Uloge receptora prostaglandina i receptora u mikroenvirmu tumora i njegova potencijalna primjena u terapiji raka

Sažetak:Prostaglandin E2 (PGE2) regulira razne ćelije uTumor mikroenvironment (TME)i igra važnu ulogu uRast tumora, metastaze i imunitet. PGE2 aktivira različite puteve signalizacije nizvodno sa svojim ključnim receptorom prostaglandin e receptora (EP4),Reguliranje upale,Funkcija imune ćelijei angiogeneza za promociju ili inhibiranje razvoja tumora. EP4 prikazuje potencijalne vrijednosti aplikacije uAdjuvantna hemoterapijai imunoterapija kao pojašnjenjeCilj protiv tumora. Međutim, buduće studije o ulogama EP4 u tumorskom mikroenvirmu, razvoju sigurnijih i efikasnijih lijekova EP4, a njegova primjena u personaliziranoj imunoterapiji.

Ključne riječi: prostaglandin e receptor; Prostaglandin E2; Microenvironment tumora; terapija rakom

TCM biljna cistanche poznata je po poboljšanju zdravlja prostate
Kliknite na sliku za više detalja

Kontaktirajte nas Dobijte više informacija

To je pokazao veliki broj studijaupala može uticati na različite aspekte pojave tumorai napredovanje kao i izbor tretmana tumora [1]. U fiziološkim uvjetima, imunološki sustav ljudskih tijela odgovorit će na stranu invaziju ili autologne lezije, koje se očituje kao pojava i napredovanje upale. Nekontrolirana regulacija upale može dovesti do transformacije akutne upale u hroničnu upalu, a dugoročni učinak faktora upalnog odgovora povećat će vjerojatnost upalnog mikroenvirongeta koji napreduje u mikroelektranama tumora (TME). PROSTAGLANDIN E2 (PGE2) vrlo je važan upalni regulatorni faktor i u zapaljivom mikroenvirondungu i TME-u, a široko se distribuira u raznim tkivima i ćelijama ljudskog tijela. Biosinteza PGE2 uključuje tri faze: Arachidonska kiselina (AA) oslobađa se iz gliceofosfolipida na membrani pod katalizom fosfolipaze A2 (PLA2); Ciklooksinaza (COX1 / 2) tada djeluje na AA za generiranje prostaglandina G2 (PGG2) i PROSTAGLANDIN H2 (PGH2); PGG2 je dalje kataliziran određenim enzimima za proizvodnju PGH2; Konačno, Prostaglandin E sintaza (PTGE) katalizira izomerizaciju PGH2 za proizvodnju PGE2. PGE2 veže na četiri različita g proteina povezanih receptora (EP1 ~ 4) da aktiviraju različite puteve za signalizaciju nizvodno i izvrši različite biološke efekte, poput promocije upale, bola, vazodilacije, sekrecije za gastrinske kiseline i sudjelovanje u imunološkoj regulaciji [2]. Trenutna studija na četiri receptore EP pokazala su da EP1 i EP3 vjerojatno neće biti ciljevi raka, dok su EP2 i EP4 potvrđeni da bi bili uključeni u tretman raka [3]. Iako je EP4 otkrio najnovije i jednom se zbunio sa EP2 zbog sličnih funkcija, postigao je više rezultata u kliničkim ispitivanjima. Trenutno je EP4 postao važan fokus imunoterapije protiv tumora. To je zato što COX2 inhibitori i nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) imaju anti-tumorske efekte, ali imaju neprihvatljive nuspojave u kardiovaskularnom i gastrointestinalnom traktu. Studije su pokazale da precizno ciljanje mehanizma za proizvodnju uststream i akcijski postupak PGE2 mogu izbjeći ove nuspojave i razviti nove anti-tumor terapijske ciljeve. Ovaj članak pregledava ulogu EP4, jedan od ključnih nizvodnih receptora PGE2, u TME-u i primjeni ciljanja EP4 u tretmanu tumora.

