Contact:jerry.he@wecistanche.com

Mihail v Blagosklonny

Cell Stress Biology; Roswell Park Cancer institute; Buffalo, NY USA

Ključne reci: rak, starenje, gerokonverzija, gerosupresija, rapamicin, rapalozi, mTOR

Nedavna otkrića su otkrila da su iGF- 1, Ras, MeK, AMPK, TSC1/2, FOXO, Pi3K, mTOR, S6K, i NFκB uključeni u proces starenja. Ovo je izvanredno jer su iste signalne molekule, onkoproteini i tumorski sup-presori, dobro poznate mete za terapiju rakom. Nadalje, lijekovi protiv raka koji su ciljani na neke od ovih meta su već razvijeni. Ovaj arsenal bi mogao biti potencijalno zaposlen zaprotiv starenjaintervencije (s obzirom na to da su slične molekule sig- naling uključene i u rak i starenje). u raku, intrinziku i stečenu otpornost, heterogenost tumora, adaptaciju, i genetsku nestabilnost ćelija raka sve otečavaju terapiju usmjerenu na rak. Ali zaprotiv starenjaaplikacije, ove preote su nebitne. Na primjer, budući daprotiv starenjaintervencije treba imati za cilj normalne postmitotske ćelije, ne očekuje se selekcija za otpor. Pri niskim dozama, određeni agensi mogu da posvajaju starenje i bolesti povezane sa godinama. što je važno, pomahnitavanje starenja može za nogom odgoditi rak, što je bolest vezana uz dob.

Cistanche ima efekt protiv starenja

Uvođenje

U posljednje tri decenije identificirane su stotine potencijalnih meta povezanih s rakom (onkotargeti) i razvijena je terapeutska terapija. Neki od ovih onkotargetenih agenata su odobreni za terapiju rakom. Prvi i još uvijek jedan od najspektakularnijih primjera je imatinib (Gleevec), ciljanje Bcr-Abl, PDGFR, i c-kit (Ref).1-5 Klinička upotreba imatiniba otkrila je ograničenja ciljane terapije kao što je selekcija za otpornost,1,2,6 što je zapravo predvidljivo na teoretskim osnovama.7 Nadalje, otpornost na onkotargetske lekove često je vezana uz visoko maligne i agresivno ponašanje raka.8, 9 Ovo je popraćeno progresija raka. Postoji nekoliko strategija za prevazilaženje nekih od ovih prepreka 4,10,11 pa čak i za iskorištavanje.12,13 Ovdje raspravljam da se onkotargetirani lijekovi mogu istražiti za suzbijanje procesa starenja (nula suzbijanja). Na primjer, selektivni anti-rak agensi produžiti životni vijek u Drosophila.14 Na prvi pogled, to može izgledati paradoksalno, s obzirom da (a) klasični lijekovi protiv raka uzrokuju OŠTEĆENJA DNK i proteina i (b) starenje se vjeruje da se pokreće nakupljanja oštećenja. Međutim, onkotargetirani agensi ne uzrokuju oštećenja DNK ili proteina nego inhibiciju transdukcije signala. Drugo, dokazi se pojavljuju da starenje nije podstaknuto oštećenjima nego je podstaknuto osetljivim putevima koji reaguju na ćelijski metabolizam i rast.15-17 I ovi signalni putevi su identični onkogenim putevima koji voze rak.18 Onkotargeti su uključeni u ćelijsku serokonverziju, organsku dugovečnost, i bolesti vezane za starost.

