Sigurnost vodenog ekstrakta stabljika Cistanche Tubulosa kao nove hrane u skladu sa Uredbom

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

EFSA NDA panel (EFSA panel za ishranu, novu hranu i alergene u hrani), Dominique Turck, Jacqueline Castenmiller, Stefan De Henauw, Karen Ildico Hirsch-Ernst, John Kearney, Alexandre Maciuk, Inge Mangelsdorf, Harry J McArdle, Androniki Peneska Naska, Carmen , Kristina Pentieva, Alfonso Siani, Frank Thies, Sophia Tsabouri, Marko Vinceti, Francesco Cubadda, Thomas Frenzel, Marina Heinonen, Rosangela Marchelli, Monika Neuhauser-Berthold, Morten Poulsen, Miguel Prieto Maradona, Josef Rudolf Schlatter, € Gelbmann i Helle Katrine Knutsen

Abstract

Nakon zahtjeva Evropske komisije, EFSA Panel za ishranu, novu hranu i alergene u hrani (NDA) zatražen je da dostavi mišljenje o vodenom ekstraktuCistanchetubulosaproizlazi kao nova hrana (NF) za upotrebu u dodacima ishrani (FS) i hrani za specijalne medicinske svrhe (FSMP). Ciljna populacija je opća odrasla populacija isključujući trudnice i dojilje. Podnosilac zahtjeva predlaže maksimalan dnevni unos od 2 g za FS i maksimalan nivo upotrebe od 10 posto u FSMP. Karakteristične komponente ekstrakta sufeniletanoidglikozidi(najmanje 70 posto NF), posebno,echinacoside(25–45 procenata NF). NF je odobren kao lijek na recept u Kini 2005. godine za liječenje vaskularne demencije. Komisija primjećuje da je integrirana analiza tri studije koje su pokrivale 1.076 pacijenata sa vaskularnom demencijom liječenih predloženim NF u dnevnoj dozi od 1.800 mg, izvijestila da je 12 nuspojava (AE) klasificirano kao 'definitivno', 'vjerovatno' ili ' možda se odnose na izloženost NF. Dvije od ovih AE su klasificirane kao teške (cerebralno krvarenje i epilepsija). Komisija smatra da prijavljeni neželjeni efekti izazivaju zabrinutost za sigurnost. Komisija također primjećuje ograničenja pruženih toksikoloških studija, posebno neusklađenost sa EFSA pristupom o strategiji testiranja genotoksičnosti i neusklađenost s dobrom laboratorijskom praksom (GLP) i odgovarajućim dokumentima OECD Vodiča o toksičnosti ponovljenih doza. studije. S obzirom na neželjene efekte u studijama na ljudima, Komisija smatra da dodatne toksikološke studije, slijedeće smjernice za testiranje, ne bi mogle prevladati zabrinutost izazvana studijama na ljudima. Vijeće zaključuje da sigurnost NF nije utvrđena.

Ključne riječi:nova hrana,Cistanche tubulosa, feniletanoidni glikozidi,ehinakozid, dodatak prehrani, hrana za posebne medicinske svrhe

1. Uvod

1.1. Pozadina i projektni zadaci kako ih je dala Evropska komisija

Dana 01. oktobra 2019. godine, kompanija Sinphar Tian-Li Pharmaceutical Co., Ltd. podnijela je zahtjev Evropskoj komisiji u skladu sa članom 10. Uredbe (EU) 2015/22831 za odobrenje stavljanja na tržište UnijeCistanche(C.) tubulosaekstrakt kao nova hrana (NF). U zahtjevu se traži odobrenje za upotrebu ekstrakta C. tubulosa u dodacima prehrani i hrani za posebne medicinske svrhe. Podnosilac zahtjeva je također zatražio zaštitu podataka prema članu 26. Uredbe (EU) 2015/2283. U skladu sa članom 10(3) Uredbe (EU) 2015/2283, Europska komisija traži od Europske agencije za sigurnost hrane da dostavi naučno mišljenje o ekstraktu C. tubulosa kao NF. Osim toga, od Europske agencije za sigurnost hrane se traži da u svoje naučno mišljenje uključi izjavu o tome da li su, i ako jeste u kojoj mjeri, vlasnički podaci za koje podnosilac zahtjeva traži zaštitu podataka korišteni u izradi mišljenja u skladu sa zahtjevi iz člana 26(2)(c) Uredbe (EU) 2015/2283.