1 EP4 i PGE2

1.1 Molekularni mehanizam PGE-a 2- Zavisi EP4 koji utječe na imunitet imunitet i tumor na tumoru

PGE2, kao bioaktivni lipidni metabolit u TME-u, preterano je u raznim zloćudnim tumorima [4]. PGE2 inducira proliferaciju tumora, poboljšava angiogenezu i inhibira funkciju imunološke ćelije aktiviranjem više signalnih puteva u nizvodnoj receptoriju EP4, promovirajući pojavu i napredovanje raznih karcinoma. U raku prostate PGE2 aktivira kamp-pka / PI3K-Akt putem EP4 receptora, regulišući rast tumora i invaziju [5]. U oralnom raku PGE2 reguliše migraciju tumora kroz EP4 / PI3K / ORAI1 signalizaciju [6]. PGE2 može utjecati na host hepatocite i tumor mikroenvirnment kroz signalni put ERK / COX2 / PGE2 u jetreskim stelijama [7], koji utječu na širenje i metastaze ćelija od raka jetre. Različite studije raka pokazale su da su receptori EP4 važni putevi za regulaciju pojave i napredovanje PGE 2- inducirane tumorske stanice.
Tijelo ima složenu raznolikost ćelija i komponenti, a signalni putevi su unakrsni povezani. Proučavanje PGE-a 2- EP4 signalizacija pomaže u otkrivanju svog načina djelovanja s različitim upalnim faktorima u upalnim bolestima ili tumorima, kao i mogućnosti primjene ovog puta. Na primjer, studije su pokazale da unakrsno povezivanje između TNF- i EP4 signala može postati novi cilj droge za liječenje upalnih bolesti [8].

1.2 Široki učinak EP4 na razne komponente ćelije u TME-u je ključ za PGE2 efekat na tumore

PGE2 je važan upalni medijator i ključni upalni faktor u TME-u. Receptori EP4 široko su izraženi na površini tumorskih stanica i različitih imunoloških ćelija [9]. Kontinuirana upala može promovirati pojavu karcinoma u raznim organima. Na primjer, dugoročni hronični enteris povećava rizik od raka kolorektalnog biljaka [10].
Upala na tumorskoj stranici također može inhibirati imunološku nadzora i zaštitu ćelija raka [11].

1.2.1 Imunološke ćelije

U TME funkciji imunološke nadzora imunoloških ćelija (priznavanje, prezentacija i eliminacija nenormalnih stanica) mogu se negativno regulirati tumornim stanicama i drugim ćelijama, što rezultira imunosupresijom, što dovodi do utaje tumora imunološkog nadzora. Inherentni imunitet i adaptivni imunitet tijela regulirani su PGE 2- EP4 stazom. Na primjer, aktiviranje eP4 receptora u T ćelija blokira polarizaciju pomagačkih t ćelija (th) imunoloških odgovora TH1 i TH2 i t, koji pomažu tumorskim ćelijama pobjeći imunološke funkcije [12]. Neki tumori grudi oslanjaju se na PGE 2- EP4 / PKA / EAPC da povećaju izraz imunološkog kontrolnog punkta Tim -3 u T ćelije i inhibiraju broj T ćelija u TME [13].

U imuni mikroenvironment tumora PGE2 se takođe može vezati za receptor EP4 na tumore i druge imunološke ćelije kako bi izvršio imunološku regulaciju. U imunološkom mikroenvirnju crijevnog karcinoma, PGE2 regulira polaritet i funkciju makrofaga tumora putem receptora EP4, što može igrati ulogu u suzbijanju procesa kancerogeneze nakon što se pogoršava crevna upala nakon što se pogoršava crijevna upala.
U TME ćelijama NK mogu pomoći preoblikovanju funkcije T ćeliji. Međutim, PGE2 u upalnom mikroenvirongu može djelovati na receptore EP2 i EP4 na NK ćelije da bi inhibirali funkciju NK ćelija, što uzrokuje da ćelije tumora izbjeći imunološku odbranu [15].
Studije su otkrile da su logorski signali nizvodno od PGE2 receptora EP2 i EP4 odgovorni za programiranje vrste I konvencionalne dendritičke ćelije (CDC1S) disfunkciju. Blokiranje PGE-a 2- EP2 / EP 4- CDC1 može spriječiti disfunkciju CDC1 u tumorima, lokalno revitaliziranje CD-a protiv raka {8+ T ćelije i postizanje imunološkog kontrole raka [16]. PGE2 takođe posreduje rast i agregiranje supretarnih ćelija miloida kroz EP4, pomažući tumorima da pobjegnu imunološkom odbranom [17].

