SARS-CoV-2-Specifičan imunološki odgovor i patogeneza COVID-19 2. dio

4. Faktori patogenosti SARS-CoV-2 prevladavaju IFN-odgovor u početnim fazama virusne invazije

Odgovor ćelije na infekciju iniciraju virusni PAMP, koje prepoznaje PRR, nakon čega slijedi aktivacija nizvodnih signalnih molekula kao što su adapterski proteini MAVS i MyD88, kinaze TBK1, IKK, faktori transkripcije IRF3, NF-κB, aktivator protein 1 (AP -1), i drugi, što rezultira visokom proizvodnjom IFN-I-III i proinflamatornim ćelijskim stresom općenito.

Ovo se naziva primarna proizvodnja IFN-a. Rezultat početne PRR stimulacije ćelija je pozitivna povratna sprega u obliku interferonskog odgovora. IFN-I-III aktivira signalne puteve koji uključuju kinaze Tyk2 (tirozin kinaza 2) i Jak1 (Janus kinaza 1), koje su direktno vezane za unutarćelijske domene dva IFN-I (IFNAR1/IFNAR2) i IFN-III (IL{ {10}}R2/IFNLR1) lanci. Kompleks faktora transkripcije ISGF3 (STAT1-STAT2-IRF9) se tako aktivira i prodire u ćelijsko jezgro, aktivirajući ISG gene [148]. Nedavna studija je pokazala prisustvo STAT1-nezavisnih mehanizama aktivacije ISG promotora (kroz vezivanje za ISRE—interferonom stimulirani element odgovora), kroz komplekse faktora transkripcije STAT2-IRF9 i STAT{{22} } STAT2-IRF9, koji su takođe povezani sa funkcijom IFN receptora (IFN-R) [149].

U ljudskom imunološkom sistemu, tirozin kinaze su uključene u više fizioloških procesa povezanih s imunitetom. Na primjer, u procesu aktivacije B ćelija i T ćelija neophodna je aktivacija tirozin kinaza; u imunitetu tumora, tirozin kinaze takođe igraju važnu ulogu. Osim toga, tirozin kinaze su također uključene u imunološku aktivnost drugih ćelija, kao što su makrofagi, prirodne ćelije ubice, dendritske ćelije, itd. Stoga tirozin kinaza igra vitalnu ulogu u ljudskom imunološkom sistemu i ima nezamjenjivu ulogu u održavanju zdravlje organizma i prevencija bolesti. I ne samo to, već treba obratiti pažnju i na poboljšanje imuniteta u svakodnevnom životu. Ovo je važno koliko i jeste. Cistanche može poboljšati imunitet, jer Cistanche sadrži razne biološki aktivne komponente, kao što su polisaharidi, dvije gljive i Huang Li. itd. Ovi sastojci mogu stimulisati različite ćelije imunog sistema i povećati njihovu imunološku aktivnost.

Click cistanche deserticola dodatak

Nadalje, ekspresijski proizvodi ISG (OAS, IFITM i drugi) štite stanice od infekcije koronavirusom razgradnjom virusne RNK i smanjenjem penetracije virusa [150]. Štaviše, IFN-IR su eksprimirani skoro svuda, ali IFN-III-R se nalazi samo u ćelijama koje oblažu epitelnu barijeru [151].

Općenito, i proizvodnja IFN-I-III i njihov kasniji prijenos sekundarnih signala za razvoj antivirusnog ćelijskog stresa su kritični za kontrolu razvoja rane faze infekcije koronavirusom. Prevazilaženje IFN-ovisnih procesa urođenog imuniteta je uobičajena strategija virusne invazije, a COVID-19 nije izuzetak. Zauzvrat, inhibicija ovih procesa je preduslov za virusnu invaziju. Glavne tačke inhibicije uključuju:

(1) Inhibicija formiranja i funkcije PRR-a koji prepoznaju SARS-CoV-2 RNK.

(A) Nestrukturni proteini nsp14 (N-7-metiltransferaza) i nsp16 (2-O0 -metil transferaza) -CoV mogu modificirati virusnu RNK kako bi spriječili da je PRR i IFIT1 prepoznaju (protein izazvan interferonom sa tetratrikopeptidnim ponavljanjima 1, koji inhibira virusnu replikaciju i inicijaciju translacije) [152,153]. Faktor nsp16, zajedno sa nsp10, metilira 50 krajeva mRNK virusa da bi oponašao mRNK domaćina [154,155].

(B) Faktor nsp1 blokira sintezu nekoliko ćelijskih proteina, uključujući antivirusne PRR, na ribosomima, dok se N i M proteini vezuju i inhibiraju RIG-I. (Tabela 2).

(2) Inhibicija aktivacije IRF3 i translokacije u ćelijsko jezgro ili cijepanje, što pokreće proizvodnju IFN-I-III. Mnogi SARS-CoV-2 proteini (nsp1, nsp3, nsp5, nsp6, nsp9, nsp13, nsp14, nsp15, orf3b, orf6, orf9b, N i M) mogu blokirati različite signalne puteve, uključujući RLR /MAVS/TRAF3/(IKK i TBK1)/(IRF3, NF-κB)/ (Slika 3).

(3) Inhibicija sinteze IFN-a na ribosomima (nsp1, Tabela 2).

(4) Inhibicija transmembranskog transporta IFN-a (nsp8, nsp9) (Tabela 2, Slika 3).

(5) Inhibicija IFNAR1–IFN-IR lanca (orf3a), inhibicija Tyk2 kinaze povezane sa IFN-R (nsp1) (Tabela 2, Slika 4) [156–220].

(6) Direktna inhibicija ekspresije ISG blokiranjem aktivacije i translokacije u jezgro ISGF3 kompleksa, što inicira transkripciju ISG. Na primjer, nsp1, nsp3, nsp6, nsp13, orf3a, orf6, orf7a, orf7b, orf8 i M (Tabela 2) imaju patogene sposobnosti za blokiranje nekoliko signalnih puteva, uključujući IFN-I-III/IFN-R (Tyk2, Jak1 )/ISGF3 (STAT1, STAT2, IRF9)/ISG/antivirusni odgovor, ćelijski stres (Slika 4).

Slika 4. Inhibicija ključnih signalnih puteva IFN-I-III od strane SARS-CoV-2. Orf8 blokira vezivanje kompleksa ISGF3 za ISRE mjesto na promotorima gena antivirusnog odgovora - ISG. Dodatno, Slika 3 pokazuje mogući inhibitorni efekat autoantitijela koja vezuju IFN. Stoga je prisustvo neutralizirajućih autoantitijela na IFN-I prediktor kritične COVID-19 pneumonije [216–219]. IFN receptori i signalni putevi za aktivaciju ISG gena su obojeni crvenom bojom, IFN receptori i signalni putevi za aktivaciju ISG gena su obojeni plavo i cijan, a ISG genski proizvodi su obojeni zelenom bojom. Strelice pokazuju u smjeru utjecaja djelovanja odgovarajućih molekularnih struktura.

Općenito, faktori patogenosti SARS-CoV-2 mogu inhibirati sve glavne faze zaštite IFN-a sa visokim stepenom redundancije kako zbog velikog broja faktora uključenih u ovu inhibiciju tako i zbog njihove multifunkcionalnosti. Sinteza interferona (IFN) tokom virusne infekcije je lavinska. Kao rezultat toga, istovremeno ometanje svih razvojnih faza IFN odgovora je efikasan multilateralni mehanizam koji sinergistički potiskuje antivirusni odgovor domaćina [176]. Među 27-28 virusnih proteina pronađenih u SARS-CoV-2, smatra se da nsp1 [155] i orf6 [150] imaju najveći utjecaj na primarnu proizvodnju IFN-I-III i na signalizaciju ISG. Međutim, u infekciji SARS-CoV{16}}, nsp13, nsp14, nsp15 i orf6 su također dokazani kao moćni antagonisti interferona [150]. Stoga je vjerovatno da repertoar dominantnih inhibitora IFN varira u zavisnosti od tipa ćelije i stanja funkcije. Ovi procesi funkcionišu zajedno kako bi omogućili SARS-CoV-2 da se razmnožava u različitim tipovima ćelija, a istovremeno prevazilaze antivirusne sposobnosti urođenog i adaptivnog imuniteta.

Posljedično, kompleks faktora patogenosti SARS-CoV-2 ima za cilj spriječiti stvaranje i implementaciju antivirusne aktivnosti IFN-I-III [221]. Kao rezultat toga, genetski defekti u stvaranju IFN-a ili prisustvo autoantitijela koja ometaju funkciju IFN-a su očigledni faktori rizika za teški tok COVID-19 [222]. Supresija aktivnosti IFN-I-III na početku bolesti je kritična za virusnu invaziju, jer IFN-I-III ima najveću antivirusnu efikasnost u tom periodu. Prekomjerna proizvodnja IFN-a također može imati štetan učinak u kasnijim i težim stadijumima COVID-19, jer je implicirana u patofiziologiji fenomena citokinske oluje i povezane sistemske upale [4].