2. Podaci i metodologije

2.1. Podaci

Procjena sigurnosti ovog NF-a zasniva se na podacima navedenim u aplikaciji.

Administrativni i naučni zahtjevi za primjenu NF-a iz člana 10. Uredbe (EU) 2015/2283 navedeni su u Provedbenoj uredbi Komisije (EU) 2017/24691.

Uobičajeni i strukturirani format za prezentaciju NF aplikacija opisan je u EFSA Vodiču o pripremi i prezentaciji NF prijave (EFSA NDA Panel, 2016.). Kao što je naznačeno u ovom uputstvu, dužnost podnosioca je da pruži sve dostupne (zaštićene, povjerljive i objavljene) naučne podatke (uključujući i podatke u prilog i ne u prilog) koji su relevantni za sigurnost NF-a.

Ova NF aplikacija uključuje zahtjev za zaštitu vlasničkih podataka u skladu sa članom 26. Uredbe (EU) 2015/2283. Podaci koje podnosilac zahteva da zaštiti obuhvataju sve toksikološke i humane studije ove prijave.

2.2. Metodologije

Procjena slijedi metodologiju iznesenu u EFSA smjernicama o primjenama NF-a (EFSA NDA Panel, 2016.) i principima opisanim u relevantnim postojećim smjernicama Naučnog odbora EFSA-e. Zakonske odredbe za procjenu utvrđene su članom 11. Uredbe (EU) 2015/2283 i članom 7. Provedbene uredbe Komisije (EU) 2017/2469.

Ova procjena se odnosi samo na rizike koji mogu biti povezani s konzumacijom NF-a pod predloženim uslovima upotrebe i ne predstavlja procjenu efikasnosti NF-a u odnosu na bilo koju navedenu korist.

3. Procjena

3.1. Uvod

NF koji je predmet prijave je vodeni ekstrakt stabljike C. tubulosa uzgajane u Kini. Sadrži najmanje 70 postofeniletanoidglikozidi. NF je namijenjen za upotrebu kao sastojak dodataka prehrani i hrani za posebne medicinske svrhe. Ciljna populacija je opća odrasla populacija isključujući trudnice i dojilje.

3.2. Identitet NF-a

NF je vodeni ekstrakt dobijen iz osušenih stabljikaCistanchetubulosa(Schenk) Wight.

3.3. Proizvodni proces

Uzgoj C. tubulosa zahtijeva prvo uzgoj biljke domaćina Tamarix Chinensis koja se zatim inokulira parazitskom biljkom C. tubulosa. Nakon berbe C. tubulosa, stabljike se operu, iseku na kriške i osuše. Proces proizvodnje NF-a uključuje ekstrakciju vodom, koncentriranje, taloženje etanolom i korake sušenja raspršivanjem.

3.4. Podaci o kompoziciji

Prema približnim analizama dvije serije, NF sadrži približno 93 g ugljikohidrata od kojih je oko 1,3 g vlakana, 1,5 g proteina, 1,3 g lipida, 3,2 g vlage i 0,2 g pepela na 100 g. Glavna komponenta ekstrakta je grupafeniletanoidglikozidi(najmanje 70 posto NF) i posebnoechinacoside(25–45 procenata NF). Pored togaechinacoside, ostalofeniletanoidni glikozidiidentificirani u NF su 20 -acetilakteozid, akteozid, kampneozid I, kampneozid II, cistantubulozid A, cistantubulozid B1, B2, cistantubulozid C1, C2, krenatozid, dekafeoilakteozid,echinacoside, izoakteozid, Rhodiola strana, siringalid A 30 -aL-ramnopiranozid i tubulozid A.

