Schlafens može uspavati viruse 2. dio

5. SLFN5 kao urođeni modulator imunološkog signala

Iako IFN tipa I igraju važnu ulogu u odbrani domaćina od infekcije patogenom, njihova proizvodnja mora biti pravilno regulirana kako bi se izbjegle pretjerano štetne imunološke reakcije. Dakle, negativni regulatori su neophodni da bi se ćelije oporavile od IFN signalizacije, budući da disregulacija proizvodnje IFN-a dovodi do autoimunih poremećaja. Neki ISG mogu regulisati puteve koji utiču na njihovo izražavanje, bilo pozitivno ili negativno.

Na primjer, ISG56 je povezan sa adapterskim proteinom STING i remeti STING interakciju sa nizvodnim molekulima VISA/MAVS ili TBK1, inhibirajući virusom indukovanu aktivaciju IRF3, ekspresiju IFN-a i ćelijske antivirusne odgovore. Drugi negativni regulator je ISG15 dekonjugirajuća proteaza ubikvitin-specifična peptidaza 18 (USP18). USP18 inhibira JAK-STAT signalizaciju interakcijom sa IFNAR2 na način nezavisan od proteaze [64].

Odvajajuća proteaza (uPA) je važna proteaza koja može razgraditi proteine ​​u ekstracelularnom matriksu i učestvovati u fiziološkim i patološkim procesima kao što su migracija ćelija, metastaze tumora i angiogeneza. S druge strane, imunitet je važan odbrambeni mehanizam ljudskog organizma od patogena i tumorskih ćelija. Dakle, kakav je odnos između uPA i imuniteta?

Nekoliko studija je pokazalo da uPA može uticati na funkciju imunološkog sistema kroz nekoliko mehanizama. Prvo, ekspresija uPA i njegovog receptora uPAR može regulisati migraciju i infiltraciju imunih ćelija, čime utiče na pojavu upale i imunološki odgovor. Drugo, uPA može aktivirati druge proteaze na površini imunih ćelija, kao što su MMP, katepsini, itd., učestvujući na taj način u biološkim procesima kao što su transdukcija signala, proliferacija i diferencijacija. Što je najvažnije, uPA može uticati i na proces imunološkog nadzora tumora, čineći ljudski imuni sistem nesposobnim da prepozna i napadne ćelije raka, čime se potiče rast tumora i metastaze.

Sve u svemu, uloga uPA u rastu tumora i patologiji je opsežno proučavana, dok njen učinak na imuni sistem tek treba dalje biti istražen. Buduća istraživanja mogu početi od aspekata uPA u infiltraciji imunoloških stanica, imunološkoj regulaciji i imunološkom bijegu tumora, istražiti odnos između uPA i imunološkog sistema i pružiti nove ideje i ciljeve za razvoj liječenja tumora i imunoterapije. Sa ove tačke gledišta, moramo obratiti pažnju na poboljšanje našeg imuniteta. Cistanche može značajno poboljšati imunitet. Mesna pasta je bogata raznim antioksidativnim supstancama, kao što su vitamin C, vitamin C, karotenoidi itd. Ovi sastojci mogu ukloniti slobodne radikale i smanjiti oksidativni stres. Stimulišu i poboljšavaju otpornost imunog sistema.

Click cistanche tubulosa pogodnosti

Izvještava se da je humani SLFN5 negativan regulator IFN-indukovane transkripcije gena [65]. Utvrđeno je da je STAT1 prisutan kao kompleks koji vezuje SLFN5 protein na IFN zavisan način tipa I i vezuje se za ISRE element u promotoru ISG. Čini se da SLFN5 služi kao represor STAT1-indukovane transkripcije gena kroz direktnu interakciju proteina. U skladu s tim, pokazano je da je SLFN5 obogaćen promotorima tipa I IFN-inducibilnih ISG, gdje se STAT1 vezuje.

Eksperimenti sa mikromrežom otkrili su da ćelije koje su nokautirane SLFN5 eksprimiraju više ISG od ćelija divljeg tipa, što ukazuje na potencijalnu ulogu SLFN5 u regulaciji STAT1-posredovane transkripcione aktivacije ISG tipa I izazvane IFN [65]. Slično, u ljudskim fibroblastima prepucijuma i HeLa ćelijama, bazalni nivo ISG15, dobro poznatog antivirusnog proteina, povećan je zbog iscrpljivanja SLFN5; dodatno, uočena je brza indukcija ekspresije proteina ISG15 od strane DNK virusa, kao što je humani citomegalovirus (HCMV), [20]. Shodno tome, čini se da je SLFN5 transkripcijski represor transkripcije IFN-gena, kao i IFN-stimulirani gen odgovora.

ZEB proteini su transkripcijski faktori koji se vezuju za homeobox E cink-prst najpoznatiji po svojoj ulozi u pokretanju epitelne u mezenhimalne tranzicije i metastaza kod nekih karcinoma, uključujući BRCA mutantne ćelije raka [66,67]. Oni su također široko izraženi u imunološkim stanicama i reguliraju važne transkripcijske mreže neophodne za diferencijaciju, održavanje i funkciju imunoloških stanica [68].

Nedavno je otkriveno da humani SLFN5 može inhibirati transkripciju ZEB1 direktnim vezanjem za SLFN5 vezni motiv na ZEB1 promotoru, čime se održava morfologija epitelnih ćelija i inhibira metastaze u BRCA mutantnim ćelijama raka [69,70]. SLFN5 povećava PTEN tako što smanjuje transkripciju ZEB1. Preko PTEN/PI3K/AKT/mTOR ose, povećanje PTEN inhibira rast adenokarcinoma pluća i potiče apoptozu [47].

Iako interakcija SLFN5 sa promotorom ZEB1 u imunim ćelijama nije potvrđena, ovi izvještaji sugeriraju ulogu SLFN5 kao multifunkcionalnog modulatora imunoloških stanica. Zanimljivo je da SLFN12 inhibira ZEB1; međutim, za razliku od SLFN5, pretpostavlja se da utiče na post-transkripcijsku regulaciju zbog svoje citoplazmatske lokalizacije bez signalne sekvence nuklearne lokalizacije. Prekomjerna ekspresija SLFN12 ubrzala je degradaciju proteasoma ZEB1 i usporila translaciju ZEB1 u trostruko negativnim stanicama raka dojke [9].