Kao rezultat toga, teški oblik COVID-19 sa razvojem ARDS-a i povećanim nivoom proinflamatornih citokina u plazmi, kao što su IL-1 , IL-6, TNF-, hemokini—CXCL10 (IP-10), CCL2 (MCP-1) ​​i CCL3 (MIP-1), karakteriziraju niski nivoi IFN-I u krvi u ranoj fazi i povećani Nivoi IFN-I u kasnoj fazi COVID-19 [197]. Važno je zapamtiti da IFN-λ1, koji nastaje aktivacijom RIGMDA-5, TLR3 receptora i RIG-I, ima najznačajniju zaštitnu ulogu u infekciji epitelnih ćelija respiratornog trakta SARS-CoV{ {21}} [223]. Važno je zapamtiti da IFN-λ1, koji nastaje aktivacijom RIG-I, MDA-5 i TLR3 receptora, ima najznačajniju zaštitnu ulogu na početku SARS-CoV{{29 }} infekcija respiratornih epitelnih ćelija [223]. U poređenju sa pacijentima sa blažim oblikom COVID-19, čini se da je ekspresija IFN-I i IFN-λ2 mnogo veća (posebno u donjim respiratornim putevima) kod pacijenata sa teškim tokom bolesti [223] .

Ovi nalazi podržavaju teoriju da IFN imaju dvosmislenu ulogu u disajnim putevima. Učinkovito pokretanje proizvodnje IFN-a u gornjim respiratornim putevima može dovesti do bržeg uklanjanja virusa i mogućeg ograničavanja prijenosa virusa u donji respiratorni trakt. Međutim, kada virus pobjegne imunološkoj kontroli u gornjim disajnim putevima, stvaranje IFN-a, koji se znatno pojačavaju u plućima, vjerovatno će doprinijeti citokinskoj oluji i oštećenju tkiva do kojeg dolazi tokom progresije COVID-19 do kritična faza. IFN je proizveo najniži (najslabiji) ISG odgovor u gornjem primjeru, ali je značajno povećao površinsku ekspresiju ACE2, što je ključno za penetraciju SARS-CoV-2 [224]. IFN-, koji luče uglavnom T-pomoćne ćelije tipa 1 (Th1), ključni je aktivator proinflamatornih makrofaga tipa 1 (M1). Antivirusni imuni odgovor ovih ćelija povezan je s rizikom da fotogenične supstance oštete njihova tkiva [4].

Istovremeno, IFN-I-III primarno proizvode ćelije inficirane virusom, dok IFN- primarno proizvode limfociti aktivirani sekundarnim imunološkim faktorima, ali nisu inficirani virusom. Stoga, neravnoteža između aktivacijskih i ograničavajućih mehanizama ćelijskog stresa u imunocitima izazvanih SARS-CoV-2 doprinosi poremećaju i urođenih i adaptivnih antivirusnih odgovora.

5. Disfunkcija adaptivnog antivirusnog odgovora. Navodna uloga autoimunog procesa u patogenezi COVID-a-19

5.1. Glavne karakteristike razvoja imunog odgovora i njegove disfunkcije u COVID-u-19

Moguće varijante strategije koju koriste virusi za izbjegavanje faktora imunog odgovora su skrining na antigenske strukture, indukcija poliklonske aktivacije limfocita, indukcija autoimunog odgovora, blokiranje interakcije između proteina glavnog histokompatibilnog kompleksa (MHC) na ćelijama koje predstavljaju antigen (APC) i T-ćelijski receptor (TCR), disregulacija mreže citokina, neravnoteža između pojedinačnih vektora imunološkog odgovora: i1 (Th1, makrofagi-M1, normalne ćelije ubice-NK, citotoksični T-limfociti-CTL), i2 (Th2 , M2a, eozinofili, mastociti), i3 (Th17, M2b, neutrofili), i-reg (Treg, M2c) [225–227]. Primjena ovih strategija može dovesti ne samo do povećanja virusne invazije već i do razvoja sekundarnih (bakterijskih i gljivičnih) infekcija, te lokalnog i sistemskog oštećenja tkiva varijantama autoupalnih i autoimunih reakcija.

Utvrđeno je da pet SARS-CoV-2 nbsp (nsp7, nsp8, nsp9, nsp12 i nsp13) i strukturnih proteina (S, E, M i N) uključuju konzervirane peptide čija je imunogenost određena njihovom sposobnošću da se vežu na MHC-I/II proteine ​​[228].

Pokazalo se da antitijela specifična za RBD identificirana kod osoba koje se oporavljaju od COVID-19 štite od ponovne infekcije SARS-CoV-2 [229]. Pacijenti inficirani SARSCoV-2, s druge strane, pokazuju ranu konverziju antitelogeneze iz imunoglobulina klase IgM u IgG i, u manjoj mjeri, IgA (7-14 dana nakon pojave simptoma) [225,229 ].

Takođe se pokazalo da imunoglobulini protiv S-proteina proizvedeni za vakcine imaju zaštitnu ulogu u prevenciji i smanjenju kritičnih posljedica COVID-19 [230,231]. Postojanje IgG antitijela na S ili N protein povezano je sa značajnim smanjenjem rizika od ponovne infekcije SARS-CoV-2 u narednih 6 mjeseci [232]. Općenito, u svijetu je prijavljeno samo nekoliko slučajeva reinfekcije, što implicira dugotrajni zaštitni imunitet [233].

U Kataru, samo 243 osobe (0.18 posto) od 133.266 laboratorijski potvrđenih slučajeva SARS-CoV-2 imale su barem jedan naredni pozitivan rezultat detekcije RNA virusa 45-129 dana nakon početna potvrda COVID-19, a klinički dokazi reinfekcije ustanovljeni su samo u 54 slučaja (22,2 posto) [234]. U međuvremenu, nekoliko studija je pokazalo da SARS-CoV-2 može preživjeti duge periode u nedostatku antivirusnog IgG i da se oporavak od COVID-19 može dogoditi u odsustvu antivirusnih antitijela [235].

Pojačanje ovisno o antitijelima (ADE) je fenomen u kojem vezanje za antitijela ne uništava virus, već olakšava njegov ulazak u ćeliju, promovišući virusnu reprodukciju i virulenciju [225]. Nakon vezivanja za virus, antitijela protiv S-proteina posreduju ADE vezivanjem za FcR na različitim ćelijama u slučaju MERS-CoV i SARS-CoV-1 [236,237]. Međutim, neki istraživači sugeriraju da se ADE može pojaviti kod infekcije SARS-CoV-2 [238–240].

Mnogi SARS-CoV-2 proteini, uključujući naps, S, M, N i orf3a, mogu poslužiti kao izvor Ag za antigen-specifičnu CTL prezentaciju (MHC-I plus Ag) [241]. Osim toga, SARS-CoV-2 infekcija pokreće razvoj Th1 uključivanjem MHC-II u APC [242,243], što je praćeno akumulacijom i1-produkata odgovora u krvi, kao što je IFN- (primarni proizvođači – Th1), TNF- i neopterin (proizvodi M1) [244]. SARS-CoV-2 inficira alveolarne makrofage u plućima, što ih potiče da proizvode hemoatraktante za Th1. Th1 ćelije zatim otpuštaju IFN-, koji dalje aktivira rezidentne i monocite regrutovane antivirusne i proinflamatorne aktivnosti makrofaga [245]. Kao rezultat, razvija se pozitivna povratna sprega, što dovodi do produžene alveolarne upale.

Neadekvatno visoka aktivacija M1 može uzrokovati promjene u zoni upale COVID-19 u plućima i crijevima [246]. Prekomjerna supresija proizvodnje Th1 i IFN-a povezana je, s druge strane, sa neadekvatnim porastom i2-odgovora u teškim slučajevima COVID-19 i dodatnim uzrocima IL-6 i hiperprodukcija IL-10 može biti otkrivena [247,248]. U takvim okolnostima, nizak nivo IFN-a u krvi povezan je sa ozbiljnošću toka COVID-19 [249].

Limfopenija, koja je povezana sa smanjenim količinama CD8 plus T ćelija, kao i CD4 plus Th i Treg ćelija u krvi, iako u manjoj meri smanjenja B ćelija i NK ćelija, je još jedan znak imunološke disfunkcije kod COVID{a {2}} [225,250,251]. Nadalje, težina pacijentovog stanja je povezana sa stepenom limfopenije [250,252]. Broj neutrofila u COVID-19, s druge strane, često raste [253]. Kako se bolest pogoršava, omjer neutrofila/limfocita, koji je karakterističan za COVID-19, raste [254,255]. Mnoge akutne virusne infekcije uzrokuju prolaznu limfopeniju, ali se ona obično brzo povlači [256,257]. Limfopenija kod COVID-19, s druge strane, može biti teža ili dugotrajnija nego kod mnogih drugih virusnih infekcija [248]. Sljedeći su najvjerovatniji uzroci limfopenije [251,258–260]:

• Migracija ćelija u žarište upale;

• Direktna infekcija limfocita koji eksprimiraju ACE2 i druge SARS-CoV-2 receptore, nakon čega slijedi njihova apoptoza ili citoliza;

• Apoptoza i piroptoza hiperaktiviranih ćelija koje nisu inficirane SARS-CoV-2;

• Metaboličke i neuroendokrine promjene uzrokovane virusnom infekcijom dovode do iscrpljivanja i oštećenja regeneracije limfoidnih stanica.