Podnosilac zahtjeva je dostavio rezultate sedam serija koje pokazuju sadržajfeniletanoidglikozidiiechinacosideu rasponu između 73,5 posto i 79,8 posto i 31,9 posto i 38,9 posto, respektivno.

Ovih sedam serija je takođe analizirano na ostatke rastvarača, teške metale i mikrobiološke parametre. Dodatna ispitivanja na pojedinim serijama sirovine kao i NF izvršena su na pesticide i aflatoksine.

3.4.1. Stabilnost

Podnosilac prijave je izvršio 48-mjesečno (25 stepeni/RH 60 posto) i ubrzano 6-mjesečno (40 stepeni/RH 75 posto) testiranje stabilnosti na šest serija. Na kraju 48 mjeseci,feniletanoidglikozidiiechinacosidekretao se između 70,1 posto i 79,1 posto i 30,1 posto i 37,1 posto, respektivno. Na kraju 6 mjeseci pod ubrzanim uvjetima skladištenja, rasponi su bili 71,3–75,3 posto i 28,0–35,1 posto.

3.5. Specifikacije

Specifikacije NF-a koje je predložio aplikant su navedene u tabeli 1.

Komisija napominje parametar specifikacije 'benzen', koji je genotoksičan i kancerogeni.

3.6. Istorija upotrebe NF-a i/ili njegovog izvora

3.6.1. Istorijat upotrebe izvora

Prema podnosiocu predstavke, biljka ima dugu istoriju upotrebe u Aziji, posebno u tradicionalnoj kineskoj medicini. Podnosilac zahtjeva je također pružio informaciju da se korijen C. tubulosa koristi kao jedan od „lijekova i zdravstvenih proizvoda” u Kanadi (Health Canada, 2019.).

3.6.2. Istorija upotrebe NF-a

Prema podnositelju zahtjeva, ekstrakt je odobren u Tajvanu za upotrebu u hrani s maksimalnom dnevnom dozom od 450 mg (Taiwan Food and Drug Administration, 2017). Dobio je dozvolu za stavljanje u promet kao lijek koji se izdaje na recept u Kini 2005. godine za liječenje vaskularne demencije.

3.7. Predložene upotrebe i nivoi upotrebe i predviđeni unos

3.7.1. Ciljna populacija

Ciljna populacija koju je predložio aplikant je opća odrasla populacija isključujući trudnice i dojilje. 'Nedovoljni podaci' za ove subpopulacijske grupe su obrazloženi za njihovo isključenje.

3.7.2. Predložene upotrebe i nivoi upotrebe

Podnosilac zahtjeva predlaže upotrebu NF za dodatke ishrani u količini od 2 g/dan i za hranu za specijalne medicinske svrhe (FSMP) od 100 g/kg hrane. Za FSMP nije predložen maksimalni dnevni unos NF.

3.8. Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje (ADME)

Podnosilac prijave je pretraživanjem literature identifikovao sedam studija objavljenih u sedam članaka vezanih za ADME i ekstrakte stabljike C. tubulosa. Ove studije su uključivale informacije o in vitro modelima (Li et al., 2016a, 2017) za proučavanje metabolitaechinacosidecistanozid, akteozid i izoakteozidechinacoside, i modeli štakora (Jia et al., 2006; Wang et al., 2009; Cui et al., 2016; Li et al., 2016a,b; Qi et al., 2013) za proučavanje bioraspoloživosti, distribucije, metabolizma i eliminacija nekihfeniletanoidglikozidikao što suechinacoside, akteozid i izoakteozid.

3.9. Informacije o ishrani

Uzimajući u obzir približne analize date u Odjeljku 3.4 (Podaci o sastavu), Komisija smatra da konzumacija 2 g NF dnevno nije nutritivno štetna.

3.10. Toksikološke informacije

Podnosilac zahtjeva je dostavio nekoliko toksikoloških studija, sve su prema podnosiocu zahtjeva obavljene sa NF, ali to nije dokazano podacima sadržanim u izvještajima o studijama.