Ćelijska gerokonverzija

Hranjive tvari, faktori rasta, upalni citokini, inzulin, i drugi hormoni aktiviraju put mTOR(sisavca meta rapamicina) .19-23 Kada je ćelijski ciklus uhapšen, zatim preaktivirani PUTOVI MAPK i MTOR uzrokuju stanični rast veličine, što dovodi do senecentnog fenotipa.24 Senescentni fenotip karakteriziraju velika, ravna ćelijska morfologija (hiper- trofej), ćelijske hiperfunkcije kao što su hipersekretnost i proinflamacija, i povećana lizosomalna aktivnost i akumulacija lipida.24-33 Senescentne ćelije imaju povećan nivo ciklona D1. Uprkos hipermitogenom pogonu, Replikativni (regenerativni) potencijal je nizak.24,34 Konverzija iz quiescence ili reversible cell cycle arrest to senescence zove gerogenic conversion (geroconversion).18,35 Inhibitori pi-3K/mTOR puta potiskuje gerokonverziju.34-42 Tako, Prestimulacija tihih ćelija pokreće gerokonverziju. U organizmu, gerokonverzija je povezana sa izmjenama homeostaze, koje ubrzavaju bolesti povezane s godinama, što dovodi do organizmalne smrti.

Jednom mete i Dugovječnost

Brojni geni utječu na starenje u ovce, crva, muha i sisara. Inaktivacija Rasa, PI-3K, TOR i S6K povećava životni vijek. Pro-starenje putevi su antagonizirani od strane gerosupresora kao što su PTEN, AMPK, TSC1/2, sirtuini i p53, koji su poznati i kao tumorski supresori.47-63 Put IGF-1/PI3K/mTOR/ S6K uključen je u bolesti povezane sa godinama kao što su ateroskleroza, hipertrofija organa, dijabetičke komplikacije i neurodegeneracija.64-72

Zajedničke mete u raku i starenju

Brojni agensi koji ciljaju na mTOR, PI-3K, receptore faktora rasta, i srodne tirozin kinaze, Ras, Raf, i B-Raf, S6K, MEK1/2 su testirani za liječenje raka.73-86 Put mTOR-a je gotovo obavezni aktiviran u raku.18 Kada je ćelijski ciklus blokiran, onda mTOR pokreće gerokonverziju. Kada se aktivira ćelijski ciklus, mTOR pokreće rast i uključen je u maligni fenotip. Stoga, kod raka, kontrola celijinog ciklusa treba biti onemogućena, na primjer, zbog gubitka p53, p16, p27 ili Rb. Vrijedan pažnje, p53 inhibira i progresiju ćelijske cikluse i put mTOR.18,36,87-90 Rapalogs (rapamicin i njegovi analogi), koji ne samo da inhibiraju mTOR već i usporavaju ćelijski ciklus, djelomično nadomećuju p53,18

Rapalozi

Rapamicin (sirolimus) i njihovi analogi (everolimus, tem- sirolimus, i deforolimus) vežu FKBP12 i tako inhibiraju mTOR kompleks 1 (mTORC1).91-93 Rapalozi su lijekovi protiv raka.20,22,94-103 Rapamycin (sirolimus) i everolimus sniže incidenciju raka kod bolesnika s transplantacijom bubrega.104-107

Temsirolimus i everolimus odobreni su za liječenje karcinoma bubrega ćelija, raka dojke, progresivnih neuroendokrinih tumora pankreasnog porijekla, te subependimalnog astrocitoma gigantskih ćelija i istražuju se za brojne druge malignosti.94-111 Osim toga, ATP-konkurentni inhibitori TOR kinaze podvrgava se kliničkim ispitivanjima. Za razliku od rapalogova, one inhibiraju i mTOR kompleks 1 i mTOR kompleks 2 i također rapamicin-nezavisne funkcije mTORC1.79,112-121

Akt i PI3K inhibitori

Nokaut PI3K produžava životni vijek C. elegana gotovo 10-fold.122 I PI3K je jedna od najperspektnijih onkotargeta123-131 Mutacije u PI3Kα olakšava invaziju i metastazu. Mali inhibitori molekula PI3Kα spriječili su formiranje metastaze u miševe, ali ne i ksenografe ili primarne intra-abdominalne tumore.132 Perifozin, inhibitor Akta, može se sigurno primjenjivati, ali mu nedostaje dovoljna efikasnost protiv raka u bolesnika s rakom.133-135