Bez obzira na to, trajanje limfopenije kod COVID-19 (do nekoliko mjeseci nakon oporavka) dovodi u sumnju suštinsku ulogu migracije limfocita u žarište upale i infekcije limfocita kao vodećih uzroka limfopenije.

Kombinovano povećanje nivoa IFN- i TNF- igra jedinstvenu ulogu u apoptozi limfocita kod sindroma citokinske oluje [261]. Oba ova proinflamatorna citokina su povezana sa glavnim antivirusnim vektorima imunog odgovora, i1 i TNF-, kao i i3 [5]. Visoke koncentracije ovih citokina, s druge strane, mogu dovesti do nedovoljne aktivacije imunoloških stanica, disfunkcije i apoptoze. Pacijenti sa teškim oblikom COVID-19 imaju niži odnos Treg/Th17, što je povezano sa visokim nivoima proinflamatornih citokina i neutrofilije u krvi [262]. Nivoi IL-17 i GM-CSF su povišeni kod pacijenata sa teškim oblikom COVID-19 (i3 proizvodi). Nadalje, pokazalo se da regrutiranje neutrofila, koje je posredovano Th17 ćelijama, objašnjava uništavanje plućnog tkiva [263].

U težim slučajevima visoke vrijednosti citokinemije u vidu fenomena citokinske oluje znak su sistemske upale koja je kritična za život pacijenata, au nekim slučajevima i sindroma sličnog MAS-u (sindrom aktivacije makrofaga) [4]. Nadalje, kao što je ranije spomenuto, povećana aktivacija Th1 i M1 može oštetiti tkiva u žarištu upale. Kao rezultat toga, dokazi o patogenetskoj ulozi IFN-a u COVID-19 su oprečni. Neke publikacije ukazuju na zaštitnu ulogu IFN-a u antivirusnoj zaštiti, kao i na efikasnost preparata IFN-a u liječenju ovog stanja [264].

Druge studije povezuju povišene nivoe IFN-a u krvi sa ozbiljnošću simptoma kod pacijenata sa COVID-19 [265], kao i neefikasnošću IFN-a u antivirusnoj zaštiti epitelnih ćelija disajnih puteva i njegovim potencijalom da indukuje ekspresiju ACE2 na epitelu creva ćelije [266]. Faktori i1 potiču korištenje već inficiranih epitelnih ćelija, ali samo slabo sprječavaju njihovu infekciju SARS-CoV-2, što izgleda ograničava antivirusne prednosti i1 odgovora na COVID-19.

Slijede neki od mehanizama putem kojih SARS-CoV-2 izaziva imunološku disfunkciju:

• Inhibicija MHC-I u inficiranim ćelijama, što otežava CTL-u da ih prepozna (orf8, Tabela 2);

• Skrining antigenskih determinanti S-proteina pomoću šećera kako bi se spriječilo prepoznavanje njegovih antigenskih mjesta od strane antitijela [75,76];

• Vezivanje orf8 za IL-17 receptor i njegova aktivacija na imunokompetentnim ćelijama, što može doprinijeti imunološkom disbalansu [201];

• Moguće disfunkcije APC povezane sa delovanjem SARS-CoV-2 S-proteina na PRR, SR i druge receptore na ovim ćelijama (Tabela 1);

• Poremećaj u imunokompetentnim ćelijama ravnoteže između različitih signalnih puteva i mehanizama ćelijskog stresa od strane mnogih faktora patogenosti SARS-CoV-2.

Utvrđeno je da T ćelije specifične za antigen u COVID-19 pokazuju rano diferencirane fenotipove efektorske memorije rano u fazi oporavka [267]. Pacijenti sa teškim oblikom COVID-19 imali su znatno veću učestalost, širinu (raznolikost subpopulacija) i veličinu odgovora T ćelija memorije od pacijenata sa umjerenim tokom bolesti, pri čemu su najizraženije odgovore izazvali proteini S, M, N i orf3a [268,269]. Sedamnaest godina nakon izbijanja SARS-a 2003., ljudi koji su se oporavili od SARS-a (bolesti uzrokovane SARS-CoV-1) imaju dugovječne memorijske T ćelije koje reaguju na SARS-CoV-1 N protein. Ove T ćelije pokazale su trajnu unakrsnu reaktivnost sa N-proteinom SARS-CoV2 [269]. Međutim, uloga memorijskih T ćelija u sprječavanju invazije SARS-CoV-2 i komplikacija COVID{20}} trenutno nije u potpunosti shvaćena.

Drugi problem u razvoju adaptivnog imunološkog odgovora kod COVID-19 je potencijal razvoja autoimunog odgovora.

5.2. Mogući uzroci autoimunog i antiinflamatornog procesa kod COVID-a-19

Autoinflamatorni odgovor koji je rezultat antigen-specifične aktivacije komponenti urođenog imuniteta, ili djelovanjem autoantigen-specifičnih T stanica i antitijela, ili kombinovani oblik [270] može uzrokovati oštećenje tkiva. Ovi uobičajeni patogenetski obrasci mnogih infektivnih procesa mogu se manifestirati u COVID-19 [243,271].

Autoimuni odgovor usmjeren protiv tkiva je Damoklov mač za visoko organizirane vrste kralježnjaka i ljudi [272]. Organizmi sa adaptivnim imunitetom imaju višestepene barijere za pokretanje i razvoj autoimunog odgovora i autoimunog procesa (autoimuna upala). Međutim, sve ove barijere mogu se prevladati uz prisustvo genetske predispozicije za djelovanje različitih pokretačkih ontogenetskih i okolišnih faktora autoimunosti [273–275].

Sljedeći faktori igraju ključnu ulogu u autoimunoj agresiji tokom infekcije [276–278]:

(1) Molekularna mimikrija virusnih proteina

(2) "Bystander activation" – oslobađanje autoantigena iz tkiva oštećenog virusima i upalom.

(3) Kršenje bioloških barijera u imunološki privilegovanim organima (centralni nervni sistem, oko, testisi, posteljica), omogućavajući dostupnost za adaptivni imunitet potencijalnih autoantigena.

(4) Poliklonska aktivacija limfocita kao rezultat djelovanja superantigena (SAg) ili iz drugih razloga (mogu se aktivirati i potencijalno autoreaktivni klonovi T i B limfocita).

(5) "Širenje epitopa" – kada mete autoimunih odgovora ne ostaju fiksne, već se mogu proširiti uključivanjem drugih epitopa na isti protein ili u druge proteine ​​u istom tkivu.

Važno je zapamtiti da svaki proces poliklonske aktivacije limfocita ne dovodi do autoimunog odgovora, niti svaki autoimuni odgovor rezultira oštećenjem tkiva i razvojem autoimunog proupalnog procesa, koji ne dovodi uvijek do razvoja formalne (kanonska) autoimuna bolest [279].

Zbog imikrije SARS-molekularne CoV-2, virusni i ljudski proteini imaju analogne peptidne sekvence i imuni odgovori protiv SARS-CoV-2 usmjereni su na ljudske proteine. Kao rezultat toga, strukturni proteini S i E imaju nekoliko područja homolognih humanim proteinima [280]. Stoga, E-protein može igrati ulogu u aktivaciji autoimunog odgovora (nakon što se virusna čestica razgradi). Orf3a, orf7a, orf7b, orf8 i orf9b, nestrukturni proteini SARS-CoV-2, također mogu biti uključeni u ovaj proces [280]. Konkretno, otkrivena je molekularna mimikrija između humanog SARS-CoV-2 i HSP proteina (60 i 90), što je povezano s Guillain-Barréovim sindromom i drugim autoimunim bolestima [281]. Vrijedi napomenuti da imunološki odgovor COVID-19 (na HSP) može oštetiti vaskularnu endotelnu oblogu [282].

U slučaju COVID-19, trenutno se pretpostavlja da su putevi imunološke disfunkcije zavisne od superantigena (Sag) također uključeni u autoimune i auto-upalne procese. Superantigeni (Sags) su moćni poliklonalni aktivatori limfocita koji su otporni na proteaze i termičku denaturaciju [283,284]. Glavna patogena aktivnost SAg je nespecifično vezivanje za -lanac TCR (rjeđe za -lanac) i istovremeno za? MHC-II (rjeđe MHC-I) na APC, što rezultira poliklonskom aktivacijom T ćelija sa TCR, uključujući potencijalno autoreaktivne klonove [285] (Slika 5).