Genotoksičnost je proučavana u četiri testa bakterijskih reverznih mutacija (Hunan Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2005; Development Center for Biotechnology, 2008a; Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2010a; Liao et al., 2018), u jednom vitro test hromozomske aberacije (Liao et al., 2018) i u dva in vivo testa mikronukleusa miševa (Razvojni centar za biotehnologiju, 2008b; Centar za kontrolu i prevenciju bolesti provincije Hubei, 2010b).

Što se tiče testiranja na životinjama, podnosilac zahtjeva je dostavio jednu akutnu studiju na miševima (Centar za kontrolu i prevenciju bolesti provincije Hubei, 2010b), dvije studije subakutne toksičnosti na pacovima (Centar za kontrolu i prevenciju bolesti provincije Hunan, 2005; Liao et al., 2018) , jedna studija subkronične toksičnosti na pacovima (Hubei Provincijski centar za kontrolu i prevenciju bolesti, 2010b) i 6-mjesečna studija na pacovima i psima s ciljem proučavanja hronične toksičnosti i kancerogenosti (Škola farmaceutskih nauka Univerziteta u Pekingu, 1998a,b. )

Komisija napominje da strategija ispitivanja genotoksičnosti nije bila u skladu sa EFSA smjernicama koje zahtijevaju višestepeni pristup za rješavanje genotoksičnosti u prvom koraku pomoću testa bakterijske reverzne mutacije i in vitro mikronukleusnog testa (EFSA Scientific Committee, 2011). Komisija takođe smatra da studije akutne toksičnosti nisu relevantne za procenu bezbednosti NF. Nadalje, nijedna studija toksičnosti ponovljenih doza nije u skladu sa dobrom laboratorijskom praksom (GLP) i odgovarajućim dokumentima OECD Vodiča. Ovo se odnosi i na studiju subkronične toksičnosti koja je nedovoljno opisana na osam stranica u neobjavljenom izvještaju provincijskog centra za kontrolu i prevenciju bolesti Hubei (2010b).

3.10.1. Ljudski podaci

Podnosilac predstavke je predstavio četiri studije na ljudima sprovedene sa NF sažetim u tabeli 2.

Dostavljen je jedan članak o nekontroliranom otvorenom ispitivanju sa 18 pacijenata koji boluju od umjerene Alchajmerove bolesti liječenih s dvije kapsule od 300 mg NF tri puta dnevno (ukupna dnevna doza od 1800 mg) tokom 48 sedmica (Guo et al., 2013). Krajnje tačke relevantne za sigurnost bile su vitalni znaci (krvni pritisak, broj otkucaja srca i tjelesna težina); hematološki parametri (ukupni i diferencijalni broj bijelih krvnih zrnaca, hemoglobin, broj crvenih krvnih zrnaca i broj trombocita), te kemijska krvna slika, elektrokardiografija (EKG); i neželjeni događaji (AE). U sedmicama 24, 36 i 48, zabilježeno je da je dijastolni krvni tlak statistički značajno niži za 6-7 mm Hg u odnosu na sedmicu 0. Jedan pacijent je prijavio mučninu nakon 8 sedmica, a jedan pacijent je imao halucinacije na početku studije i recidiv u 12. sedmici. Jedan i tri pacijenta su pokazali povećanje (cifre nisu navedene) alanin aminotransferaze (ALT) u 24. odnosno 48. sedmici. Autori su prijavili da su sve neželjene reakcije blage. Komisija konstatuje nekontrolisani dizajn studije i smatra da se ne mogu izvući zaključci o tome da li su prijavljeni neželjeni efekti bili uzročno povezani sa tretmanom.

