Vakcinacija protiv SARS-CoV-2 poboljšava stopu serokonverzije HBV-a putem heterološkog imuniteta

Uredniku:

Epidemiološke studije na ljudima i eksperimentalni podaci na životinjama jasno su pokazali da izlaganje ili infekcija jednim patogenom može izazvati i/ili modificirati imuni odgovor protiv drugog nepovezanog patogena.1,2 Mehanizam ovog fenomena, poznatog kao heterologni imunitet, nije razjašnjen u ljudima do detalja. Poznato je da su pacijenti koji su podvrgnuti hemodijalizi (HD) imunokompromitovani, a uočen je visok stepen onih koji nisu odgovorili na vakcinaciju u ovoj populaciji.3 Ova studija imala je za cilj procijeniti učinak heterolognog imuniteta u kontekstu virusa hepatitisa B (HBV) i korona virusa 2019. (COVID-19) vakcinacija u HD.

Analizirali smo adaptivni imunitet protiv teškog akutnog respiratornog sindroma koronavirusa 2 (SARS-CoV-2) i površinskog antigena hepatitisa B (HBsAg) kod 16 pacijenata koji su podvrgnuti HD nakon uzastopnih pojačanih vakcinacija protiv HBV i SARS-CoV-2 4 sedmice u razmaku jedno od drugog. Svi pacijenti nisu odgovorili na vakcinaciju protiv HBV (nakon 4 doze Engerix-a) i nisu odgovorili ili su slabo odgovorili nakon prime-boost vakcinacije sa BNT162b2 (Slika 1a i Dodatna tabela S1).

Posljednjih godina, izbijanje teškog akutnog respiratornog sindroma (SARS) privuklo je pažnju širom svijeta. Iako je patogen SARS-a pronađen i kontroliran, još uvijek moramo istražiti i proučiti odnos između SARS-a i imuniteta kako bismo bolje spriječili i kontrolirali pojavu sličnih bolesti.

Prije svega, moramo jasno staviti do znanja da je SARS zarazna bolest uzrokovana koronavirusom. Ovaj virus može uticati na ljudski imunološki sistem, što dovodi do pada ljudskog imuniteta. Imuni sistem pacijenata sa SARS-om je potisnut, čineći ih podložnijim infekcijama i manje sposobnim da se efikasno brane od napada patogena.

Međutim, to ne znači da ne možemo ništa učiniti. Možemo preduzeti aktivne i efikasne mere za poboljšanje imuniteta čoveka i sprečavanje pojave i širenja SARS-a. Ove mjere uključuju jačanje fizičke aktivnosti, održavanje zdrave ishrane, redovan rad i odmor itd. Osim toga, u zimskim sezonama i na mjestima gužve, kao što su bolnice, stanice, supermarketi itd., treba naučiti pravilno nositi maske, održavati određenu socijalnu distancu i često peremo ruke kako bismo smanjili mogućnost udisanja patogena. Ove jednostavne radnje mogu značajno poboljšati naš imunitet, spriječiti i kontrolirati pojavu zaraznih bolesti.

U zaključku, postoji snažna veza između SARS-a i imuniteta. Iako je izbijanje SARS-a svojevremeno donelo određenu štetu, svoj imunitet možemo poboljšati aktivnim i efikasnim merama za sprečavanje i kontrolu pojave bolesti. Sve dok nastavljamo jačati istraživanje i diskusiju, vjerujem da ćemo moći bolje spriječiti i odgovoriti na prijetnje od raznih zaraznih bolesti. Sa ove tačke gledišta, moramo poboljšati svoj imunitet. Cistanche može značajno poboljšati imunitet, jer je Cistanche bogat raznim antioksidativnim supstancama, kao što su vitamin C, vitamin C, karotenoidi itd. Ovi sastojci mogu ukloniti slobodne radikale i smanjiti oksidativni stres. Stimulišu i poboljšavaju otpornost imunog sistema.

Click cistanche tubulosa pogodnosti

Titri vezujućih antitijela, kao i neutralizirajućih antitijela protiv HBV i SARS-CoV-2 divljeg tipa, Delta i Omicron, procijenjeni su u praćenju enzimskim imunosorbentnim testom i SARS-CoV-2 spike protein (S-protein) pseudovirus testovi, respektivno. Imunitet T-ćelija reaktivan na SARS-CoV-2 i HBV analiziran je multiparametarskom protočnom citometrijom (dodatna slika S1). Repertoari receptora T-ćelija HBsAg- i S-protein-reaktivnih T ćelija analizirani su sekvenciranjem sledeće generacije.