6. SLFN5, mač sa dvije oštrice u IFN terapiji

Neki maligni tumori se mogu liječiti IFN terapijom u kombinaciji s kemoterapijom i zračenjem. Hematološki maligniteti i limfomi mogu se liječiti ovim terapijskim pristupom [71]. Rekombinantni IFN 2b se daje pacijentima sa recidivima melanoma [72]. Hepatitis B i hepatitis C liječe se IFN-om i drugim antivirusnim lijekovima, tipično u kombinaciji [73,74]. Antikancerogeni efekti IFN-a tipa I postali su opsežno priznati u posljednjih nekoliko decenija, posebno njihovo učešće u posredovanju interakcija između tumora i imunološkog sistema.

Kod malignog melanoma miševa i karcinoma bubrežnih ćelija, IFN podstiče ekspresiju Slfn1, Slfn2, Slfn3, Slfn5 i Slfn8. Gubitak Slfn2, Slfn4 ili Slfn5 povećao je ćelijsku proliferaciju i maligni rast nezavisan od sidrenja, dok je istovremeno smanjio antiproliferativni učinak IFN, što implicira ključnu ulogu Schlafena u tumorigenezi i kontroli rasta neoplastičnih stanica [75].

Celokupna ekspresija mRNA kod ljudi Schlafen indukovana je u normalnim melanocitima IFN terapijom, dok je samo SLFN5 indukovana u ćelijama malignog melanoma i ćelija karcinoma bubrežnih ćelija [8,40]. Kada se ćelije melanoma stimulišu IFN, ekspresija SLFN5 se značajno povećava, smanjujući proliferaciju ćelija raka. Nasuprot tome, smanjenje SLFN5 povećalo je sposobnost melanoma da formiraju kolonije, čak iu prisustvu IFN-a [40].

Ovo ukazuje na potencijalnu ulogu SLFN5 u antikancerogenim efektima IFN-a. Međutim, SLFN5 također potencijalno smanjuje antikancerogeno djelovanje IFN-a u ćelijama raka glioma transkripcijskim ko-represijom STAT1-posredovanih IFN odgovora, za razliku od njegove korisne uloge kod melanoma i karcinoma bubrežnih stanica [65]. Smanjenje SLFN5 dovodi do povećane ćelijske osjetljivosti na IFN-indukovane antiproliferativne odgovore u ćelijama glioblastoma, što implicira da SLFN5 funkcionira kao negativan regulator IFN odgovora u ćelijama raka glioma [65].

Stoga, buduće terapijsko ciljanje SLFN5 kod maligniteta može zahtijevati preciznu analizu drugih povezanih faktora, a dizajn terapijskog ciljanja određenog tumora može biti potreban za selektivno ciljanje SLFN5.

7. Funkcije virusnog Schlafena

Prisustvo intaktnih v-Slfn ORF-ova u nekim OPV-ima sugerira da se može sačuvati za kritičnu funkciju. Iako postoji malo istraživanja o funkciji v-Slfn, objavljene su relativno detaljne in vitro i in vivo studije o v-Slfn iz CMLV. Ekspresija ovog gena je potvrđena 2 h nakon CMLV infekcije i izražena je u ranoj fazi infekcije nezavisno od replikacije virusne DNK [35].

Za razliku od mišjeg Slfn1, ekspresija CMLV v-Slfn ne utiče na proliferaciju mišjih fibroblasta. Smatra se da je to zbog nedostatka sličnosti između prvih 27 aminokiselina mišjeg Slfn1 i v-Slfn, regije koja je neophodna za inhibiciju rasta ćelija fibroblasta posredovanog Slfn{5} kod miša. Kada je CMLV v-Slfn protein eksprimiran u VACV bez intaktnog v-Slfn, to nije utjecalo na rekombinantnu replikaciju virusa ili morfologiju plaka [35].

Dodatno, intradermalna infekcija miševa ovim rekombinantnim VACV nije utjecala na veličinu lezije kože [35]. Međutim, kod miševa s intranazalnom infekcijom, v-Slfn je izazvao manji gubitak težine i brži oporavak u odnosu na kontrolne grupe. Tri dana nakon in vivo infekcije, virusni titar je bio isti kao u kontrolnoj grupi, ali je do sedam dana uočeno slabljenje posredovano v-Slfn.

Ovo sugerira da ekspresija v-Slfn ne ometa replikaciju virusa, već ubrzava uklanjanje virusa od strane imunološkog sistema. Ovo je u skladu sa zapažanjem da je rekombinantni virus koji nosi v-Slfn kasnio u širenju na slezenu i da se brže uklanjao iz ovog organa. Pored toga, uočeno je veće regrutovanje limfocita u inficirano plućno tkivo u prisustvu ekspresije v-Slfn, iako su ove ćelije bile manje aktivirane. Visoko virulentni virusi mogu brzo savladati svog domaćina, ograničavajući prijenos virusa. Ideja da v-Slfn može smanjiti virulentnost poxvirusa, omogućavajući virusu da se pravilno širi u populaciji domaćina, je uvjerljiva [35].

Nedavno je otkrivena nova karakteristika v-Slfn kod poxvirusa (Slika 1). Ciklična GMP-AMP sintaza (cGAS) otkriva citosolnu DNK tokom virusne infekcije i izaziva antivirusno stanje. cGAS aktivira stimulator gena za interferon (STING) sintetiziranjem drugog glasnika, cikličkog GMP-AMP (cGAMP) [76–78]. Sa otkrićem virusne cGAMP nukleaze nazvane Poxin (imuna nukleaza poxvirusa), imunomodulatorni potencijal poksvirusa dobio je novu perspektivu [6].

Nedavne studije su pokazale da Poxin, koji je domen v-Slfns, može razgraditi cGAMP i potreban je da bi se izbjegla cGAS-STING aktivacija [79–81]. Otkriveno je da je poxin proizvod VACV gena B2R. Ovaj gen je također poznat kao p26 kod entomopoksvirusa i bakulovirusa [80]. Većina ortopoksvirusa uključuje v-Slfn protein sastavljen od dva domena koja su evoluirala iz različitog porijekla. Prema analizi sekvence aminokiselina, domena koja liči na sekvencu bakulovirusa p26 fuzionisana je na N-terminus v-Slfn domena sličnog kratkom obliku miša Schlafen [35]; ova p26-slična domena je Poxin, cGAMP nukleaza. VACV, u kojem je aktivnost poksina prvi put prijavljena, ne zadržava netaknuti v-Slfn. Gubitak Poxina doveo je do značajnog smanjenja replikacije VACV in vivo [80].

Važnost sebe, koja uključuje domen Poxin, opširno je proučavana u virusu ektromelije (ECTV), koji uzrokuje mišje boginje. Poxin domen, ali ne i domen sličan Slfn, bio je dovoljan da inhibira cGAS-STING signalizaciju sa cGAMP nukleaznom aktivnošću na način koji je uporediv sa fuzijom domena slične Poxin-Schlafenu pune dužine. Ovo sugerira da ECTV Poxin domen čuva puni potencijal v-Slfn da spriječi aktivaciju DNK sensinga preko cGASSTING ose [79].