Osim toga, aplikant je pružio i integrisanu analizu sigurnosnih podataka iz tri klinička ispitivanja (faza II, III i IV) kod pacijenata koji pate od vaskularne demencije (Sinphar, 2011). U ovom izvještaju analizirani su neželjeni efekti prijavljeni u ova tri ispitivanja s 3-mjesečnim trajanjem. Pokriva podatke o sigurnosti 1.076 pacijenata koji su primali NF u dnevnoj dozi od 1.800 mg u ova tri ispitivanja u poređenju sa podacima o sigurnosti 229 pacijenata (uporedna grupa) liječenih sa 6 mg dnevno ergoloidnih mezilata (mješavina tri alkaloidi ergot) u dva kontrolirana ispitivanja (tj. faza II i faza III ispitivanja).

Tokom ove tri studije, 46 ispitanika je iskusilo 49 AE. Stopa pojavljivanja AE bila je 3,72 posto (n=40) za NF grupu i 3,93 posto (n=9) za grupu poređenja. Šest od ukupno osam AE klasifikovanih kao 'teške' pojavilo se u NF grupi, što predstavlja sličnu stopu pojavljivanja za obe grupe. Među 40 neželjenih reakcija koje su prijavljene za NF grupu, glavni istraživači studije su smatrali da se jedno smatra 'definitivno povezanom' s NF (gastritis umjerenog stepena), tri AE su smatrane 'vjerovatno povezanima' s NF (zatvor umjerene težine). stepena, epilepsije ili teškog stepena i blage pospanosti) i osam AE klasifikovano je kao "moguće povezano" sa NF (cerebralno krvarenje teškog stepena, hemoragični čir na želucu i letargija umerenog stepena, dva puta konstipacija, svaki jedanput vrtoglavica, umor i pospanost blagog stepena). Stopa pojavljivanja AE za koje se smatralo da su definitivno, vjerovatno ili moguće povezane s liječenjem NF-om bila je oko 1,1 posto. Prema autorima ove integrisane analize, ekstrakt stabljike C. tubulosa pokazao se 'razumno bezbednim' za ispitanu populaciju, odnosno pacijente koji pate od vaskularne demencije. Ovaj izvještaj se također poziva na 5-godišnji periodični izvještaj o ažuriranju sigurnosti za proizvod odobren kao lijek na recept u Kini za liječenje vaskularne demencije, ukazujući da za 844 pacijenata liječenih od odobrenja za prodaju 2005. godine, nijedan AE nije prijavljen.

4. Diskusija

Komisija napominje da je integrisana analiza tri studije na ljudima obuhvatila 1.076 pacijenata sa vaskularnom demencijom liječenih predloženim NF u dnevnoj dozi od 1.800 mg. Komisija također primjećuje da je pristup procjeni sigurnosti kod ljudi i dizajn studija na ljudima (naročito upotreba odobrenog lijeka kao komparatora u studijama faze II i faze III) slijedio opći pristup zauzet za klinički razvoj droga, a ne nova hrana. Upotreba lijeka kao komparatora umjesto placebo kontrole ograničava zaključke koji se mogu izvući iz takvih studija za procjenu sigurnosti NF. Dok je svrha procene bezbednosti leka da podrži procenu rizika i koristi za određenu grupu pacijenata, randomizovana kontrolisana ispitivanja na ljudima koja se bave bezbednošću NF bi radije trebalo da koriste placebo kontrolu i idealno opštu populaciju.

Za razliku od razmatranja koje je podnosilac predstavke izneo u integrisanim analizama tri ispitivanja sa pacijentima koji boluju od vaskularne demencije i koji su smatrali da je proizvod bezbedan za takve pacijente, Komisija procenjuje bezbednost NF za opštu odraslu populaciju bez uzimanja uzeti u obzir potencijalne koristi. Komisija primjećuje pojavu 12 (1,1 posto) AE u tri studije koje su pokrivale 1.076 subjekata za koje je glavni istraživač studije ocijenio da su 'definitivno', 'vjerovatno' ili 'moguće povezane' sa liječenjem NF. Dva od ovih neželjenih efekata su klasifikovana kao teška (cerebralno krvarenje i epilepsija).