Slika 5. Indukcija klonskog odgovora CD4 plus T limfocita na određene antigene peptide u vezi sa MHC-II proteinima na APC (A) i poliklonalni odgovor (B) kao rezultat djelovanja superantigena. MHC-II proteini su prikazani plavom bojom, antigeni (Ag, SAg) crvenom bojom, lanci receptora T-ćelija (TCR) su prikazani svijetlo zelenom bojom, TCR antigen-specifična (hipervarijabilna) mjesta su označena tamno zelenom bojom, a CD4 koreceptor je prikazan žutom bojom. Strelice označavaju oznake antigena i receptora.

Superantigeni mogu aktivirati do 20-25 posto T ćelija, u poređenju sa samo 0,01 posto u klasičnom odgovoru, i pri značajno većim koncentracijama Ag od SAg [284,286]. Čini se da većina SAg ima zajedničko mjesto vezivanja MHC-II (zvano generičko mjesto) na koje drugi Ag ne utječu. Štaviše, svaki SAg ima preferenciju za specifične MHC alele, koji služe kao mogući genetski faktori rizika za autoimune bolesti [286]. Aktivirajući efekat SAg na T ćelije i B limfocite (koji eksprimiraju MHC-II), kao i na ćelije urođenog imuniteta, može na kraju dovesti do citokinske oluje i toksičnog šoka [284,287].

Nedavno su se pojavili podaci koji povezuju nastanak multisistemskog inflamatornog sindroma kod djece (MIS-C) s vjerojatnim utjecajima SAg-a i pojavom autoupalnog procesa kod COVID-19. Štaviše, MIS-C je odgođena i teška posljedica infekcije SARS-CoV-2 koja pogađa prethodno zdravu djecu [288,289]. Imitira sindrom toksičnog šoka i određene simptome Kawasakijeve bolesti. Odraslima je dijagnosticirano slično stanje (multisistemski inflamatorni sindrom kod odraslih, MIS-A) [290]. MIS-C i MIS-A hipoteze [288–291] gledaju na patofiziologiju ovih poremećaja kroz sočivo autoinflamacije i autoimunosti. U ovom scenariju, motiv sličan SAg-u nalazi se blizu mjesta cijepanja S1/S2 proteina SARS-CoV-2 [291]. Područje koje sadrži ovaj motiv ima snažan afinitet za V-domena i - i - lanaca TCR-a, i dijeli strukturne sličnosti sa stafilokoknim enterotoksinom B (SEB), jednim od najmoćnijih SAg [292,293]. SEB ne vezuje samo MHC-II i TCR proteine, već i kontaktne interakcijske receptore CD28 (na T ćelijama) i B7 (na APC), koji igraju ključnu ulogu u aktivaciji ovih ćelija, uključujući stvaranje proinflamatornih citokina [294].

SARS-CoV-2 S-protein može formirati ternarni kompleks: S plus TCR plus MHC II, prema in silico računarskim modelima [295]. Rijetka mutacija S proteina (D839Y/N/E) iz evropskog soja SARS-CoV-2 [295] može poboljšati interakciju virusa sa T ćelijama. Hiperinflamatorna poliklonalna proliferacija T-limfocita u MIS-C takođe je povezana sa MHC-I, ili preciznije, alelima MHC-I A02, B35 i C04 [296]. Pacijenti sa MIS-C imali su iskrivljen repertoar TCR memorije T ćelija, autoimune IgG reaktivne na endotel i druga tkiva, i hiperaktivirane citotoksične CD8 plus T ćelije i NK ćelije [297–299]. Sve u svemu, MIS-C je ozbiljna, ali rijetka COVID-19 komplikacija. Sekundarna hemofagocitna limfohistiocitoza je još jedna ozbiljna posljedica COVID-19 povezana s poliklonskom aktivacijom limfocita i aberantnom aktivacijom ćelija urođenog imuniteta (HLH). Često se manifestira kao sindrom sličan MAS-u, što može biti jedan od mehanizama za razvoj citokinske oluje i sistemske upale, a oba su opasna po život [4].

It is worth remembering that systemic inflammation is a multifaceted, phase-specific process with hyperallergic and depressed manifestations [272,300]. As a result, a cytokine storm, if we define it as critical cytokine levels, should have quantitative characteristics that greatly exceed reference values, such as TNF-α concentration in blood plasma >200 pg/mL (pri N 8 pg/mL) i koncentracija IL-6 u krvnoj plazmi > 1000 pg/mL (pri N 5 pg/mL) [301]. Niže koncentracije citokina, po našem mišljenju, zahtijevaju usvajanje integralnih kriterija za procjenu sistemskog inflamatornog odgovora i sistemske upale. Trenutno ne postoje kvantitativni kriterijumi verifikacije koji razlikuju sindrom citokinske oluje od nekritičnih oblika hipercitokinemije [302]. Čini se da ovaj scenario omogućava da se pogrešno označi kao "oluja citokina", što više liči na "oluju u čaši vode", "oluju u šoljici čaja" ili "oluju u šolji vode" COVID{{8 }} [4].

U međuvremenu, procesi poliklonske aktivacije limfocita i latentnog autoimunog odgovora mogu utjecati na niz sistema, uključujući imunološki, neuroendokrini, kardiovaskularni, plućni, kožni i probavni sistem [286,303]. Međutim, u prisustvu dodatnih faktora rizika, ti isti procesi mogu rezultirati razvojem klasičnih autoimunih bolesti nakon COVID-19 [304–306].

Ipak, šanse za razvoj ovih bolesti kao rezultat prijenosa COVID-19 su skromne. Kod COVID-19, neklasični simptomi autoimunog odgovora su češći. Dakle, SARSCoV-2 proteinska mimikrija tri ljudska proteina, DAB1, AIFM i SURF1, pronađena u pre-Bötzingerovom kompleksu (preBötC) moždanog stabla, može doprinijeti COVID-19 respiratornoj insuficijenciji [307 ]. Druga autoantitijela uobičajena u mnogim autoimunim bolestima, kao što su antinuklearna antitijela (ANA), anti-citoplazmatska neutrofilna antitijela (ANCA) i antifosfolipidna antitijela (APL), otkrivena su kod 45 posto pacijenata sa COVID-19 [308]. Međutim, u većini situacija, patogenetski značaj ovih autoimunih faktora ostaje nejasan.

Problem "dugog COVID-a", također poznat kao "stanje nakon COVID-19, nespecificirano" (Međunarodna klasifikacija bolesti-10, ICD-10), "post-COVID{{4} } sindrom" i "post-akutni COVID" mogu učiniti identifikaciju skrivenih indikacija autoimunog odgovora važnijom. Uporni umor, anhedonija, slabost mišića, problemi sa spavanjem, anksioznost ili čak depresija, poteškoće s koncentracijom, mijalgija i artralgija, te autonomna disfunkcija, svi su simptomi dugotrajnog COVID-a [309–313]. Kod otprilike 20 posto pacijenata ovi simptomi traju 3-6 mjeseci ili duže nakon što su izliječeni od COVID-a-19. Dugi COVID se također može naći kod pacijenata sa blagim COVID-19 [314]. Kao rezultat toga, nakon teškog COVID-19 [311], dugotrajan COVID zahtijeva posebnu pažnju. Mehanizmi duge patogeneze COVID-a još su nepoznati. Oštećenje organa, postvirusni sindrom, sindrom nakon kritične njege i drugi faktori su pretpostavljeni kao mogući uzroci. S obzirom na imunopatogenezu COVID-19, čini se da je njegova uloga u dugotrajnoj imunološkoj disfunkciji, posebno u autoimunom odgovoru, posebna mogućnost.

Osim toga, novi dokazi sugeriraju da SARS-CoV-2 može inficirati centralni nervni sistem i moždane ćelije, posebno mikrovaskularne endotelne ćelije [315,316]. Hipoksija i citokinske oluje, u kombinaciji s virusnom invazijom, mogu ugroziti krvno-moždanu barijeru (BBB) ​​i uzrokovati oštećenje moždanog tkiva [306,307]. Smatra se da SARS-CoV-2 uzrokuje nepovratne posljedice u mozgu zbog degradacije BBB-a, uključujući demenciju kod predisponiranih osoba [315]. Vrijedi napomenuti da destrukcija BBB-a igra ključnu ulogu u imunopatogenezi autoimunih neuroloških poremećaja, budući da ovo vaskularno sučelje služi kao ulazni put za periferne imunološke stanice i efektorske molekule da dođu do imunološki privilegiranog ciljnog organa [317–319].

6. Zaključci

Uprkos velikim sanitarnim i preventivnim naporima poduzetim u posljednje dvije godine, pandemija COVID-19 i dalje je aktivna, a optimistične prognoze o njenom završetku tek treba da budu opravdane. Trenutno ne postoji naučno potvrđena prognoza budućeg ponašanja infekcije. SARS-CoV-2 može smanjiti svoju virulenciju uz relativno povoljnu varijantu, a njegovi potomci sojevi ili vrste će nestati ili će, poput "prehlade"-CoV (HCoV-OC43 i HCoV-HKU1), izazvati epizode uobičajenih sezonskih respiratornih infekcije [320]. Međutim, zbog jedinstvene biohemije virusa, moguće su i manje pozitivne alternative za prilagođavanje SARSCoV-2 ljudskom društvu.