U nekoliko modela infekcije miševa, replikacija ECTV bez v-Slfn je značajno oslabljena, a miševi su pokazali robustan IFN odgovor [79]. Fuzija v-Slfn domena slična Poxin-Schlafenu je visoko očuvana među ortopoksvirusima, kao što su ECTV, CMLV, i virus zoonotskih boginja majmuna u nastajanju, što implicira važnost aktivnosti cGAMP nukleaze.

Uloga domena sličnog Slfn u aktivaciji Poxina je nejasna. Poxin je zadržao svoju cGAMP nukleaznu aktivnost u odsustvu domena sličnog Slfn. Ipak, ostaje neophodno istražiti zašto je domen sličan Slfn očuvan u mnogim OPV-ima. S obzirom na gore spomenuto zapažanje da je virulencija himernih virusa smanjena dodavanjem domene CMLV-a nalik Slfn u VACV, vjerojatna je hipoteza da reguliranje virulencije virusa može doprinijeti stvaranju povoljnih uslova za razmnožavanje virusa u prirodi.

8. Schlafens kao antivirusni restrikcijski faktori

Antivirusni restrikcijski faktori su ćelijski proteini domaćina koji djeluju kao prva linija odbrane, sprječavajući replikaciju i širenje virusa. Faktori ograničenja prepoznaju patogene i ometaju specifične korake u ciklusu infekcije virusom. Jedinstvena svojstva restrikcijskih faktora koji služe za ograničavanje virusa u ranim fazama uključuju konstitutivnu ekspresiju, samodovoljnu aktivnost i neposrednu akciju [82]. Faktori ograničenja se povremeno povećavaju kao odgovor na IFN. Iako mnogi tipovi ćelija konstitutivno izražavaju restriktivne faktore na niskim nivoima potrebnim ćelijama u odsustvu invazije patogena, efikasna kontrola patogena često zahteva indukciju restriktivnih faktora kao odgovor na infekciju [83]. Budući da Schlafens spadaju u grupu ISG-a čija je ekspresija povećana kao odgovor na virusnu infekciju ili stimulaciju različitim molekularnim obrascima povezanim s patogenom (PAMP) [36–39], pretpostavlja se da mogu imati antivirusno djelovanje.

Zajedno s otkrićem bioloških funkcija Schlafensa u posljednjoj deceniji, otkrivene su i interakcije s virusima. U ovom odeljku opisujemo poznate antivirusne funkcije Schlafensa, pregledavajući ih hronološkim redom u kojem su prijavljene (Slika 2). Razjašnjeni su mehanizmi imunološke evazije pomoću kojih virusi antagoniziraju mnoge restriktivne faktore. Nadalje, u skladu s temom da virusi mogu antagonizirati restriktivne faktore kao dio mehanizama imunološke evazije, postoje neki nedavno prijavljeni primjeri virusnih strategija za suzbijanje antivirusnog djelovanja Schlafensa.

Za šlafene koji pripadaju različitim grupama prijavljeno je da imaju različite uloge, tokom infekcije, sa mnogim virusima. Postoje neki dokazi da kvar Slfn2 grupe I miša predisponira ćelije na infekciju virusom u smislu stečenog imuniteta [55]. Grupa II SLFN12 je kandidat za antivirusni faktor protiv virusa vezikularnog stomatitisa i raznih retrovirusa, uključujući HIV-1, virus infektivne anemije konja (EIAV), humani endogeni retrovirus tip K (HERK-V), virus mišje leukemije (MLV), i pjenasti virus primata (PFV) [84,85]. Međutim, nedostaju studije o interakciji ovih kratkih ili srednjih oblika Schlafensa s virusima, a većina studija do sada se fokusirala na antivirusnu funkciju Schlafena grupe III. Stoga je ključno istražiti da li C-terminalni prošireni domen Schlafensa igra značajnu ulogu u njihovoj intrinzičnoj funkciji faktora restrikcije.

8.1. Uloge SLFN11 tokom virusne infekcije

Humani SLFN11 je prvi put prijavljen 2012. godine kao snažan inhibitor virusa humane imunodeficijencije 1 (HIV-1) koji ometa proizvodnju virusnih proteina [18]. Otkrili su ga Li et al. da SLFN11 veže transfer RNA (tRNA) i potiskuje proizvodnju proteina selektivno ovisno o korištenju kodona [18]. Dalja istraživanja su otkrila da SLFN11 konja inhibira stvaranje EIAV mehanizmom sličnim onom koji koristi ljudski SLFN11 [23]. Sistematsko istraživanje ciklusa replikacije HIV-a pokazalo je da SLFN11 ne utiče na obrnutu transkripciju, integraciju, ili na stvaranje i nuklearni izvoz virusne RNK, niti ometa pupanje ili oslobađanje virusnih čestica. Umjesto toga, otkriveno je da izaziva selektivnu inhibiciju sinteze virusnih proteina.

Koristeći određenu pristranost virusnog kodona na A/T nukleotidu, SLFN11 funkcionira u trenutku proizvodnje virusnog proteina. Iako je antivirusni učinak SLFN11 bio sličan onom kod drugih virusa s neuobičajenim kodonskim pristrasnošću, kao što je gripa, nije bio efikasan protiv adenoasociranog virusa ili herpes simplex virusa (HSV). Ovi nalazi su utvrdili da je SLFN11 visoko efikasan interferonom induciran restrikcijski faktor za retroviruse, kao što je HIV, koji posreduje u antivirusnim efektima putem diskriminacije upotrebe kodona [18]. Ovo intrigantno otkriće može djelomično objasniti prethodno uočenu supresiju IFN specifične sinteze virusnih proteina u ćelijama inficiranim HIV-om [18,86]. Takođe naglašava kako imuni sistem može iskoristiti moguće razlike između sebe i ne-sebe kako bi ćelije domaćina ciljale i eliminisale viruse. Čini se da ne postoji preferencija za tip tRNA u vezivanju SLFN11 za tRNA [18].

Bit će potrebno provesti biokemijske eksperimente kako bi se otkrilo kako SLFN11 modulira funkciju tRNA i utječe na korištenje kodona specifičnih za virus. SLFN11 je visoko eksprimiran, ne samo u CD4 plus T ćelijama već iu monocitima i moDC [37,87]. Poznato je da su CD4 plus T ćelije primarni rezervoar za latentnu HIV infekciju, a latencija HIV-a se takođe može ustanoviti u monocitima i makrofagima [88]. Stoga se smatra da visoka ekspresija SLFN11 u ovim ćelijama ima ulogu u HIV latentnoj infekciji i može biti ključna komponenta urođenog imunološkog odgovora na HIV.

