Uloga receptora za prepoznavanje uzoraka i mikrobiote u neurološkim poremećajima, 2. dio

Toll-like receptori

TLR su visoko eksprimirana familija transmembranskih PRR-ova odgovornih za pokretanje nizvodne transdukcije signala kao odgovor na PAMP i oštećenje tkiva.

Transmembrana se odnosi na klasu proteina na ćelijskoj membrani koji mogu prenositi signale izvan ćelije u unutrašnjost ćelije. Pamćenje je kognitivna sposobnost jedinstvena za ljude. Omogućava nam da pohranjujemo i obrađujemo informacije nakon što ih primimo kako bismo se bolje prilagodili okruženju.

Iako još uvijek nismo u potpunosti razumjeli točan odnos između transmembrane i pamćenja, sve više studija pokazuje da može postojati određena veza između transmembranskih proteina i pamćenja.

Transmembranski proteini su široko rasprostranjeni u mozgu i mogu sudjelovati u mnogim biološkim procesima vezanim za pamćenje. Na primjer, oni mogu direktno ili indirektno utjecati na efikasnost prijenosa sinapsi, čime utiču na formiranje memorije. Osim toga, oni također mogu regulisati rast i preživljavanje nervnih ćelija tokom neuralnog razvoja, čime utiču na razvoj pamćenja.

Osim toga, neke studije su također otkrile da transmembranski proteini mogu utjecati na funkcionalno stanje neurona i njihov odgovor na vanjske podražaje, čime utječu na našu sposobnost obrade informacija. Na taj način, transmembranski proteini su postali važni molekuli za regulaciju pamćenja.

Naravno, ne možemo jednostavno misliti da su transmembranski proteini samo pamćenje. Na ljudsko pamćenje utiču mnogi faktori, kao što su faktori okoline, lično iskustvo, genetski faktori i tako dalje. Međutim, u svakom slučaju, transmembranski proteini su jedan od važnih faktora u regulaciji pamćenja.

Ukratko, iako još nismo u potpunosti razumjeli tačan odnos između transmembranskih proteina i pamćenja, sve je više dokaza da između njih možda postoji određena veza. Stoga, u budućim istraživanjima, možemo se fokusirati na odnos između transmembranskih proteina i pamćenja kako bismo dalje istražili misteriju ljudskog pamćenja. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje jer i Cistanche deserticola može regulisati ravnotežu neurotransmitera, kao što je povećanje nivoa acetilholina i faktora rasta, koji su veoma važni za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche deserticola također može poboljšati protok krvi i promovirati isporuku kisika, što može osigurati da mozak dobije dovoljnu ishranu i energiju, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite znati suplemente za poboljšanje pamćenja

Lokalizacija svakog TLR-a omogućava klasifikaciju u dvije grupe, one koje su izražene na plazma membrani (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR11) i one koje su izražene unutar citoplazme i organela (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9) (slika 3).

Do danas je okarakterisano 11 ljudskih i 13 mišjih TLR (Akira & Takeda, 2004). Aktivacija svakog TLR-a, nakon prepoznavanja specifičnog PAMP-a, uzrokuje konformacijsku promjenu u receptoru omogućavajući regrutaciju odgovarajućeg nizvodnog signalnog adaptera, zauzvrat aktivirajući specifične faktore transkripcije i naknadne urođene imune odgovore (Takeuchi & Akira, 2001).

Identificirana su četiri adaptorna proteina, od kojih je svaki odgovoran za specifičan imunološki odgovor. Na primjer, poznato je da univerzalni adapterski protein MyD88 indukuje aktivaciju NF-κB i proteina aktivatora 1 (AP-1) koji pokreće ekspresiju upalnih citokina kao što je faktor nekroze tumora (TNF).

Alternativno, TLR3 i TLR4 mogu signalizirati preko adaptera koji sadrži domenu Toll/IL-1 receptora proteina adaptera koji indukuje interferon- (TRIF) da aktivira interferon tipa I (IFN) (Fitzgerald et al. 2003).

Regulacija ovih odgovora je strogo kontrolirana putem posttranslacijskih modifikacija kao što su glikozilacija (Weber et al. 2004; Sun et al. 2006; Abdulkhalek et al. 2011; Iavarone et al. 2011) i ubikvitinacija (Boone et al. & 2004; Chuu Ulevitch, 2004., Guedeset i dr., 2018.) i kroz negativne povratne informacije

Poremećaj aktivacije ili sazrijevanja TLR-a može dovesti do disregulacije imunog odgovora (Barrat et al. 2005; Reynolds et al. 2010; Ziegler et al. 2011; SuarezFarinas et al. 2013; Cavalcante et al. 2018).