Tri sedmice nakon treće SARS-CoV-2 vakcinacije, svih 16 pacijenata koji su bili podvrgnuti HD su mogli razviti zaštitni humoralni imunitet protiv SARS-CoV-2 divljeg tipa (medijan [interkvartilni raspon {IQR}] 50 posto neutralizacijske doze ¼ 545,25 [297,55–1720,75]), Delta varijanta zabrinutosti (medijan [IQR] 50 posto neutralizacijske doze ¼ 210,75 [65,81–705,5]), i Omicron varijanta zabrinutosti (medijan [IQR] 50 posto neutralizacijske doze – 2,04 posto neutralizacijske doze – 89 530.65]; Slika 1b).

Zanimljivo je da, iako se 4 sedmice nakon pojačane vakcinacije protiv HBV-a nije mogla primijetiti serokonverzija HBsAg, 6 od 16 osoba koje nisu odgovorile na početnu vakcinaciju protiv HBV-a pokazalo je serokonverziju sa srednjim titarima antitijela od 123,5 IU/ml (IQR, 53,5–562,5) IU/ml sedmica; nakon pojačanja SARS-CoV{12}}. T ćelije specifične za HBsAg- i SARS-CoV-2 bile su detektirane kod svih vakcinisanih pacijenata (Slike 1d i e).

U skladu sa rezultatima humoralnog imunološkog odgovora, otkrili smo značajno više HBsAg-reaktivnih CD4 T ćelija kod pacijenata koji su bili podvrgnuti HD 4 sedmice nakon vakcinacije protiv SARS-CoV-2 nego prije jačanja (Slika 1e). Međutim, nismo pronašli preklapanje repertoara T-ćelijskih receptora u HBsAg- i S-protein-reaktivnim T ćelijama (Slika 1f).

Šest od 16 osoba koje nisu odgovorile na HBV vakcinaciju na HD terapiju uspjele su stvoriti HBV antitijela i HBV reaktivne CD4 T ćelije nakon vakcinacije protiv COVID-19. Nasuprot tome, dodatni podaci pacijenata na dijalizi imuniziranih samo HBV vakcinom, a koji su praćeni 8 sedmica, pokazuju da se odgovor na HBV antitijela dogodio u roku od 14 dana. Ostali pacijenti su ostali negativni za cijelo praćenje (dodatna slika S2). Ovi podaci potvrđuju da je efekat bio posljedica vakcinacije mRNA SARS-CoV-2, a ne odgođenog imunološkog odgovora.

Budući da se ne može otkriti preklapanje receptora T-stanica između S-protein- i HBsAg-reaktivnih T-ćelija, a ova 2 virusa ne dijele previše epitopa2, pojavljuje se nespecifična aktivacija nakon imunizacije COVID-19 umjesto unakrsne reaktivnosti doprinosi razvoju heterolognog HBV imuniteta. Tačni mehanizmi koji stoje iza ovih zapažanja ostaju nejasni, ali se može pretpostaviti da je za to odgovoran imunitet obučen o monocitima4 ili aktivacija nekoliko HBV specifičnih memorijskih ćelija zbog snažne aktivacije citokina nakon SARS-CoV-2 reakcije na vakcinu. za ovaj efekat heterološke imunosti. Naši podaci mogu imati važne implikacije na režim vakcinacije za imunokompromitovane pacijente, kao što su pacijenti koji su podvrgnuti HD i pacijenti sa transplantacijom. Međutim, potrebne su dalje analize da bi se potvrdila naša zapažanja.

OTKRIVANJE

Svi autori su se izjasnili da nema suprotstavljenih interesa.

IZJAVA PODATAKA

Podaci će biti dostupni na zahtjev.