Nedavno je otkriveno da se mišji Slfn2 veže za tRNA i inhibira njenu degradaciju u okruženju oksidativnog stresa [89]. Iako je ova studija pokazala da Slfn2 inhibira infekciju mišjim citomegalovirusom (MCMV), rezultat je bio zbog adaptivnog imuniteta posredovanog T stanicama [89]. Ipak, ova zapažanja zaslužuju detaljno ispitivanje interakcije između modulacije tRNA Slfn2 i mišjih retrovirusa, kao i paralela i razlika sa humanim SLFN11. Budući da je N-terminalni dio SLFN11 uključen u vezivanje tRNA, mogu postojati evolucijske sličnosti u sekvenci sa kratkim oblikom Slfn2. Osim toga, otkriće da SLFN13 i SLFN14 učestvuju u modulaciji tRNA otvara put za buduća istraživanja kako bi se utvrdilo da li Schlafens dijele zajedničke funkcije u biologiji tRNA [24,90].

Budući da dolazni virusni genom jednolančanih RNA virusa pozitivnog smisla zahtijeva trenutnu translaciju kako bi se omogućila replikacija, ovi virusi su posebno osjetljivi na efekte SLFN11 na sintezu proteina. Ovo je pokazano u rodu Flavivirus, uključujući virus Zapadnog Nila (WNV), virus denga groznice (DENV) i Zika virus (ZIKV) [21]. Postoje sličnosti i razlike u mehanizmu djelovanja Schlafen proteina na flaviviruse i lentiviruse. N-terminalni dio SLFN11 je neophodan i dovoljan za antivirusno djelovanje, jer sprječava virusom izazvane promjene u repertoaru tRNA inficiranih stanica. Za razliku od infekcije WNV, koja je zahvatila samo podskup tRNA u ćelijama s nedostatkom SLFN11- [21], HIV-1 je povisio ukupne nivoe tRNA u odsustvu SLFN11 [18].

Sposobnost SLFN11 da reguliše obilje skupova tRNA mogla bi biti povezana s osjetljivošću ćelija na agense koji oštećuju DNK. Nekoliko studija je otkrilo da su ćelije raka sa većom ekspresijom SLFN11 podložnije agensima koji oštećuju DNK [12,33,91,92]. Viši nivoi SLFN11 mogu ograničiti broj određenih tRNA koje utiču na translaciju proteina za popravku DNK kodiranih otvorenim okvirima za čitanje sa pristrasnošću kodona, kao što su ATM i ATR [93]. Osim toga, SLFN11 ireverzibilno inhibira replikaciju DNK na mjestima oštećenja DNK na način ovisan o domeni C-terminalne helikaze [34,94]. Poznato je da različiti virusi iskorištavaju proteine ​​uključene u odgovor na oštećenje DNK ćelija domaćina za njihovu efikasnu replikaciju [95].

Učešće proteina za kontrolu oštećenja DNK ATM i ATR u HIV infekciji je opširno proučavano. ATM ima pozitivan efekat na kasnu ekspresiju gena HIV-a i funkciju Rev, virusnog post-transkripcionog regulatora [96]; u međuvremenu, aktivnost ATR kinaze je potrebna da se završi proces integracije virusne DNK i podrži preživljavanje transduciranih ćelija [97]. Kod ZIKV infekcije, ATM signalni put povećava replikaciju virusa [98]. Ovi nalazi sugeriraju da Schlafens treba dalje istražiti u smislu otpornosti ćelije domaćina na viruse koji povoljno iskorištavaju odgovore na oštećenje DNK kako bi se osigurala efikasna replikacija.

ZIKV je izazvao široku zabrinutost posljednjih godina zbog svoje sposobnosti da izazove abnormalnosti kod novorođenčadi i Guillain-Barréov sindrom kod odraslih. ZIKV se može prenijeti seksualnim putem, preživjeti u muškom reproduktivnom sistemu [99], a kod žena proći kroz placentu i inficirati fetus [100]. Dostupne su ograničene informacije o efektima ZIKV-a na reproduktivno zdravlje i plodnost. S obzirom na to da SLFN11 nije eksprimiran u posteljici ili testisima [22], potrebna su dodatna istraživanja kako bi se otkrilo da li je povezan i s prenatalnim i spolno prenosivim infekcijama.

Gen SLFN11 evoluirao je pod ponovnom pozitivnom selekcijom kod primata [22]. Nadalje, antivirusna efikasnost SLFN11 bila je najveća kod neljudskih vrsta primata, kao što su giboni i marmozeti, ali manje djelotvorna kod ljudi i bonoba vrsta koje su evolucijski bliske ljudima, što ukazuje da su efekti SLFN11 postali vrlo specifični za vrstu. tokom vremena [22]. SLFN11 je funkcionalan u odsustvu infekcije i smanjuje proizvodnju proteina iz određenih transkripata domaćina [18,93]. Ovo implicira da SLFN11 može inhibirati sintezu proteina iz transkripta koji nisu optimizirani kodonima općenito, čime se unaprijed uspostavlja nepovoljno ćelijsko okruženje za sintezu virusnih proteina.

Virusi su razvili načine koji se suprotstavljaju faktorima ograničenja domaćina. Iako je pokazan trend smanjenja SLFN11 proteina u ćelijama inficiranim HCMV [101], virusni antagonisti za SLFN11 nisu otkriveni mnogo godina. Međutim, nedavno je dokazan antivirusni efekat SLFN11 i njegov virusni antagonistički mehanizam na HCMV [102]. Kasno eksprimirani protein RL1 HCMV cilja na SLFN11 za degradaciju proteasoma i prvo je otkriće virusnog antagonista ovog restriktivnog faktora. U ovoj studiji je otkriveno da je ćelijski kompleks ubikvitin ligaze CRL4 E3 dodatno uključen u degradaciju SLFN11 od strane RL1 [102].

Iako SLFN11 ima značajan uticaj na replikaciju HIV, WNV i ZIKV, ovi virusi se i dalje mogu replicirati u ćelijama koje eksprimiraju SLFN11. U poređenju sa drugim flavivirusima ili HIV-om, replikacija DENV je značajno smanjena ekspresijom SLFN11 [21]. Ovo sugerira da je DENV osjetljiviji od drugih virusa na djelovanje SLFN11. Stoga bi se moglo očekivati ​​da DENV nema antagonistički mehanizam za SLFN11, dok WNV, ZIKV i HIV-1 mogu posjedovati prikrivene antagonističke mehanizme.