SARS-CoV-2 ima visok nivo genetske varijabilnosti, veliki genom i veliki proteom, a sve to prati izražena polifunkcionalnost njegovih proteina. Kao rezultat toga, SARS-CoV-2 može inficirati ciljne ćelije u gornjim disajnim putevima, epitelu alveola (uglavnom astrociti tipa 2) i crijevima, nakon prvog kontakta. SARS-CoV-2 također inhibira rane zaštitne efekte tipova I i III IFN-a i drugih urođenih antivirusnih odbrambenih sistema. SARS-CoV-2 dodatno uzrokuje stvaranje simplasta inficiranih i zdravih ćelija i ekstracelularnih vezikula koji sadrže viruse, koji mu pomažu da zaobiđe biološke barijere epitela i proširi se po cijelom tijelu. Budući da SARS-CoV-2 S-protein može prepoznati ne samo glavni receptor (ACE2) i njegove koreceptore već i druge (alternativne) receptore, SARS-CoV-2 može potencijalno zaraziti širok spektar ciljeva ćelije u tkivima organizma domaćina.

Kao i mnoge druge akutne virusne infekcije, COVID-19 može, progresivnim tokom, implementirati četiri glavne faze patogeneze:

(1) Invazija i prisilna replikacija virusa u integumentarnim tkivima, prvenstveno u epitelu respiratornog trakta i crijeva. Ključni mehanizmi ove faze su prepoznavanje ciljnih ćelija od strane virusa kroz receptorske strukture i blokada primarnog (ranog) IFN-I-III odgovora.

(2) Virusom izazvan gubitak barijernih funkcija u žarištu upale kroz disregulaciju urođenog, a zatim i adaptivnog imunološkog odgovora kontroliranog faktorima patogenosti. Selektivna supresija specifičnih antivirusnih mehanizama, neselektivna poliklonska aktivacija limfocita, razvoj upale kuka prema varijanti autoinflamatornog procesa, au nekim slučajevima i latentni ili čak klinički manifestni autoimuni proces su faktori koji pomažu širenju virusa tokom ovog perioda.

(3) Generalizacija virusa u organizmu, sistemske promene u imunološkom statusu i drugi parametri homeostaze sa visokim rizikom od kritičnih komplikacija.

(4) Stadij dugotrajnih posljedica virusne infekcije povezane s dugotrajnom perzistencijom virusa u tijelu, posljedice primarnog (virusnog) i sekundarnog (autogenog) oštećenja tkiva, uključujući moguće narušavanje integriteta BBB-a , endotelna disfunkcija, hiperkoagulacija i trajne promjene imunološkog statusa.

SARS-CoV-2 karakteriše posebno visok stepen genetske varijabilnosti, zahvaljujući velikom genomu i veličini proteoma, kao i izraženoj polifunkcionalnosti njegovih proteina. Visoka varijabilnost šiljastog proteina, posebno, utiče na mogućnost invazije mnogih različitih tipova ćelija, uključujući alveolate, ne samo preko glavnog receptora (ACE2) već i preko niza koreceptora i alternativnih receptora (Tabela 1). Kao rezultat toga, efekti SARS-CoV-2 S proteina na PRR imunocita (uključujući TLR), SR, IL-17 receptor i druge senzorne molekule mogu biti disfunkcionalni za imuni sistem, što rezultira u oštećenju tkiva i replikaciji virusa u različitim stanicama.

Sposobnost S-proteina da inducira formiranje staničnih simplasta i da ga provjere šećeri, potencijal za razvoj fenomena ADE i korištenje ekstracelularnih vezikula od strane virusa mogu biti njegovi mehanizmi zaštite od faktora humoralni imuni odgovor, uključujući i one povezane s vakcinama.

Gotovo svi SARS-CoV-2 proteini (Tabela 2) su multifunkcionalni patogeni faktori koji djeluju na različite mehanizme antivirusnog imuniteta. Međutim, njihov najrašireniji efekat je verovatno povezan sa blokadom gotovo svih faza inicijacije i implementacije IFN odgovora (Slike 3 i 4). Ovi mehanizmi omogućavaju virusu da efikasno savlada barijerne funkcije integumentarnih tkiva u početnom periodu bolesti i doprinosi disfunkciji imunog odgovora povezanog sa IFN-om u kasnijim fazama infektivnog procesa. Osim toga, ova okolnost smanjuje efikasnost upotrebe induktora sinteze IFN-a kao COVID-19 terapije

Još jedna karakteristika faktora patogenosti SARS-CoV-2 je njegova sposobnost da djeluje na gotovo sve glavne procese razvoja proinflamatornog ćelijskog stresa u različitim tipovima stanica, uključujući formiranje inflamasoma, oksidativni stres, odgovor nekodiranja RNK, autofagija, ekspresija univerzalnih transkripcijskih faktora ćelijskog stresa (na primjer, NF-κB) i formiranje sekretornog fenotipa povezanog s citokinskim mrežama. Ovi mehanizmi daju virusu dodatnu priliku da se replicira u različitim stanicama, izazove imunološku disfunkciju i formira abnormalne obrasce upale.

Sada nema sumnje da COVID-19 može razviti auto-upalni i autoimuni proces, koji može dovesti do komplikacija kao što su sindrom sličan MAS-u i MIS-C/MIS-A. Ove komplikacije, zajedno sa drugim uzrocima, doprinose sistemskim poremećajima mikrocirkulacije i drugim životno kritičnim manifestacijama sistemske upale. Stoga, svi glavni faktori za pojavu autoimunog odgovora mogu se potencijalno manifestirati u COVID-19, uključujući molekularnu mimikriju mnogih SARS-CoV-2 proteina, "Bystander aktivacija", "Epitop širenje” (u uslovima destrukcije tkiva), narušavanje bioloških barijera u imuno privilegovanim organima, poliklonska aktivacija limfocita i patološka aktivacija APC (kao rezultat delovanja SAg).

Trenutno je sveobuhvatna procjena ovih mehanizama jedan od najrelevantnijih naučnih pravaca za proučavanje patogeneze ne samo COVID-19 već i drugih virusnih infekcija [320–324].

Poseban problem razmatrane infekcije je fenomen „dugog COVID“, prvenstveno povezan sa dugotrajnim poremećajima centralnog nervnog sistema, upornim promenama imunog sistema (uključujući dugotrajnu limfopeniju) i komplikacijama na drugim organima. Vjerojatno ćemo vidjeti potpuniju sliku o patogenezi "dugog COVID-a" kao rezultat daljnjih istraživanja, uključujući pojašnjenje uloge autoimunih i autoupalnih procesa, poremećenog BBB-a, perzistentnosti virusa i komorbidnih vaskularnih patologija.

Znakovi upozorenja na COVID-19 su:

• Prisustvo, u nekim slučajevima, dugotrajne perzistencije SARS-CoV-2 u organizmu kod imunodeficijentnih pacijenata [324];

• Prisutnost, otprilike u svakom petom slučaju, dugoročnih posljedica uzrokovanih prenesenom infekcijom u vidu dugotrajnog COVID-a;

• Duže (u poređenju sa SARS-CoV-1 i MERS-CoV) zadržavanje SARS-CoV-2 RNK u biološkim tekućinama kod pacijenata sa COVID-19 (do 1-2 mjeseca) [ 325], kao i otkrivanje SARS-CoV-2 RNK kod više od jednog od deset pacijenata s relapsom u roku od 60 dana nakon oporavka od primarne infekcije [326];

• Prisustvo klinike COVID-19 u nekim slučajevima relapsa i pojave infekcije kod vakcinisanih pacijenata koji u početku nisu imali kliničke znakove stanja imunodeficijencije [327,328];

• Razvoj latentnog i, u nekim slučajevima, klinički značajnog autoimunog odgovora na COVID-19;

• Potencijalna sposobnost virusa da aktivno savlada faktore ne samo urođenog, već i adaptivnog imunološkog odgovora

Dakle, u zavisnosti od karakteristika određenog soja SARS-CoV-2, faktora okoline, prisustva komorbidnih patologija i stanja imunološkog sistema organizma, dinamika COVID-19 može zaustaviti u početnim fazama (uključujući subkliničke varijante) ili dostići terminalne, kritične životne faze bolesti povezane s višestrukim sistemskim poremećajima homeostaze (Slika 6).