1.2.2 Međuprostorni komponente i srodni faktori

PGE 2- EP4 ima ključni uticaj na proizvodnju i akciju drugih upalnih faktora u TME-u. PGE2 može regulirati ni monocite u krvi i njegovim različitim efektima preko receptora EP4, poput poticaja vaskularnih endotelnih ćelija i drugih ćelija za proizvodnju inhezijskog molekula, ubrzavanje pojave upalnih imunoloških ćelija za promociju imunoloških odgovora [18-20]. Hemokini obično rade zajedno sa citokinima i igraju važnu ulogu u mnogim fiziološkim i patološkim procesima. Na primjer, PGE2 povećava proizvodnju Il {{{{{{{-8 povučenih makrofagama putem EP4 receptora i poboljšava hemotaksiju povezanih imunoloških ćelija [21]. EP4 igra važnu ulogu u inhibiciji proizvodnje upalnih faktora u TME-u i hemotaktičkoj progresiji tumora i metastaza.

1.2.3 Entrastične matrice i tumorske stanice i druge ćelije

Entrastelijska matrica (ECM) i imunološke ćelije su međusobno ovisni i sudjeluju u regulaciji rasta tumorskih stanica. Takođe su važne komponente TME [22]. ECM može indirektno sudjelovati u rastu tumora, invaziju i metastazu kroz putnicu povezane sa EP4 i komunicirati sa tumornim ćelijama [23]. Na primjer, novi inhibitor EP4 HL -43 promovira diferencijaciju hondrocita i proizvodnju ECM-a i inhibira degradaciju matrice za ljudske zglobne hrskavice [24]. Pored toga, inhibicija PGE2 receptora EP4 u kolorektalnim matičnim ćelijama suzbija uloga enterskih glijalnih stanica koje aktiviraju tumor [25]. Stoga EP4 receptor može biti molekularni most za matične ćelije od raka za interakciju s drugim ćelijskim komponentama pod djelovanjem PGE2, stimulacije tumorigeneze.

1.3 PGE2 promovira rast tumora i metastazu putem EP-a posredovanih biološkim efektima
EP4 ima funkciju posredovanja angiogeneze i ima direktan učinak na migraciju tumorskih endotelnih ćelija [26]. Aktivacija staze COX2 / PGE2 / EP4 glavna je pokretačka snaga za angiogenezu tumora i limfangiogenezu. Knockdown of EP4 u metastatskom karcinomu bubrežnog ćelija smanjuje izraz CD24, čime se slabi svoje intravaskularne infiltracije i metastaze i smanjujući difuznost i metastazu karcinoma bubrežnog ćelija [27]. Inhibicija EP4 može smanjiti angiogenezu induciranu induciranu raku i limfangiogenezu, inhibiraju pojavu i napredovanje tumora. Pored toga, EP4 ima indirektan učinak na rast tumora izazvanog hipoksijom i metastazom. Brza proliferacija i nenormalna angiogeneza ćelija raka dovest će do postojanja hipoksičnih područja u tumoru, a hipoksično okruženje će promovirati proizvodnju matičnih matičnih stabljika ćelija raka. Povećanje faktora hipoksije - intucible 1 (HIF {{-1) u tumorskoj mikroenvirongu važna je manifestacija rasta tumora. Potvrđeno je da blokiranje staze EP4 nizvodno od HIF-a -1 može učinkovito sprečiti rast tumora [28].
Ukratko, PGE2 i različite komponente TME imaju opsežne i raznolike interakcije i međusobnu regulaciju. Općenito, prekomjerna ekspresija receptora EP4 u tumorima ima supresivan učinak na imunološki nadzor TME-a. PGE 2- EP4 ima širok spektar efekata na različite tumore, uključujući gastrointestinalni rak, rak pluća, rak jetre, rak prostate i rak dojke, a njegovi efekti variraju ovisno o specifičnoj bolesti i pojedinca. Stoga je potrebno više istraživanja o preciznom mehanizmu ep4 receptora u pojavi i napredovanju tumora. U svakom slučaju, EP4 je važan upalni faktor i važna terapijska meta u imunološkom upalnom odgovoru povezanom s drugim bolestima koje nisu tumore.