Prijavljen je mehanizam kojim fosforilacija SLFN11 katalitičkom podjedinicom G protein fosfataze 1 (PPP1CC) reguliše sposobnost cijepanja tRNA tipa II [103]. Dobro je poznato da je aktivnost ćelijskih proteina regulisana virusnim kinazama [104]. Još uvijek nisu pronađeni dokazi koji podržavaju hipotezu da virusi reguliraju fosforilaciju SLFN11 putem kinaza kodiranih virusom, ili indirektno putem kinaza stanica domaćina, kao što je PPP1CC. Potrebna su dalja istraživanja kako bi se istražila mogućnost da virusi iskorištavaju fosforilaciju proteina kako bi zaobišli antivirusnu aktivnost Schlafensa, kao što je uočeno za druge faktore ograničenja domaćina [105–112].

8.2. Uloge SLFN13 tokom virusne infekcije

Kristalografska analiza je otkrila da je SLFN13 nova klasa tRNA/rRNA nukleaza [24]. Osim toga, također je objavljeno da SLFN13 ima antivirusnu funkciju protiv HIV-a i ZIKV-a tako što inhibira sintezu proteina kroz nukleolitičku aktivnost, slično kao SLFN11. Međutim, ključna determinanta cijepanja tRNA pomoću SLFN13, koja blokira sintezu proteina, je sekundarna struktura tRNA i nije u korelaciji sa sekvencom antikodona [24], koja se čini da se razlikuje od mehanizma zasnovanog na korištenju kodona. SLFN11.

Slijed N-terminalnog domena SLFN13, koji je potreban za funkciju enzima, konzerviran je u drugim Schlafen proteinima. Međutim, specifični pozitivno nabijeni aminokiselinski ostaci su različiti. Potvrđeno je da određeni članovi porodice, kao što su humani SLFN5 i mišji Slfn1, nisu uključeni u cijepanje tRNA [24]. Stoga je vjerovatno da raspodjela pozitivno nabijenih aminokiselinskih ostataka unutar N-terminalnog domena može odrediti sposobnost i tendencije selekcije cijepanja tRNA/rRNA, kao i antivirusne spektre za druge Schlafene.

Uočeno je da infekcije virusom gripe A (PR8) i B (Victoria) izazivaju ekspresiju SLFN13 mRNA u ćelijama humanog adenokarcinoma pluća A549 [19]. Ova indukcija je bila snažnija kod virusne mutantne infekcije s nedostatkom NS1-, vjerovatno zbog sposobnosti NS1 da potisne RIG-I posredovanu aktivaciju IFN promotora [113]. Nadalje, smanjenje SLFN13 povećalo je razvoj plaka virusa influence A i B, što implicira da SLFN13 promovira antivirusne odgovore na ove viruse [19]. Međutim, nije poznato da li je antivirusna funkcija SLFN13 protiv virusa gripe povezana sa cijepanjem tRNA/rRNA. Stoga, postoji potreba da se utvrdi da li je nukleolitička aktivnost Schlafena uobičajen mehanizam za Schlafen posredovanu antivirusnu funkciju. Odsustvo antivirusnog efekta SLFN11 protiv virusa sa jednolančanim RNA genomom negativnog smisla [21] sugerira postojanje mehanizma neovisnog o funkciji SLFN13 virusa protiv gripe.

8.3. Uloge SLFN14 tokom virusne infekcije

Antivirusne funkcije su također prijavljene za SLFN14, a ekspresija je povećana infekcijom gripom A [19]. Smanjenje SLFN14 ograničilo je povećanje IP-10, glavnog ISG-a, nakon infekcije gripom. Ovi rezultati sugeriraju mogući mehanizam pomoću kojeg SLFN14 prepoznaje genom virusne RNK, pojačava aktivirajući RIG-I signal i inhibira replikaciju gripe [19]. Međutim, potrebno je potvrditi da li SLFN14, isto kao i za helikaze, kao što su DDX1 ili RIG-I, zaista otkriva virusni genom [114]. SLFN14 odlaže nuklearnu translokaciju nukleoproteina NP. Odgođena nuklearna translokacija NP može poremetiti replikaciju virusa narušavanjem nuklearnog transporta virusnog ribonukleoproteina.

Pored svojih efekata na RNA viruse, SLFN14 takođe ima antivirusnu aktivnost protiv DNK virusa, kao što je virus varičela-zoster (VZV). VZV infekcija indukuje ekspresiju SLFN14 i inhibira proizvodnju virusnog antigena u ćelijama koje prekomerno eksprimiraju SLFN14 [19]. Iako se pretpostavlja da je antivirusni mehanizam SLFN14 protiv RNA virusa i DNK virusa različit, potrebno je dodatno istraživanje navodne helikazne domene SLFN14 i povezanosti RIG-I posredovane IFN signalizacije potrebno je za detaljniju analizu mehanizama. Osim toga, budući da su tipovi ćelija koji eksprimiraju SLFN14 vrlo ograničeni ili je nivo ekspresije nizak [115], ostaje da se procijeni stvarna funkcija SLFN14 u ćelijama inficiranim virusom.

Utvrđeno je da SLFN14 ima aktivnost endonukleaze povezane s ribozomima i može razgraditi tRNA, rRNA i mRNA [90]. Ne postoji specifičnost sekvence ili preferirana specifičnost strukture u cijepanju RNK, a ova enzimska aktivnost je striktno Mg2 plus - i Mn2 plus - zavisna i ATP - nezavisna [90]. Međutim, samo skraćena kratka verzija SLFN14 na C-terminalnom dijelu pokazala je enzimsku aktivnost, dok je SLFN14 pune dužine imala nedostatak endonukleazne aktivnosti i nije se vezala za ribozome [90]. Čini se da je ova karakteristika način da se održi integritet ćelijskih RNK. Pošto je protein SLFN14 prisutan na niskim nivoima u većini ćelija i javlja se u jezgru, neaktivno stanje prekursora slično kaspazi može zaštititi ćelijske RNK od nespecifične endonukleazne aktivnosti. Virusne infekcije induciraju ekspresiju SLFN14 poput one RNase L [116], i može sudjelovati u čišćenju ukupne ćelijske RNK da inhibira virusnu reprodukciju. Međutim, i dalje je potrebno dokazati da se SLFN14 prerađuje u aktivni oblik nakon infekcije ili u određenim okruženjima.

8.4. Uloge SLFN5 tokom virusne infekcije

U ljudskim ćelijama, SLFN5, zajedno sa SLFN11, je najzastupljeniji protein porodice Schlafen [18]. SLFN5 je nuklearni član porodice Schlafen, koji je povezan sa proliferacijom i diferencijacijom imunoloških ćelija [28,117].