Slika 6. Faze patogeneze (patogeneze) COVID-19. (1) Infekcija ćelija integumentarnog tkiva, prevladavanje IFN-ovisnih sistema urođenog imuniteta ćelijske odbrane, blokada ili hiperstimulacija signalnih puteva ćelijskog stresa i druge posljedice ćelijskog distresa. (2) Disfunkcija adaptivnog imuniteta i kanonski upalni procesi u zoni invazije, narušavanje žarišta barijerne funkcije upale, disfunkcija oštećenog organa i generalizacija virusa u tijelu. (3) Povećane promjene u homeostazi organizma, formiranje fenomena sistemske alteracije i razvoj sistemske upale. Putevi indukcije IFN-a i djelovanje IFN-a u inficiranim stanicama označeni su plavim strelicama. Druge strelice pokazuju smjerove u kojima različiti patogenetski procesi međusobno djeluju. Blokovi generisanja IFN-a i njihov uticaj na ćelije koje generišu SARS-CoV-2 proteine ​​prikazani su crvenim linijama. Procesi povezani sa imunološkom disfunkcijom su istaknuti u plavim okvirima; autoupalni procesi su istaknuti crvenom bojom; žarište disfunkcije upale je istaknuto u zelenim okvirima; disfunkcija tkiva je istaknuta u crnim kutijama, a sistemska upala je istaknuta u crvenim poljima.

Doprinosi autora:

Konceptualizacija, EG i VC; pisanje – priprema originalnog nacrta, EG i LS; pisanje-recenzija i uređivanje, EG, AS, VC; finansiranje nabavke, AS Svi autori su pročitali i pristali na objavljenu verziju rukopisa.

finansiranje:

Prijavljenu studiju finansirali su RFBR i NSFC, broj projekta 21-51-55003, a dijelom i Vladin ugovor Instituta za imunologiju i fiziologiju.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju:

Nije primjenjivo.

Izjava o informiranom pristanku:

Nije primjenjivo.

Sukobi interesa:

Autori izjavljuju da nema sukoba interesa. Finanseri nisu imali nikakvu ulogu u dizajnu studije; u prikupljanju, analizi ili interpretaciji podataka; u pisanju rukopisa, ili u odluci o objavljivanju rezultata.

Reference

1. Malik, YS; Sircar, S.; Bhat, S.; Šarun, K.; Dhama, K.; Dadar, M.; Tiwari, R.; Chaicumpa, W. Novi korona virus u nastajanju (2019-nCoV) – trenutni scenario, evolucijska perspektiva zasnovana na analizi genoma i nedavnim dešavanjima. Vet. Q. 2020, 40, 68–76. [CrossRef]

2. Dhama, K.; Khan, S.; Tiwari, R.; Sircar, S.; Bhat, S.; Malik, YS; Singh, KP; Chaicumpa, W.; Bonilla-Aldana, DK; Rodriguez Morales, AJ Coronavirus Disease 2019–COVID-19. Clin. Microbiol. Rev. 2020, 33. [CrossRef] [PubMed]

3. Goh, GK-M.; Dunker, AK; Foster, JA; Uversky, VN Shell analiza poremećaja predviđa veću otpornost SARS-CoV-2 (COVID-19) izvan tijela i u tjelesnim tekućinama. Microb. Patog. 2020, 144, 104177. [CrossRef]

4. Gusev, E.; Sarapultsev, A.; Hu, D.; Chereshnev, V. Problemi patogeneze i patogenetske terapije COVID-19 iz perspektive Opće teorije patoloških sistema (općih patoloških procesa). Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 7582. [CrossRef] [PubMed]

5. Gusev, E.; Solomatina, L.; Zhuravleva, Y.; Sarapultsev, A. Patogeneza završnog stadijuma bubrežne bolesti sa stanovišta teorije opštih patoloških procesa upale. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11453. [CrossRef] [PubMed]

6. Rai, KR; Shrestha, P.; Yang, B.; Chen, Y.; Liu, S.; Maarouf, M.; Chen, J.-L. Akutna infekcija virusnih patogena i njihov urođeni imunološki bijeg. Front. Microbiol. 2021,12. [CrossRef]

7. Hu, B.; Guo, H.; Zhou, P.; Shi, Z.-L. Karakteristike SARS-CoV-2 i COVID-19. Nat. Rev. Microbiol. 2021, 19, 141–154. [CrossRef]

8. Rehman, SU; Shafique, L.; Ihsan, A.; Liu, Q. Evolucijska putanja za pojavu novog koronavirusa SARS-CoV-2. Patogeni 2020, 9, 240. [CrossRef]

9. Jiang, C.; Li, X.; Ge, C.; Ding, Y.; Zhang, T.; Cao, S.; Meng, L.; Lu, S. Molekularna detekcija SARS-CoV-2 izazvana varijacijom virusa i asimptomatskom infekcijom. J. Pharm. Anal. 2021. [CrossRef]

10. Chilamakuri, R.; Agarwal, S. COVID-19: Karakteristike i terapija. Ćelije 2021, 10, 206. [CrossRef]

11. Peng, Q.; Peng, R.; Yuan, B.; Zhao, J.; Wang, M.; Wang, X.; Wang, Q.; Sun, Y.; Fan, Z.; Qi, J.; et al. Strukturna i biohemijska karakterizacija kompleksa nsp12-nsp7-nsp8 jezgrene polimeraze iz SARS-CoV-2. Cell Rep. 2020, 31, 107774. [CrossRef] [PubMed]

12. Kumar, R.; Verma, H.; Singhvi, N.; Sood, U.; Gupta, V.; Singh, M.; Kumari, R.; Hira, P.; Nagar, S.; Talwar, C.; et al. Komparativna genomska analiza brzo evoluirajućeg SARS-CoV-2 otkriva mozaični obrazac filogeografske distribucije. mSystems 2020, 5, e00505-20. [CrossRef] [PubMed]

13. Michel, CJ; Mayer, C.; Poch, O.; Thompson, JD Karakterizacija pomoćnih gena u genomima koronavirusa. Virol. J. 2020, 17, 131. [CrossRef] [PubMed]

14. Gorkhali, R.; Koirala, P.; Rijal, S.; Mainali, A.; Baral, A.; Bhattarai, HK Struktura i funkcija glavnih proteina SARS-CoV-2 i SARS-CoV. Bioinform. Biol. Insights 2021, 15, 11779322211025876. [CrossRef]

15. Zhang, Q.; Xiang, R.; Huo, S.; Zhou, Y.; Jiang, S.; Wang, Q.; Yu, F. Molekularni mehanizam interakcije između SARS-CoV-2 i ćelija domaćina i interventna terapija. Signal Transduct. Target. Ther. 2021, 6, 233. [CrossRef]

16. Hassan, SS; Attrish, D.; Ghosh, S.; Choudhury, PP; Uversky, VN; Aljabali, AA; Lundstrom, K.; Uhal, BD; Rezaei, N.; Seyran, M.; et al. Značajna homologija sekvence proteina ORF10 introspektira arhitekturu SARS-CoV-2. Int. J. Biol. Macromol. 2021, 181, 801–809. [CrossRef]

17. Liu, T.; Jia, P.; Fang, B.; Zhao, Z. Diferencijalna ekspresija virusnih transkripata iz jednoćelijskog RNA sekvenciranja umjerenih i teških pacijenata sa COVID-19 i njegove implikacije na ozbiljnost slučaja. Front. Microbiol. 2020, 11, 603509. [CrossRef]

18. Mena, EL; Donahue, CJ; Vaites, LP; Li, J.; Rona, G.; O'Leary, C.; Lignitto, L.; Miwatani-Minter, B.; Paulo, JA; Dhabaria, A.; et al. ORF10–Cullin-2–ZYG11B kompleks nije potreban za infekciju SARS-CoV-2. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD 2021, 118, e2023157118. [CrossRef]

19. Pancer, K.; Milewska, A.; Owczarek, K.; Dabrowska, A.; Kowalski, M.; Łabaj, PP; Branicki, W.; Sanak, M.; Pyrc, K. SARS-CoV-2 ORF10 nije neophodan in vitro ili in vivo kod ljudi. PLoS Patog. 2020, 16, e1008959. [CrossRef]

20. Gordon, DE; Jang, MG; Bouhaddou, M.; Krogan, NJ A SARS-CoV-2-Mapa interakcije ljudskih proteina i proteina otkriva ciljeve lijeka i potencijalnu prenamjenu lijeka. bioXriv 2020. [CrossRef]

21. Lam, J.-Y.; Yuen, C.-K.; Ip, JD; Wong, W.-M.; To, KK-W.; Yuen, K.-Y.; Kok, K.-H. Gubitak orf3b u cirkulirajućim sojevima SARS-CoV-2. Emerg. Mikrobi inficiraju. 2020, 9, 2685–2696. [CrossRef] [PubMed]

22. Cui, J.; Li, F.; Shi, Z.-L. Nastanak i evolucija patogenih koronavirusa. Nat. Rev. Microbiol. 2019, 17, 181–192. [CrossRef] [PubMed]

23. Aldaais, EA; Yegnaswamy, S.; Albahrani, F.; Alsowaiket, F.; Alramadan, S. Sekvencija i strukturna analiza COVID-19 E i M proteina sa E i M proteinima virusa MERS-uporedna studija. Biochem. Biophys. Rep. 2021, 26, 101023. [CrossRef] [PubMed]