Komisija smatra da prijavljeni neželjeni efekti izazivaju zabrinutost za sigurnost. Komisija također primjećuje ograničenja pruženih toksikoloških studija, posebno neusklađenost sa Vodičem EFSA-e o strategiji ispitivanja genotoksičnosti i neusklađenost sa GLP-om i odgovarajućim Vodičnim dokumentima OECD-a o studijama toksičnosti ponovljenih doza. S obzirom na neželjene efekte u studijama na ljudima, Komisija smatra da dodatne toksikološke studije, slijedeće smjernice za testiranje, ne bi mogle prevladati zabrinutost izazvana studijama na ljudima.

5. Zaključci

Vijeće zaključuje da sigurnost NF nije utvrđena.

6. EFSA je poduzela korake

1) Dana 29.05.2020. EFSA je primila pismo od Evropske komisije sa zahtjevom za naučno mišljenje o sigurnosti vodenog ekstraktaCistanchetubulosastabljike, Ref. Ares (2020) 2872765 – 03/06/2020.

2) Dana 29.05.2020., važeća prijava na vodeni ekstrakt odCistanchetubulosastems, koji je dostavljen po imenu kompanije, Evropska komisija je stavila na raspolaganje EFSA-i putem portala Komisije za e-podnošenje (NF2019/1318) i pokrenut je postupak naučne evaluacije.

3) Na sastanku održanom 24. novembra 2020. godine, NDA panel je, nakon ocjene podataka, usvojio naučno mišljenje o sigurnosti vodenog ekstraktaCistanche tubulosaproizilazi kao NF u skladu sa Uredbom (EU) 2015/2283.

Od: ' Sigurnost vodenog ekstraktaCistanche tubulosastems' Dominique Turck, et al

---EFSA Journal 2021;19(1):6346

Reference

Cui Q, Pan Y, Bai X, Zhang W, Chen L i Liu X, 2016. Sistematska karakterizacija metabolitaechinacosideiacteosideodCistanche tubulosau plazmi pacova, žuči, urinu i fecesu na osnovu UPLC-ESI-Q-TOF-MS. Biomedical Chromatography, 30, 1406–1415.

Razvojni centar za biotehnologiju, 2008a. AMES TEST STA{1}} Ljekovita supstanca (ekstrakti C. tubulosa). Razvojni centar za biotehnologiju, 2008b. Mikronukleusni test na miševima - STA-1 Supstanca lijeka (ekstrakti C. tubulosa).
EFSA NDA Panel (EFSA Panel za dijetetske proizvode, ishranu i alergije), 2016. Vodič za pripremu i prezentaciju zahtjeva za odobrenje nove hrane u kontekstu Uredbe (EU) 2015/2283. EFSA Journal 2016;14(11):4594, 24 str. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2016.4594
EFSA Scientific Committee, 2011. Naučno mišljenje o strategijama ispitivanja genotoksičnosti koje se primjenjuju na procjenu sigurnosti hrane i hrane za životinje. EFSA Journal 2011;9(9):2379, 69 str. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2011.2379
Guo Q, Zhou Y, Wang CJ, Huang YM, Lee YT, Su MH i Lu J, 2013. Otvorena, ne-placebo kontrolirana studija o kapsulama glikozida C. tubulosa (Memoregain(®) za liječenje umjerene Alchajmerove bolesti Disease Am J Alzheimer Dis Other Demen, 28, 363–370.
Health Canada, 2019. Baza sastojaka prirodnih zdravstvenih proizvoda: C. tubulosa 2019. Dostupno na internetu: http://webprod.hc-sc.gc.ca/nhpid-bdipsn/orgReq.do?id=1983&lang{{ 5}}eng