MEK i Raf Inhibitori

Trametinib, MEK inhibitor, Odobreno je za liječenje melanoma.136 Trametinib, u usporedbi s kemoterapijom, poboljšane stope bez napredovanja i sveukupnog preživljavanja među bolesnicima koji su imali metastatski melanom s mutacijom BRAF (V600E ili V600K) .137 inhibitora MEK također prolazi kroz brojna klinička ispitivanja sama i u kombinacijama. Drugi inhibitori MEK-a u kliničkom razvoju uključuju selumetinib, pimasertib, trametinib, PD-0325901, TAK733, MEK162, RO5126766, WX-554, RO4987655, GDC-0973 i AZD8330.136,138,139 Također, mek inhibitori se mogu kombinirati s onkotargetiranim agensima.140.141 Otpornost i unakrsna otpornost je česta142-144

Iako braf i MEK inhibitori imaju dokazane kliničke koristi u melanomu, većina pacijenata razvija otpornost. Otpornost na terapiju sa braf kinaza inhibitorima je povezana sa reaktivacijomTHEMAPKpathway. Kombinirani tretman sa dabrafenibom, BRAF inhibitor, i trametinib, inhibitor MEK-a, mogu poboljšati preživljavanje bez progresije.145 Međutim, mehanizmi otpornosti braf-inhibitora mogu također da pogode otpornost na MEK-inhibitor i kombiniranu terapiju.142.146.147 Otpor može biti povezan sa aktivacijom MAPK i S6 kinaze. Kombinacija dabrafeniba, trametiniba i PI3K/mTOR inhibitora GSK2126458 može inhibirati rast tumora.143 Važno je napomenuti da monoterapija sa RAF inhibitorima vemurafenibom i sorafenibom može izazvati kožnu epitelnu proliferaciju (keratoza pilaris, Seboreična keratoza, verruca Vulgaris, aktinska keratoza, keratoakantom i karcinom skvamoznih stanica).148 Dok su inhibitori RAF-a učinkoviti protiv melanoma sa braf V600E mutacijama, oni mogu inducirati keratoakantomas i cutaneous squamous cell carcinomas odabirom RAS-primed ćelija. Inhibicija MEK-a zajedno sa RAF-om sprečava formiranje ovih tumora.149 Tako, zbog potencijalne selekcije za Ras-mutantske ćelije, inhibitori Rafa nisu vjerojatno mogu koristiti zaprotiv starenjaAplikacije.

Cistanche imaprotiv starenjaEfekat

Prevencija raka

Sugestija da se ciljani agensi mogu koristiti za pre-venciju raka nije roman. Ipak, smatralo se da ovi lijekovi specifični za rak treba da ciljaju posebno pre-maligne i zloćudne ćelije. Ovdje raspravljam o sasvim drugačijem pristupu. U teoriji, određeni onkotargetirani agensi mogu spriječiti rak, ako uspore proces starenja i potisnu gerokonverziju. Važno je da takav pristup ne zahtijeva direktno gađanje zloćudnih ćelija. Hemoprevencija zbog gerosupresije ne zavisi od mutacionog profila ćelija raka ili bilo koje osobine ćelija raka. Na primjer, ako rapamicin suzbija starenje, to će spriječiti bilo koji rak uključujući one sa mutacijama p53 i Rb ili ErbB aktivacijom. Zapravo, rapamicin sprečava rak kod p53-deficientnih i Rb-deficientnih miševa150-153 kao i česte karcinome kod nor- mal miševa.154-160 Metformin, koji utječe na put mTOR-a i usporava starenje, također sprečava razne rakove.161-165 Predispozicije za ćelijsko starenje raka18,166-169 i CR mogu da smanje stanični senescenci.

Ograničenje kalorija (CR) umiruje starenje. CR odgađa rak kod ljudi i drugih sisara. Sve što usporava starenje (na primjer ograničenje kalorija i genetske manipulacije) također odgađa rak.170-175 Ovo predviđa da će lijekovi koji usporavaju proces starenja odgoditi ili spriječiti rak.176