24. Bakhshandeh, B.; Jahanafrooz, Z.; Abbasi, A.; Goli, MB; Sadeghi, M.; Mottaqi, MS; Zamani, M. Mutacije u SARS-CoV-2; Posljedice u strukturi, funkciji i patogenosti virusa. Microb. Patog. 2021, 154, 104831. [CrossRef] [PubMed]

25. Camporota, L.; Chiumello, D.; Busana, M.; Gattinoni, L.; Marini, JJ Pathophysiology of COVID-19-povezan sa akutnim respiratornim distres sindromom. Lancet Respir. Med. 2020, 9, 1201–1208. [CrossRef]

26. Asakura, H.; Ogawa, H. COVID-19-koagulopatija povezana i diseminirana intravaskularna koagulacija. Int. J. Hematol. 2020, 113, 45–57. [CrossRef]

27. Petersen, E.; Koopmans, M.; Go, U.; Hamer, DH; Petrosillo, N.; Castelli, F.; Storgaard, M.; Al Khalili, S.; Simonsen, L. Poređenje SARS-CoV-2 sa SARS-CoV i pandemijama gripa. Lancet Infect. Dis. 2020, 20, e238–e244. [CrossRef]

28. Wu, F.; Zhao, S.; Yu, B.; Chen, Y.-M.; Wang, W.; Song, Z.-G.; Hu, Y.; Tao, Z.-W.; Tian, ​​J.-H.; Pei, Y.-Y.; et al. Novi koronavirus povezan s respiratornom bolešću ljudi u Kini. Nature 2020, 579, 265–269. [CrossRef]

30. Hasan, SS; Capstick, T.; Ahmed, R.; Kow, CS; Mazhar, F.; Merchant, HA; Zaidi, STR Mortalitet kod COVID-19 pacijenata sa akutnim respiratornim distres sindromom i kortikosteroidi koriste sistematski pregled i metaanalizu. Ekspert vlč Respir. Med. 2020, 14, 1149–1163. [CrossRef]

30. Acter, T.; Uddin, N.; Das, J.; Akhter, A.; Choudhury, TR; Kim, S. Evolucija teškog akutnog respiratornog sindroma korona virus 2 (SARS-CoV-2) kao pandemija bolesti korona virusa 2019. (COVID-19): Globalna zdravstvena hitna situacija. Sci. Total Environ. 2020, 730, 138996. [CrossRef]

31. Shoaib, MH; Ahmed, FR; Sikandar, M.; Yousuf, RI; Saleem, MT Putovanje od SARS-CoV-2 do COVID-19 i dalje: sveobuhvatan uvid u epidemiologiju, dijagnozu, patogenezu i pregled napretka u njegovom terapijskom upravljanju. Front. Pharmacol. 2021, 12, 576448. [CrossRef]

32. Okamoto, M.; Tsukamoto, H.; Kouwaki, T.; Seya, T.; Oshiumi, H. Prepoznavanje virusne RNK pomoću receptora za prepoznavanje uzoraka u indukciji urođenog imuniteta i prekomjerne inflamacije tijekom respiratornih virusnih infekcija. Viral Immunol. 2017, 30, 408–420. [CrossRef] [PubMed]

33. Prabhudas, MR; Baldwin, CL; Bollyky, PL; Bowdish, DME; Drickamer, K.; Febbraio, M.; Herz, J.; Kobzik, L.; Krieger, M.; Loike, J.; et al. Konsenzus definitivna klasifikacija receptora čistača i njihove uloge u zdravlju i bolesti. J. Immunol. 2017, 198, 3775–3789. [CrossRef]

34. Gusev, EY; Zotova, NV; Žuravleva, YA; Chereshnev, V. Fiziološka i patogena uloga receptora čistača kod ljudi. Med Immunol. 2020, 22, 7–48. [CrossRef]

35. Wei, C.; Wan, L.; Yan, Q.; Wang, X.; Zhang, J.; Yang, X.; Zhang, Y.; Fan, C.; Li, D.; Deng, Y.; et al. HDL-hvatač receptora B tipa 1 olakšava ulazak SARS-CoV-2. Nat. Metab. 2020, 2, 1391–1400. [CrossRef] [PubMed]

36. Chen, X.; Liu, S.; Goraya, MU; Maarouf, M.; Huang, S.; Chen, J.-L. Imuni odgovor domaćina na infekciju virusom gripe A. Front. Immunol. 2018, 9, 320. [CrossRef]

37. Onomoto, K.; Noguchi, K.; Yoneyama, M. Regulacija signalizacije posredovane receptorima sličnim RIG-I: Interakcija između domaćina i virusnih faktora. Cell. Mol. Immunol. 2021, 18, 539–555. [CrossRef]

38. Au-Yeung, N.; Mandhana, R.; Horvath, CM Regulacija transkripcije pomoću STAT1 i STAT2 u interferonskom JAK-STAT putu. JAK-STAT 2013, 2, e23931. [CrossRef]

39. Hilleman, MR Strategije i mehanizmi preživljavanja domaćina i patogena kod akutnih i perzistentnih virusnih infekcija. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 2004, 101, 14560–14566. [CrossRef]

40. Xia, H.; Cao, Z.; Xie, X.; Zhang, X.; Chen, JY-C.; Wang, H.; Menachery, VD; Rajsbaum, R.; Shi, P.-Y. Izbjegavanje interferona tipa I od strane SARS-CoV-2. Cell Rep. 2020, 33, 108234. [CrossRef]

41. Renner, K.; Schwittay, T.; Chaabane, S.; Gottschling, J.; Müller, C.; Tiefenböck, C.; Salewski, J.-N.; Winter, F.; Buchtler, S.; Balam, S.; et al. Teška hiporeaktivnost T ćelija kod pacijenata sa COVID-19 na ventilaciji korelira s produženom perzistencijom virusa i lošim ishodima. Nat. Commun. 2021, 12, 3006. [CrossRef] [PubMed]

42. Huang, S.-W.; Wang, S.-F. SARS-CoV-2 virusne i genetske varijacije u vezi sa ulaskom: implikacije na ozbiljnost COVID-19, bijeg imuniteta i infektivnost. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3060. [CrossRef] [PubMed]

43. Santacroce, L.; Charitos, IA; Carretta, DM; De Nitto, E.; Lovero, R. Ljudski koronavirusi (HCoV) i molekularni mehanizmi infekcije SARS-CoV-2. Klin. Wochenschr. 2020, 99, 93–106. [CrossRef] [PubMed]

44. Hadfield, J.; Megill, C.; Bell, SM; Huddleston, J.; Potter, B.; Callender, C.; Sagulenko, P.; Bedford, T.; Neher, RA Nextstrain: Praćenje evolucije patogena u realnom vremenu. Bioinformatika 2018, 34, 4121–4123. [CrossRef]

46. ​​Karim, SSA; Karim, QA Omicron SARS-CoV-2 varijanta: Novo poglavlje u pandemiji COVID-19. Lancet 2021, 398, 2126–2128. [CrossRef]

46. ​​Nacionalni centar za imunizaciju i respiratorne bolesti (NCIRD), Odsjek za virusne bolesti. Naučni sažetak: Omicron (B.1.1.529) Varijanta. U CDC COVID-19 naučnim pregledima; Centri za kontrolu i prevenciju bolesti (SAD): Atlanta, GA, SAD, 2020.

47. Kandeel, M.; Mohamed, MEM; El-Lateef, HMA; Venugopala, KN; El-Beltagi, HS Omicron varijanta evolucija genoma i filogenetika. J. Med. Virol. 2021. [CrossRef]

48. Dhawan, M.; Priyanka, OPC Omicron SARS-CoV-2 varijanta: Razlozi nastanka i naučene lekcije-Prepiska. Int. J. Surg. 2021, 97, 106198. [CrossRef]

49. Del Rio, C.; Omer, SB; Malani, PN Winter of Omicron—Evoluirajuća pandemija COVID-19. JAMA 2022, 327, 319. [CrossRef]

50. Burki, TK Omicron varijanta i booster COVID-19 vakcine. Lancet Respir. Med. 2021, 10, E17. [CrossRef]

51. Wang, X.; Powell, CA Kako pretočiti znanje o COVID-19 u prevenciju Omicron varijanti. Clin. Transl. Med. 2021, 11, e680. [CrossRef]

52. Torjesen, I. COVID-19: Omicron je možda prenosiviji od drugih varijanti i djelimično otporan na postojeće vakcine, strahuju naučnici. BMJ 2021, 375, n2943. [CrossRef] [PubMed]

53. Dyer, O. COVID-19: Omicron uzrokuje više infekcija, ali manje prijema u bolnicu nego Delta, pokazuju južnoafrički podaci. BMJ 2021, 375, n3104. [CrossRef] [PubMed] 54. Christie, B. COVID-19: Rane studije daju nadu da je omikron blaži od drugih varijanti. BMJ 2021, 375, n3144. [CrossRef] [PubMed]