Centar za kontrolu i prevenciju bolesti provincije Hubei, 2010a. C. tubulosa (ekstrakt) Amesov testni izvještaj.
Centar za kontrolu i prevenciju bolesti provincije Hubei, 2010b. Eksperimentalni izvještaj o sigurnosnoj toksikologiji C. tubulosa.
Centar za kontrolu i prevenciju bolesti provincije Hunan, 2005. Izvještaj o ispitivanju sigurnosne procjene toksikologije ekstrakta C..
Jia C, Shi H, Wu X, Li Y, Chen J i Tu P, 2006. Određivanjeechinacosideu serumu štakora tečnom hromatografijom visokih performansi reverzne faze sa ultraljubičastom detekcijom i njenom primjenom na farmakokinetiku i biodostupnost. Journal of Chromatography. B, Analitičke tehnologije u biomedicinskim i životnim naukama, 844, 308–313.
Li Y, Zhou G, Peng Y, Tu P i Li X, 2016a. Skrining i identifikacija tri tipičnafeniletanoidglikozidimetabolite iz Cs Herba od strane ljudskih crijevnih bakterija korištenjem UPLC/Q-TOF-MS. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 118, 167–176.
Li Y, Peng Y, Wang M, Zhou G, Zhang Y i Li X, 2016b. Brzi skrining i identifikacija razlika između metabolita C. deserticola i C. tubulosa vodenog ekstrakta kod pacova UPLC-Q-TOF-MS kombinovanom analizom prepoznavanja obrazaca. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 131, 364–372.
Li Y, Peng Y, Wang M, Tu P i Li X, 2017. Ljudski gastrointestinalni metabolizam vodenog ekstrakta Cs Herba in vitro: rasvjetljavanje metaboličkog profila na temelju sveobuhvatne identifikacije metabolita u želučanom soku, crijevnom soku, ljudskim crijevnim bakterijama, i crijevnih mikrozoma. Journal of Agriculture and Food Chemistry, 65, 7447–7456.
Liao PL, Li CH, Tsa LS, Kang JJ i Chang YW, 2018. Procjena sigurnosti proizvoda zdrave hrane C. tubulosa Memoregain®: genotoksičnost i 28-dnevni test toksičnosti ponovljenih doza. Food and Chemical Toxicology, 118, 581–588.
Fakultet farmaceutskih nauka Univerziteta u Pekingu, 1998a. Oralna hronična toksičnost STA-1 kod pacova. Fakultet farmaceutskih nauka Univerziteta u Pekingu, 1998b. Studija oralne hronične toksičnosti STA-1 kod pasa.
Qi M, Xiong A, Li P, Yang Q, Yang L i Wang Z, 2013. Identifikacija akteozida i njegovih glavnih metabolita u urinu pacova tečnom hromatografijom ultra-performanse u kombinaciji sa elektrosprej jonizacionom kvadrupolnom tandemskom masenom spektrometrijom vremena-fleta. Journal of Chromatography. B, Analitičke tehnologije u biomedicinskim i životnim naukama, 940, 77–85.
Sinphar, 2011. Integrirana analiza sigurnosnih podataka iz tri klinička ispitivanja. Tajvanska uprava za hranu i lijekove, 2017. Spisak sirovina dostupnih za upotrebu u hrani: C. tubulosa 2017.

Wang Y, Hao H, Wang G, Tu P, Jiang Y, Liang Y, Dai L, Yang H, Lai L, Zheng C, Wang Q, Cui N i Liu Y, 2009. Pristup identifikaciji sekvencijalnih metabolita tipičnog feniletanoid glikozid,echinacoside, baziran na tečnoj hromatografiji-jonski trap-time analize masene spektrometrije leta. Talanta, 80, 572–580.

Skraćenice

ADME apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje

AE neželjeni događaji

ALT alanin aminotransferaza

CFU jedinice koje formiraju kolonije

EKG elektrokardiografija

FS Dodaci prehrani

FSMP hrana za posebne medicinske svrhe

GC plinska hromatografija

GLP dobra laboratorijska praksa

HPLC tečna hromatografija visokih performansi

NDA panel o ishrani, novoj hrani i alergenima u hrani

NF nova hrana

OECD Organizacija za ekonomsku saradnju i razvoj

RH relativna vlažnost

Naučni odbor SC

TID tri puta dnevno

TLC tankoslojna hromatografija

USP Farmakopeja Sjedinjenih Država