ZAHVALNICE

Osjećamo duboku zahvalnost pacijentima koji su donirali svoje uzorke krvi i kliničke podatke za ovaj projekat. Željeli bismo zahvaliti na stručnosti i tehničkoj pomoći laboratorije za imunološku dijagnostiku (Sviatlana Kaliszczyk, Patrizia Wehler, Sarah Skrzypczyk, Eva Kohut, Julia Kurek i Jan Zapka) Centra za translacijsku medicinu u bolnici Marien Herne.

Ovaj rad je podržan grantovima Mercator fondacije i COVIDDataNet.NRW, te projekta EpiCov "Arbeitsgemeinschaft industrieller Forschungsvereinigungen/ Zentrale Innovationsprogramm Mittelstand".

Dopunske metode.

Tabela S1.

Studijska populacija.

Slika S1.

Gating strategija za identifikaciju teškog akutnog respiratornog sindroma koronavirusa 2 (SARS-CoV-2)– i virusa hepatitisa B (HBV)– reaktivnih T ćelija među CD4þ T i CD8þ T ćelijama.

Slika S2.

Hepatitis B virus (HBV) s-Ab kinetički u HBV odgovorima i onima koji ne odgovaraju.

Slika 1|Poređenje humoralnog i ćelijskog imunološkog odgovora kod osoba koje nisu odgovorile na vakcinu protiv teškog akutnog respiratornog sindroma koronavirusa 2 (SARS-CoV2) i virusa hepatitisa B (HBV) prije i nakon pojačanja HBV (Engerix) i SARS-CoV-2 (BNT162b2) . (a) Šematski prikaz toka vakcinacije. Navedene analize su obavljene 1 sedmicu prije pojačanja Engerixa (Pre-Engerix), 4 sedmice nakon pojačanja Engerixa, prije pojačanja BNT162b2 (Pre-BNT162b2) i 3 sedmice nakon pojačanja BNT162b2 (Post-BNT162b2). (b) Izolirani serum pacijenata koji su bili na hemodijalizi (HD; n=16) analiziran je na neutraliziranje antitijela protiv SARS-CoV-2 glikoproteina S divljeg tipa prije SARS-CoV-2 pojačanja i divljeg tipa, Delta i Omicron glikoprotein S 3 sedmice nakon pojačanja SARS-CoV-2 (50 posto neutralizacijske doze). (c) Izolovani serum pacijenata koji su bili podvrgnuti HD (n ¼ 16) je analiziran na titre (IU/ml) vezujućih antitijela protiv HBV prije i 3 sedmice nakon pojačanja SARS-CoV-2.

Izolirane mononuklearne ćelije periferne krvi pacijenata koji su bili podvrgnuti HD (n=15) stimulirani su 16 sati sa 1 mg/ml SARS-CoV2 divljeg tipa preklapajućih peptidnih pulova (OPP) (d) ili HBV OPP (e). SARS-CoV-2– i HBVreaktivne T-pomoćne ćelije su identifikovane kao Life/Dead-Marker-CD3þCD4þCD137þCD154þ i SARS-CoV-2–reaktivne citotoksične T ćelije su identifikovane kao Life/Dead-Marker-CD3þCD8þCD137 (f) Repertoar T-ćelijskih receptora od 5 početnih HBV nereagiranih sa HBV humoralnim imunološkim odgovorom nakon pojačanja SARS-CoV-2. Yue-Clayton sličnost svih klonotipova između populacija za svakog donora; 1 označava identitet (žuto), a 0 označava potpunu različitost (crno). Inf, beskonačno; NAb, neutralizirajuća antitijela; s-Ab, SARS-CoV-2 protein S-specifična antitijela.

Procjena brzine glomerularne filtracije iz koncentracije kreatinina u serumu kod djece s povećanim bubrežnim klirensom: sve formule su dvosmislene, ali neke su dvosmislenije od drugih

Uredniku:

Formule zasnovane na kreatininu za procijenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR) se široko koriste za praćenje funkcije bubrega, stepen hronične bolesti bubrega i prilagođavanje doza lijeka. Za djecu su razvijene posebne formule. Pokazalo se da kvadratna formula opisana u ovom časopisu, koja kombinuje omjer visine i kreatinina sa spolom i godinama, nadmašuje originalnu i revidiranu Schwartzovu formulu kod djece s različitim stupnjevima poremećene funkcije bubrega.1 Ona se također takmiči sa modificiranom Schwartzom -Lyon formula, spektar pune dobi sa formulama za proširenje Q-visine ili Q-doba, Lund-Malmö jednačina i Légerova formula (pogledajte detalje u Dodatnim materijalima, Dodatnim metodama i Dodatnim referencama).