Studije pokazuju da virus gripa, WNV i infekcija rinovirusom rezultiraju povećanom ekspresijom SLFN5 [37,118,119]. Međutim, funkcija SLFN5 protiv ovih virusa nije istražena, a za razliku od SLFN11, eksperimentalno je utvrđeno da SLFN5 nema antivirusno djelovanje protiv HIV infekcije [18]. Nedavno istraživanje SLFN5 otkrilo je antivirusno djelovanje i mehanizam protiv HSV-1, virusa sa dvolančanim DNK genomom [20]. U toj studiji, faktori domaćina povezani sa HSV-1 DNK izolovani su upotrebom proteomičke tehnike nazvane Izolacija proteina na nastajućoj DNK (iPOND), koja identifikuje proteine ​​koji se akumuliraju na novosintetizovanoj DNK [120–122]. Kada se primjenjuje na infekciju HSV-1 virusima divljeg tipa i mutiranim virusima, ova tehnika je otkrila da SLFN5 prolazi kroz proteazomsku degradaciju kao rezultat ubrzane ubikvitinacije virusnim proteinom ICP0.

HSV{{0}} neposredno-rani proteinski ICP0 olakšava transkripciju virusnog gena i reaktivaciju virusa iz latencije. ICP0 sadrži domen ubikvitin E3 ubikvitin ligaze koji antagonizira odbranu domaćina kroz proteazomsku degradaciju intrinzičnih antivirusnih faktora domaćina [123,124]. Utvrđeno je da je DNK HSV-1 povezana s nekoliko meta degradacije ICP{{10}}, za koje se također pokazalo da inhibiraju proizvodnju virusnih gena i/ili aktivaciju antivirusnih ćelijskih signala [124 ]. Iako su prethodne studije identifikovale ICP0 supstrate kao restriktivne faktore, mehanizam za suzbijanje ekspresije virusnih gena nije u potpunosti shvaćen. U ovoj nedavnoj studiji, biohemijski je potvrđeno da je ICP0 specifično ubikvitinirao i razgradio SLFN5 preko proteasoma [20].

Utvrđeno je da se direktna interakcija između ICP{{0}} i SLFN5 odvija preko proširenog C-terminalnog domena SLFN5, regije koja je odsutna u SLFN11, a koja nije bila ciljana za degradaciju. C-terminalni region SLFN5 sadrži intrinzično poremećen region, što je česta karakteristika ćelijskih proteina vezanih virusnim faktorima, kao što je ICP0 [125]. Antivirusni efekat SLFN5 na HSV-1 je jasnije uočen kod mutantnih virusa kojima nedostaje aktivnost E3 ligaze ICP0 nego kod virusa divljeg tipa. Opažanja da HSV-1 cilja na SLFN5 [20], a HCMV na SLFN11 [102] sugeriraju da degradacija posredovana proteazomima može biti češća virusna strategija koja se koristi za antagonizaciju Schlafen restrikcije.

Predloženo je da se antivirusni mehanizam SLFN5 veže za virusnu DNK i inhibira punjenje RNK polimeraze II na promotore virusnih gena [20]. Dodatno, dokazano je da, za razliku od drugih Schlafena, ne utječe na degradaciju mRNA. Iako pretpostavljena aktivnost helikaze može biti mehanizam kojim SLFN5 potiskuje transkripciju gena virusne DNK, motiv Walker A helikaze SLFN5 ne utiče na njegovu antivirusnu funkciju [20]. Čini se da SLFN5 nema nikakvu specifičnost DNK sekvence. Ispitivanje vezivanja SLFN5 za regione promotora i genskog tela nije otkrilo nikakvu očiglednu preferenciju; međutim, postojala je primjetna tendencija da se više veže za virusnu DNK u odnosu na ćelijsku [20]. Nedavna studija strukture SLFN5 pokazala je visok afinitet za dvolančanu DNK i identificirala ostatke uključene u vezivanje nukleinske kiseline [31]. Iako SLFN5 veže tRNA, on ne dijeli aktivnost endoribonukleaze prijavljene za druge Schlafene [31]. Takođe se pokazalo da SLFN5 preferira vezivanje za slobodnu DNK u odnosu na DNK vezanu za nukleosome [31]. Možda lakoća pristupa eukromatskoj virusnoj DNK u okruženju litičke infekcije može doprinijeti selektivnom vezivanju za virusnu genomsku DNK [126].

Interakcija između SLFN5 i virusne DNK otkrivena je i za dolazne virusne genome i za aktivno replicirajuće virusne genome u odjeljenjima za replikaciju virusa [20]. PML protein domaćin, dobro poznati HSV-1 faktor restrikcije, kao i ICP{11}} supstrat, također pristupa ulaznoj virusnoj DNK i inhibira transkripciju virusnog gena [127–130]. Iako su potrebne dodatne biohemijske studije, čini se da je ICP0-posredovana degradacija SLFN5 manje efikasna od razgradnje PML-a [20]. Neposredno nakon infekcije, većina HSV-1 DNK je okružena PML proteinom; međutim, kada se ekspresira ICP0, PML se brzo eliminiše, a virusna DNK je ponovo zarobljena proteinom SLFN5 [20].

Ovo sugerira da PML i SLFN5 mogu raditi zajedno na stvaranju nepovoljnog okruženja za ekspresiju virusnih gena. Stoga, uloga SLFN5 može biti druga linija odbrane koja podržava antivirusnu funkciju PML-a (slika 3). Opažanje da SLFN5 reguliše imune odgovore, te da je također na meti ICP0, sugerira da može biti dio 'samočuvanog' imunološkog puta za praćenje infekcije. Degradacija SLFN5 od strane ICP0 bi stoga mogla pokrenuti aktivaciju sekundarnih imunoloških odgovora. Ova hipoteza čuvara je nedavno predložena za MORC3, još jednu metu ICP0 [131]. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se razumjela veza između SLFN5 i drugih regulatora infekcije HSV{12}}.

Nedavna analiza jednoćelijskog transkriptoma HSV-1 otkrila je da je za ekspresiju gena HSV-1 potrebno regrutiranje -katenina u odjeljak za replikaciju virusa [132]. Poznato je da SLFN5 inhibira migraciju i proliferaciju ćelija tako što inhibira ekspresiju katenina [133,134], što implicira da SLFN5 može indirektno uticati na ekspresiju gena HSV-1.

