubiti svoju prediktivnu vrijednost kada je kognitivno oštećenje blaže, manje preovlađujuće i javlja se pretežno u izvršnom domenu, kao što se čini da je slučaj u FD (14). Naši rezultati su u skladu s nalazom da MMSE ne može precizno razlikovati pacijente sa suptilnim kognitivnim oštećenjem od pacijenata bez klinički detektabilnog kognitivnog oštećenja. Stoga bi MoCA trebalo dati prednost u odnosu na MMSE u populacijama s rizikom od MCI ili s ranom fazom demencije. U studiji koju su proveli Körver S, et al. Upitnik MoCA klasifikovao je 21% pacijenata sa FD kao sa MCI, u poređenju sa 11% u referentnoj grupi (14). Ovi podaci su u skladu s našim rezultatima. U našoj studiji identifikovano je više pacijenata koji imaju MCI sa MoCA testom u poređenju sa MMSE.

U našoj studiji, srednji rezultat na MMSE i MoCA testu bio je sličan kod žena sa FD i kontrolnih subjekata. Löhle M, et al. također nisu pronašli nikakvu značajnu razliku u testovima koji su pristupili kognitivnim funkcijama između pacijenata sa FD i zdravih ispitanika. Njihova studijska grupa bila je veća i uključivala je i žene i muškarce u različitim stadijumima FD i sa klasičnim i kasnim tipom (11). Nasuprot tome, naša studija je uključivala samo žene bez ikakvih znakova zahvaćenosti centralnog nervnog sistema. Rezultati naše studije pokazuju da ni depresija ni težina bolesti, vrijeme od pojave simptoma FD i aktivnost enzima nisu predvidjeli kognitivnu disfunkciju. Analiza nije pronašla povezanost između kognitivnog oštećenja i rezultata testa.

Bolest bubrega je jedna od glavnih komplikacija FD i povezana je sa kontinuiranom akumulacijom glikosfingolipida kroz nefron. To dovodi do progresivnog gubitka GFR i na kraju do zatajenja bubrega. Bubrezi i mozak dijele slične hemodinamske sposobnosti, kao što je vazoregulacija mikrocirkulacije. Studije su pokazale da je niži eGFR bio povezan s povećanjem ozbiljnosti kroničnog hiperintenziteta bijele tvari (CWMH), a pacijenti sa stabilnijim eGFR imali su manje moždanih udara od onih sa brzo progresivnom bubrežnom bolešću (26). Naša studija takođe ukazuje na važnost nivoa eGFR kao prediktora MCI u ovoj grupi pacijenata. Stoga je opravdano dalje istraživanje odnosa između nivoa eGFR i MCI kod pacijenata sa FD (9).

U našoj studiji nismo pokazali povezanost između povišenih nivoa kalcija u serumu kod žena sa FD i serumskog PTH. U jednoj prethodnoj studiji, autori su pokušali da razjasne patomehanizam poremećaja kalcijum-fosfata kod pacijenata sa FD koristeći mišji model GlatmTg (CAG-A4GALT). Rezultati studije su pokazali vezu između hiperkalcemije hiperkalciurije i sekundarnog hipertireoze (27). Ovo može sugerirati da su pacijenti sa FD pod povećanim rizikom od ubrzane resorpcije kostiju i osteomalacije (28).

Naša studija ima ograničenja jer smo procijenili koncentraciju NfL samo u cirkulaciji. Međutim, prethodne studije su pokazale da koncentracija NfL u krvi snažno korelira sa njegovom koncentracijom u cerebrospinalnoj tekućini (29,30). Još jedno ograničenje je mala studijska grupa, što je rezultat ultra-niske incidencije bolesti u populaciji i odabira samo pacijentica bez ikakvih prethodnih znakova zahvaćenosti centralnog nervnog sistema tipičnih za FD.

4. Zaključak

Rezultati našeg istraživanja nisu potvrdili vezu između stepena zahvaćenosti nervnog sistema kod žena sa FD i nivoa NfL u serumu. Stoga se serumski NfL ne može smatrati korisnim markerom kognitivnog oštećenja kod ove bolesti. Naša studija je također pokazala da je MoCA poželjni test za otkrivanje blagog kognitivnog oštećenja kod FD. Finansiranje: Studija je podržana grantom Medicinskog univerziteta u Lođu br. 503/1-151-02/503-01. Sukob interesa: Autori nemaju sukob interesa za otkrivanje.

Reference

1. Sodré LSS, Huaira RMNH, Bastos MG, Colugnati FAB, Coutinho MP, Fernandes NMDS. Skrining za Fabryovu bolest kod bolesti bubrega: studija poprečnog presjeka kod muškaraca i žena. Bubrežni krvni pritisak Res. 2017; 42:1258- 1265.

2. Weydt P, Oeckl P, Huss A, Muller K, Volk AE, Kuhle J, Knehr A, Andersen PM, Prudlo J, Steinacker P, Weishaupt JH, Ludolph AC, Otto M. Nivoi neurofilamenta kao biomarkeri u asimptomatskoj i simptomatskoj porodici amiotrofična lateralna skleroza. Ann Neurol. 2016; 79:152- 158.

3. Khalil M, Teunissen CE, Otto M, Piehl F, Sormani MP, Gattringer T, Barro C, Kappos L, Comabella M, Fazekas F, Petzold A, Blennow K, Zetterberg H, Kuhle J. Neurofilamenti kao biomarkeri u neurološkim poremećajima . Nat Rev Neurol. 2018; 14:577-589.

4. Thebault S, D RT, Lee H, Bowman M, Bar-Or A, Arnold DL, H LA, Tabard-Cossa V, Freedman MS. Laki lanac neurofilamenta visokog seruma normalizira se nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica za MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2019; 6:e598.

5. Khalil M, Pirpamer L, Hofer E, Voortman MM, Barro C, Leppert D, Benkert P, Ropele S, Enzinger C, Fazekas F, Schmidt R, Kuhle J. Nivoi lakih lanaca neurofilamenta u serumu u normalnom starenju i njihova povezanost sa morfološke promjene mozga. Nat Commun. 2020; 11:812.

6. Wadley VG, McClure LA, Warnock DG, Lassen-Greene CL, Hopkin RJ, Laney DA, Clarke VM, Kurella Tamura M, Howard G, Sims K. Kognitivna funkcija kod odraslih koji stare s Fabryjevom bolešću: studija izvodljivosti za kontrolu slučajeva koristeći telefonske procjene. JIMD Rep. 2015; 18:41-50.

7. Cole AL, Lee PJ, Hughes DA, Deegan PB, Waldek S, Lachmann RH. Depresija kod odraslih s Fabryjevom bolešću: čest i nedovoljno dijagnosticiran problem. J Inherit Metab Dis. 2007; 30:943-951.

8. Rock PL, Roiser JP, Riedel WJ, Blackwell AD. Kognitivno oštećenje kod depresije: sistematski pregled i meta-analiza. Psychol Med. 2014; 44:2029-2040.

9. Tapia D, Kimonis V. Moždani udar i kronična bolest bubrega kod Fabrijeve bolesti. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021; 30:105423.

10. Loeb J, Feldt-Rasmussen U, Madsen CV, Vogel A. Kognitivna oštećenja i subjektivne kognitivne tegobe kod Fabrijeve bolesti: studija širom zemlje i pregled literature. JIMD Rep. 2018; 41:73-80.

11. Lohle M, Hughes D, Milligan A, Richfield L, Reichmann H, Mehta A, Schapira AH. Klinički prodromi neurodegeneracije kod Anderson-Fabryjeve bolesti. Neurologija. 2015; 84:1454-1464.