Klinička važnost povećanog bubrežnog klirensa (ARC) je sve više prepoznata od njegovog opisa 1970-ih.2 ARC potvrđen izmjerenom GFR primjetno je uočen u slučajevima ekstenzivnih opekotina, abdominalne infekcije ili neutropenične groznice. Smatra se da je rezultat višestrukih patofizioloških mehanizama kao što su povećani protok krvi u plazmi u glomerularnu jedinicu i regrutacija bubrežne funkcionalne rezerve, što je posebno važno kod djece i mladih odraslih osoba. Shodno tome, ovim mladim pacijentima su potrebne veće doze zaista izlučenih antibiotika kako bi se adekvatno pokrile bakterijske infekcije.3 Uprkos važnosti oslanjanja na tačne procjene GFR u takvim uvjetima, odgovarajuće performanse različitih eGFR formula za otkrivanje i kvantificiranje ARC-a kod djece ostaju nepoznate, budući da nijedan od njih nije razvijen dok je uključivao kritičan broj slučajeva ARC (dodatna tabela S1).

In a retrospective series of pediatric hemato-oncology patients with febrile neutropenia benefiting from therapeutic drug monitoring of piperacillin and meropenem, we found a clear association between concomitant episodes of ARC (eGFR >160 ml/min na 1,73 m2) i ispod ciljnih koncentracija antibiotika, uočeno u do 85 posto našeg uzorka.4 Odlučili smo primijeniti svaku od različitih pedijatrijskih eGFR formula navedenih kako bismo uporedili njihove rezultate u ovoj populaciji.

Među 127 nivoa kreatinina u serumu od 32 pacijenta, 64 posto je bilo ispod normalnog raspona za dob. Različite formule eGFR proizvele su značajno različite vrijednosti eGFR, koje se dramatično razlikuju pri rastućim omjerima visine i kreatinina (slika 1 i dodatna tabela S2). Većina formula je pokazala linearni porast eGFR. Međutim, kvadratna i Lund-Malmöova formula otkrivaju nevjerojatno ponašanje, sa dijagramima koji slijede opadajuću parabolu (maksimalna vrijednost eGFR-a dostiže vrhunac od 130 ml/min po 1,73 m2) i horizontalnu asimptotu (plato na 170,7 ml/min po m1). Ove formule nikako ne treba koristiti kada se sumnja na ARC. Kliničke posljedice mogu uključivati ​​potcjenjivanje GFR-a i, za kvadratnu formulu, pogrešnu dijagnozu zatajenja bubrega kod djece sa izraženim ARC-om, sa određenim rizikom od subterapeutskog izlaganja lijekovima kada se koristi eGFR za prilagođavanje doze.

Druge formule su manje dvosmislene i klasifikovaće varijabilnu proporciju dece kao ARC. Interpretacija naših rezultata ograničena je malom veličinom uzorka i nedostatkom referentne metode. Kako ARC nije rijedak, potrebna su daljnja istraživanja kako bi se adekvatno predvidio eGFR do najviših nivoa glomerularne filtracije.

Referenca

1.Gyssens IC, Netea MG. Heterološki efekti vakcinacije i obučenog imuniteta. Clin Microbiol Infect. 2019;25:1457–1458.

2. Stervbo U, Rahmann S, Roch T, et al. Sličnost epitopa ne može objasniti prethodno formirani imunitet T ćelija prema strukturnim SARS-CoV-2 proteinima. Sci Rep. 2020;10:18995.

3. Cinkilic O, Anft M, Blazquez-Navarro A, et al. Inferiorni humoralni i trajni ćelijski imunitet protiv divljih i omikronskih varijanti koje izazivaju zabrinutost kod pacijenata na hemodijalizi imuniziranih sa 3 doze SARS-CoV-2 vakcine u poređenju sa 4 doze. Kidney Int. 2022;101: 1287–1289.

4. Agrawal B. Heterologni imunitet: uloga u prirodnoj otpornosti na infekcije izazvanoj vakcinom. Front Immunol. 2019;10:2631.

For more information:1950477648nn@gmail.com