Iako SLFN5 nema antivirusno djelovanje protiv retrovirusa, ima antivirusno djelovanje protiv HSV-2, alfaherpesvirinae bliskog HSV-1. Zanimljivo je da su se rezultati za betaherpesvirinae HCMV razlikovali u zavisnosti od stadijuma infekcije [20]. Unutar prva 24 h nakon infekcije, osiromašenje SLFN5 promoviše ekspresiju virusnih neposrednih ranih i ranih transkripata gena; međutim, ovo je obrnuto u kasnoj fazi, što rezultira smanjenom ekspresijom ovih virusnih gena u odsustvu SLFN5. Kao rezultat toga, prinos replikacije HCMV je blago smanjen u SLFN5-deficijentnim ćelijama. Jedna razlika između HSV-1 i HCMV-a je vremenski tok infekcije, pri čemu je replikacija HSV-1 mnogo brža od HCMV-a.

Pošto SLFN5 inhibira STAT1-posredovanu transkripciju ISG-a [65], osiromašenje SLFN5 može rezultirati povećanom signalizacijom ISG-a, što smanjuje replikaciju HCMV-a. Zaista, obaranje SLFN5 je rezultiralo višim nivoima ekspresije ISG15, koji se dalje povećao nakon infekcije HCMV [20]. Kao rezultat toga, SLFN5 je direktno uključen u smanjenje rane ekspresije virusnih gena, i čini se da ima izražen učinak na HSV-1 u kasnijim fazama. Drugi DNK virus, adenovirus, nije bio pod utjecajem SLFN5, a virusna infekcija nije rezultirala degradacijom proteina SLFN5 [20]. Zajedno, ovi podaci upućuju na specifičnost antivirusne aktivnosti u porodici proteina Schlafen, slično onome što je uočeno za druge porodice faktora ograničenja domaćina.

9. Zaključci i buduće perspektive

Kontinuirano i dubinsko istraživanje porodice Schlafen postiglo je značajan napredak u razjašnjavanju uloge Schlafen proteina u posljednjih nekoliko godina. Trenutne studije su pokazale da Schlafen proteini igraju kritičnu ulogu u regulaciji i imunološkog odgovora i ćelijskog ciklusa. Neki od ovih proteina su povezani sa osjetljivošću na liječenje tumora i rezistencijom na lijekove [13–15,135]; stoga, biološka funkcija proteina porodice Schlafen u tumorskim ćelijama pruža nove metode i ideje za otkrivanje i liječenje tumora. Osim toga, proteini Schlafen pokazuju relativno širok inhibitorni učinak na retroviruse putem RNA modulacije kako bi inhibirali translaciju. Šlafen proteini su također indirektno uključeni u virusnu infekciju putem interferonske signalizacije. Otkriće mehanizma za direktnu inhibiciju ekspresije virusnih gena putem vezivanja SLFN5 za virusnu DNK u jezgru je naglasilo potencijalnu raznolikost antivirusnih mehanizama porodice Schlafen.

Brojna dosadašnja otkrića pokazuju da porodica Schlafen ima ulogu u različitim ćelijskim odgovorima, uključujući razvoj imunih ćelija i intrinzični/urođeni imunitet. Ova porodica proteina je, nesumnjivo, važna meta za liječenje raka, kao i istraživanja u razumijevanju i prevenciji virusnih infekcija. Međutim, funkcionalne studije o Schlafen proteinima su još uvijek u povojima, a mnoga važna pitanja ostaju riješena. Iako porodica Schlafen dijeli nekoliko sličnih domena, one pokazuju funkcionalne razlike. Ove razlike impliciraju da članovi porodice Schlafen pridaju specifičnost svojim antivirusnim aktivnostima, naglašavajući važnost proučavanja strukturnih svojstava i funkcionalnih mehanizama.

Na sreću, utvrđene su strukture za pacovski Slfn13 [24] i humani SLFN5 [31], dajući uvid u tekuće studije proteina porodice Schlafen. Nadalje, ograničenja pokusa na životinjama za kliničku primjenu moraju biti prevladana. Porodica Schlafen pokazala je brzu evolucijsku tendenciju kod nekoliko glodara, a stepen očuvanosti između gena Schlafen glodavaca i ljudi nije visok. Na primjer, SLFN5 i SLFN11 su najzastupljeniji i vrlo proučavani u različitim ćelijama, ali sličnost između miševa i ljudi sa SLFN5 je samo 59 posto zasnovana na identitetu sekvence aminokiselina, a kod miševa nema ortologa SLFN11. SLFN5 i SLFN14 su jedini ortolozi koje dijele miševi i ljudi (Slika 1). Stoga postoji potreba za razvojem nove platforme, kao što su organoidni modeli, koji mogu zamijeniti in vivo studije.

S obzirom na različite funkcije proteina porodice Schlafen, očekuje se da različiti vezujući partnerski proteini u ćeliji igraju ulogu u njihovoj regulaciji. Iako nije objavljen izvještaj o rezultatima globalnog proteomskog pristupa interaktomu, ključno je otkriti i proučiti ulogu vezujućih partnera kao faktora koji razlikuju funkciju i regulaciju intracelularne aktivnosti proteina porodice Schlafen. Studija povezanosti između nivoa ekspresije Schlafena i prognoze raka može se primijeniti na virusno posredovano istraživanje tumora ili liječenje korištenjem virusnih vektora. Unatoč njihovom imenu, polje Schlafen daleko je od uspavanog. Tekuće studije pružit će važan uvid u biologiju virusa i tumora i predložit će načine na koje se njihove jedinstvene aktivnosti mogu iskoristiti za terapijske primjene.

Doprinosi autora:

Konceptualizacija, ETK i MDW; pisanje—izrada originalnog nacrta, ETK; pisanje—pregled i uređivanje, MDW; vizualizacija, ETK Svi autori su pročitali i pristali na objavljenu verziju rukopisa.

finansiranje:

Ovaj rad je podržan od strane Programa osnovnih naučnih istraživanja kroz Nacionalnu istraživačku fondaciju Koreje (NRF) koju finansira Ministarstvo obrazovanja (2021R1A2C1010313). MDW je dijelom podržan grantovima Nacionalnog instituta za zdravlje (AI115104 i NS082240) i sredstvima Dječije bolnice u Filadelfiji.

Priznanja:

Zahvaljujemo Joe Dybasu na njegovim komentarima na rukopis.