55. SeyedAlinaghi, S.; Mirzapur, P.; Dadras, O.; Pashaei, Z.; Karimi, A.; MohsseniPour, M.; Soleymanzadeh, M.; Barzegary, A.; Afsahi, AM; Vahedi, F.; et al. Karakterizacija različitih varijanti SARS-CoV-2 i povezanog morbiditeta i mortaliteta: sistematski pregled. EUR. J. Med Res. 2021, 26, 51. [CrossRef] [PubMed]

57. Ugurel, OM; Ata, O.; Turgut-Balik, D. Ažurirana analiza varijacija u SARS-CoV-2 genomu. Turk. J. Biol. 2020, 44, 157–167. [CrossRef] [PubMed]

57. Harvey, WT; Carabelli, AM; Jackson, B.; Gupta, RK; Thomson, EC; Harrison, EM; Ludden, C.; Reeve, R.; Rambaut, A.; COVID-19 konzorcij Genomics UK (COG-UK); et al. SARS-CoV-2 varijante, spike mutacije i imunološki bijeg. Nat. Rev. Microbiol. 2021, 19, 409–424. [CrossRef]

58. Chen, J.; Wang, R.; Wang, M.; Wei, G.-W. Mutacije su pojačale infektivnost SARS-CoV-2. J. Mol. Biol. 2020, 432, 5212–5226. [CrossRef]

59. Li, F. Struktura, funkcija i evolucija korona virusnih spike proteina. Annu. Rev. Virol. 2016, 3, 237–261. [CrossRef]

60. Harrison, AG; Lin, T.; Wang, P. Mehanizmi prenošenja SARS-CoV-2 i patogeneze. Trends Immunol. 2020, 41, 1100–1115. [CrossRef]

61. Simões e Silva, AC; Silveira, KD; Ferreira, AJ; Teixeira, MM ACE2, angiotenzin-(1-7) i osovina Mas receptora u upali i fibrozi. Br. J. Pharmacol. 2013, 169, 477–492. [CrossRef]

62. Cuervo, NZ; Grandvaux, N. ACE2: Dokazi o ulozi ulaznog receptora za SARS-CoV-2 i implikacije na komorbiditete. eLife 2020, 9, e61390. [CrossRef] [PubMed] 63. Master, SF; Jufri, NF; Ibrahim, FW; Raub, SHA Klasični i alternativni receptori za SARS-CoV-2 terapijsku strategiju. Rev. Med Virol. 2020, 31, 1–9. [CrossRef] [PubMed]

64. Ji, H.-L.; Zhao, R.; Matalon, S.; Matthay, MA Povišen plazmin(ogen) kao uobičajeni faktor rizika za osjetljivost na COVID{2}}. Physiol. Rev. 2020, 100, 1065–1075. [CrossRef]

65. Evans, JP; Liu, S.-L. Uloga faktora domaćina u unosu SARS-CoV-2. J. Biol. Chem. 2021, 297, 100847. [CrossRef] [PubMed]

66. Wrap, D.; Wang, N.; Corbett, KS; Goldsmith, JA; Hsieh, C.-L.; Abiona, O.; Graham, BS; McLellan, JS Cryo-EM struktura 2019-nCoV špica u prefuzijskoj konformaciji. Science 2020, 367, 1260–1263. [CrossRef] [PubMed]

68. Hatmal, MM; Alshaer, W.; Al-Hatamleh, MAI; Hatmal, M.; Smadi, O.; Taha, MO; Oweida, AJ; Boer, JC; Mohamud, R.; Plebanski, M. Sveobuhvatno strukturno i molekularno poređenje šiljastih proteina SARS-CoV-2, SARS-CoV i MERS-CoV i njihove interakcije sa ACE2. Ćelije 2020, 9, 2638. [CrossRef]

68. Simmons, G.; Reeves, JD; Rennekamp, ​​A.; Amberg, SM; Piefer, AJ; Bates, P. Karakterizacija ulaska virusa posredovanog spike glikoproteinom uzrokovanog teškim akutnim respiratornim sindromom (SARS-CoV). Proc. Natl. Akad. Sci. USA 2004, 101, 4240–4245. [CrossRef]

69. Prabhakara, C.; Godbole, R.; Sil, P.; Jahnavi, S.; Gulzar, S.-E.; van Zanten, TS; Sheth, D.; Subhash, N.; Chandra, A.; Shivaraj, A.; et al. Strategije za ciljanje ulaska i infekcije SARS-CoV-2 koristeći dvostruke mehanizme inhibicije inhibitorima acidifikacije. PLOS Patog. 2021, 17, e1009706. [CrossRef]

70. Shang, C.; Zhuang, X.; Zhang, H.; Li, Y.; Zhu, Y.; Lu, J.; Ge, C.; Cong, J.; Li, T.; Tian, ​​M.; et al. Inhibitori endosomalne acidifikacije suzbijaju replikaciju SARS-CoV-2 i ublažavaju virusnu pneumoniju kod hACE2 transgenih miševa. Virol. J. 2021, 18, 46. [CrossRef]

71. Gan, HH; Twaddle, A.; Marchand, B.; Gunsalus, KC Strukturno modeliranje SARS-CoV-2 kompleksnog interfejsa Spike/Human ACE2 može identificirati varijante visokog afiniteta povezane s povećanom transmisibilnošću. J. Mol. Biol. 2021, 433, 167051. [CrossRef]

72. Ou, J.; Zhou, Z.; Dai, R.; Zhang, J.; Zhao, S.; Wu, X.; Lan, W.; Ren, Y.; Cui, L.; Lan, Q.; et al. Mutacija V367F u SARS-CoV-2 Spike RBD koja se pojavljuje tokom faze rane transmisije povećava virusnu infektivnost kroz povećani afinitet vezivanja ljudskih ACE2 receptora. J. Virol. 2021, 95, JVI0061721. [CrossRef] [PubMed]

73. Weisblum, Y.; Schmidt, F.; Zhang, F.; DaSilva, J.; Poston, D.; Lorenzi, JC; Muecksch, F.; Rutkowska, M.; Hoffmann, H.-H.; Michailidis, E.; et al. Pobjeći od neutralizirajućih antitijela pomoću SARS-CoV-2 varijanti spike proteina. eLife 2020, 9, e61312. [CrossRef] [PubMed]

74. Zheng, B.; Yuan, M.; Ma, Q.; Wang, S.; Tan, Y.; Xu, Y.; Ye, J.; Gao, Y.; Sun, X.; Yang, Z.; et al. Pejzaž SARS-CoV-2 šiljastih ćelija koje interaguju na proteine ​​u ljudskim tkivima. Int. Immunopharmacol. 2021, 95, 107567. [CrossRef] [PubMed]

75. Lokhande, KB; Apte, GR; Šrivastava, A.; Singh, A.; Pal, JK; Swamy, KV; Gupta, RK Osjet interakcije između agenasa koji vezuju ugljikohidrate i N-vezanih glikana SARS-CoV-2 spike glikoproteina korištenjem molekularnog spajanja i simulacijskih studija. J. Biomol. Struktura. Dyn. 2020, 1–19. [CrossRef]

76. Verma, J.; Subbarao, N. Komparativna studija šiljastih proteina humanog betakorona virusa: struktura, funkcija i terapija. Arch. Virol. 2021, 166, 697–714. [CrossRef] [PubMed]

77. Mycroft-West, CJ; Su, D.; Pagani, I.; Rudd, TR; Elli, S.; Gandhi, NS; Guimond, SE; Miller, GJ; Meneghetti, MCZ; Nader, HB; et al. Heparin inhibira ćelijsku invaziju SARS-CoV-2: Strukturna zavisnost interakcije domene za vezivanje receptora Spike S1 sa heparinom. Thromb. Haemost. 2020, 120, 1700–1715. [CrossRef]

78. Kim, C.-H. SARS-CoV-2 Evolucijska adaptacija prema ulasku u domaćina i prepoznavanju receptorske O-acetil sialicije u interakciji virus-domaćin. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 4549. [CrossRef]

79. Clausen, TM; Sandoval, DR; Spliid, CB; Pihl, J.; Perrett, HR; Slikar, CD; Narayanan, A.; Majowicz, SA; Kwong, EM; McVicar, RN; et al. SARS-CoV-2 infekcija zavisi od ćelijskog heparan sulfata i ACE2. Cell 2020, 183, 1043–1057.e15. [CrossRef]

80. Cagno, V.; Tseligka, ED; Jones, ST; Tapparel, C. Heparan sulfatni proteoglikani i vezanost virusa: pravi receptori ili pristranost prilagodbe? Virusi 2019, 11, 596. [CrossRef]

81. Seyran, M.; Takayama, K.; Uversky, VN; Lundstrom, K.; Palù, G.; Sherchan, SP; Attrish, D.; Rezaei, N.; Aljabali, AAA; Ghosh, S.; et al. Strukturna osnova ubrzanog ulaska SARS-CoV-2† u ćeliju domaćina. FEBS J. 2020, 288, 5010–5020. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com