Sukobi interesa:

Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

1. Schwarz, DA; Katayama, CD; Hedrick, SM Schlafen, nova porodica gena za regulaciju rasta koji utiču na razvoj timocita. Imunitet 1998, 9, 657–668. [CrossRef]

2. Geserick, P.; Kaiser, F.; Klemm, U.; Kaufmann, SHE; Zerrahn, J. Modulacija razvoja i aktivacije T ćelija od strane novih članova porodice Schlafen (slfn) gena koji nose motiv sličan RNA helikazi. Int. Immunol. 2004, 16, 1535–1548. [CrossRef] [PubMed]

3. Neumann, B.; Zhao, L.; Murphy, K.; Gonda, TJ Subcelularna lokalizacija porodice proteina Schlafen. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 370, 62–66. [CrossRef] [PubMed]

4. Kuang, C.; Yang, T.; Zhang, Y.; Zhang, L.; Wu, Q. Schlafen 1 inhibira proliferaciju i formiranje cijevi endotelnih progenitorskih stanica. PLoS One 2014, 9, e109711. [CrossRef] [PubMed]

5. Brady, G.; Boggan, L.; Bowie, A.; O'Neill, LAJ Schlafen-1 uzrokuje zaustavljanje ćelijskog ciklusa inhibiranjem indukcije ciklina D1. J. Biol. Chem. 2005, 280, 30723–30734. [CrossRef]

6. Oh, P.-S.; Patel, VB; Sanders, MA; Kanwar, SS; Yu, Y.; Nautiyal, J.; Patel, BB; Majumdar, APN Schlafen-3 smanjuje ekspresiju markera matičnih ćelija raka i autokrinu/jukstakrinu signalizaciju u ćelijama raka debelog crijeva otpornim na FOLFOX. Am. J. Physiol. Gastrointest. Fiziol jetre. 2011, 301, G347–G355. [CrossRef]

7. Patel, VB; Yu, Y.; Das, JK; Patel, BB; Majumdar, APN Schlafen-3: Novi regulator crijevne diferencijacije. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2009, 388, 752–756. [CrossRef]

8. Sassano, A.; Mavrommatis, E.; Arslan, AD; Kroczynska, B.; Beauchamp, EM; Khuon, S.; Chew, T.-L.; Green, KJ; Munshi, HG; Verma, AK; et al. Humani Schlafen 5 (SLFN5) je regulator pokretljivosti i invazivnosti ćelija karcinoma bubrežnih ćelija. Mol. Cell. Biol. 2015, 35, 2684–2698. [CrossRef]

9. Al-Marsoummi, S.; Vomhof-DeKrey, E.; Basson, MD Schlafen12 Smanjuje agresivnost trostrukog negativnog karcinoma dojke kroz post-transkripcijsku regulaciju ZEB1 koja pokreće diferencijaciju matičnih ćelija. Cell. Physiol. Biochem. 2019, 53, 999–1014. [CrossRef]

10. Al-Marsoummi, S.; Pacella, J.; Dockter, K.; Soderberg, M.; Singhal, SK; Vomhof-Dekrey, EE; Basson, MD Schlafen 12 je prognostički povoljan i smanjuje C-Myc i proliferaciju kod adenokarcinoma pluća, ali ne i kod karcinoma skvamoznih stanica pluća. Rakovi 2020, 12, 2738. [CrossRef]

11. Companoni Nápoles, O.; Tsao, AC; Sanz-Anquela, JM; Sala, N.; Bonet, C.; Pardo, ML; Ding, L.; Simo, O.; Saqui-Salces, M.; Blanco, VP; et al. Ekspresija SCHLAFEN 5 korelira sa intestinalnom metaplazijom koja napreduje do raka želuca. J. Gastroenterol. 2016, 52, 39–49. [CrossRef] [PubMed]

12. Zoppoli, G.; Regairaz, M.; Leo, E.; Reinhold, WC; Varma, S.; Ballestrero, A.; Doroshow, JH; Pommier, Y. Navodna DNK/RNA helikaza Schlafen-11 (SLFN11) senzibilizira ćelije raka na agense koji oštećuju DNK. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD 2012, 109, 15030–15035. [CrossRef] [PubMed]

13. Tian, ​​L.; Song, S.; Liu, X.; Wang, Y.; Xu, X.; Hu, Y.; Xu, J. Schlafen{1}} senzibilizira ćelije kolorektalnog karcinoma na irinotekan. Antikancer. Drugs 2014, 25, 1175–1181. [CrossRef] [PubMed]

14. Nogales, V.; Reinhold, WC; Varma, S.; Martinez-Cardus, A.; Moutinho, C.; Moran, S.; Heyn, H.; Sebio, A.; Barnadas, A.; Pommier, Y.; et al. Epigenetska inaktivacija navodne DNK/RNA helikaze SLFN11 u humanom karcinomu daje otpornost na lijekove platine. Oncotarget 2015, 7, 3084–3097. [CrossRef] [PubMed]

15. Stewart, CA; Tong, P.; Cardnell, RJ; Sen, T.; Li, L.; gej, CM; Masrorpour, F.; Fan, Y.; Bara, RO; Feng, Y.; et al. Dinamičke varijacije u tranziciji epitela u mezenhim (EMT), ATM i SLFN11 određuju odgovor na PARP inhibitore i cisplatin kod karcinoma pluća malih ćelija. Oncotarget 2017, 8, 28575–28587. [CrossRef] [PubMed]

16. Shee, K.; Wells, JD; Jiang, A.; Miller, TW Integrirana ekspresija gena za pan-kancer i analiza osjetljivosti na lijekove otkriva SLFN11 mRNA kao čvrsti tumorski biomarker koji predviđa osjetljivost na kemoterapiju koja oštećuje DNK. PLoS One 2019, 14, e0224267. [CrossRef]

17. Winkler, C.; Jermenija, J.; Jones, GN; Tobalina, L.; Sale, MJ; Petreus, T.; Baird, T.; Serra, V.; Wang, AT; Lau, A.; et al. SLFN11 informiše o standardu nege i novim tretmanima u širokom spektru modela raka. Br. J. Cancer 2021, 124, 951–962. [CrossRef]

18. Li, M.; Kao, E.; Gao, X.; Sandig, H.; Limmer, K.; Pavon-Eternod, M.; Jones, TE; Landry, S.; Pan, T.; Weitzman, MD; et al. Inhibicija sinteze HIV proteina ljudskim šlafenom zasnovana na upotrebi kodona 11. Nature 2012, 491, 125–128. [CrossRef]

19. Seong, R.-K.; Seo, S.; Kim, J.-A.; Fletcher, SJ; Morgan, NV; Kumar, M.; Choi, Y.-K.; Shin, OS Schlafen 14 (SLFN14) je novi antivirusni faktor uključen u kontrolu replikacije virusa. Immunobiology 2017, 222, 979–988. [CrossRef]

20. Kim, ET; Dybas, JM; Kulej, K.; Reyes, ED; Cijena, prije podne; Akhtar, LN; Orr, A.; Garcia, BA; Boutell, C.; Weitzman, MD Komparativna proteomika identificira Schlafen 5 (SLFN5) kao restrikcijski faktor virusa herpes simpleksa koji potiskuje transkripciju virusa. Nat. Microbiol. 2021, 6, 234–245. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com