Uprkos kontinuiranoj izloženosti TLR ligandima u lumenu crijeva, IEC izražavaju niske razine TLR-a. Uvođenje patogenih bakterija uzrokuje supregulaciju nekih TLR-a, odnosno TLR2, TLR4, TLR5 i TLR9 (Muzio et al. 2000; Gewirtz et al. 2001; Ewaschuk et al. 2007), dok su drugi različito izraženi kao odgovor na patogene bakterije.

TLR igraju važnu ulogu u održavanju interakcija između domaćina i mikroba i mukoznog imuniteta u GI traktu.

Pojavljuju se studije koje ističu novu vezu između TLR-a i neurodegenerativnih bolesti, uključujući AD, PD i MS. Pokazana je veza između upale povezane s mikrobiotom crijeva i amiloidoze mozga u AD, s bakterijskim amiloidima koji mogu inicirati ekspresiju upalnih citokina (Nishimori et al. 2012).

U mozgu AD, uočeno je veće opterećenje LPS bakterijama (Zhan et al. 2016), a primjena LPS kod miševa je dovela do produženog povećanja amiloidnog i kognitivnog deficita (Kahn et al. 2012). Daljnje studije su uočile povećanje amiloida u mozgu miša zajedno sa promjenama u crijevnoj mikrobioti (Kaji et al. 2010).

LPS-ovisna TLR4 signalizacija je smanjena kod AD miševa, što sugerira da TLR4 može igrati ulogu u manifestaciji bolesti (Go et al. 2016). Kod pacijenata sa PD, pogrešno savijeni protein -sinuklein aktivira mikrogliju preko TLR2, aktivirajući MyD88-zavisnu NF-κB signalizaciju, zauzvrat povećavajući ekspresiju TLR-a. TLR4 također ima vidljivu interakciju sa -sinukleinom i genetski nokaut TLR{10}}zaštićenih miševa od neurodegeneracije (Stefanova et al. 2011).

Povećana propusnost crijeva i bakterijska translokacija koja dovodi do aktivacije TLR4 u pre-frontalnom korteksu uočena je kod miševa s depresivnim ponašanjem (Martin-Hernandez et al. 2016). Konačno, ekspresija TLR2 je regulirana i kod pacijenata s MS-om i, u modelu miša, kod eksperimentalnog autoimuneencefalomijelitisa (EAE) (Fujiwara et al. 2018).

Dok signalni putevi koji su uključeni nisu dobro shvaćeni, miševi koji su nokautirali TLR2 razvijaju oslabljeni EAE, što ukazuje na ulogu TLR2 (Fujiwara et al. 2018). Studije su otkrile da je mikrobiota kod pacijenata sa MS direktno odgovorna za disregulaciju TLR2 i njegovu kasniju ulogu u patologiji (Wasko et al. 2020).

Uzeti zajedno, ove studije ukazuju na važnost TLR signalizacije u razvoju višestrukih neuroloških poremećaja i predstavljaju nove terapijske strategije za njihovo liječenje. Naše razumijevanje neuroloških poremećaja i važnosti crijevne mikrobiote u njihovom razvoju se kontinuirano širi, s novim ciljevima za liječenje se identifikuju.

PRR posebno mogu biti atraktivne mete zbog svoje funkcije prve linije odbrane od patogena i njihove disregulacije u mnogim patologijama bolesti (Mullen et al.2015).

Ciljanje TLR2 signalizacije povećanom tolerancijom na TLR2 u mišjem modelu MS značajno poboljšane remijelinacije CNS-a (Wasko et al. 2019). Pokazalo se da mutacija gubitka funkcije u genu TLR4 potiskuje aktivaciju mikroglije i monocita pomoću Alchajmerovih amiloidnih peptida u in vitro studijama (Walter et al. 2007).

Tretman melatoninom bio je koristan u smanjenju aktivacije inflamasoma NLRP3 nakon LPS-induciranog depresivnog ponašanja, dijelom putem smanjene aktivacije mikroglije (Arioz et al. 2019). Potrebna su daljnja istraživanja mehanizama koje ovi PRR reguliraju kako bi se identificiralo više ciljeva u liječenju i prevenciji mnogih neurodegenerativnih i neurorazvojnih poremećaja.

PRR kod drugih bolesti

Kao i njihova uloga u neurološkim poremećajima, PRR su uključeni u razvoj drugih poremećaja, uključujući autoimune bolesti. Polimorfizmi i Nod1 i Nod2 su povezani sa povećanom osjetljivošću na Guillain-Barresindrom, autoimuni poremećaj koji napada periferni nervni sistem (Kharwar et al. 2016).

Nadalje, povećana ekspresija Nod1 i Nod2 zabilježena je u patogenezi Vogt-Koyanagi-Harada sindroma, rijetkog autoimunog poremećaja (Deng et al.2016). Dodatno, polimorfizmi u porodici NLR povećavaju rizik od razvoja IBD-a, pri čemu miševi s nedostatkom Nod1 i Nod2 pokazuju povećanje težine kolitisa izazvanog DSS-om (Natividad et al. 2012) i mutacije Nod2 koje koreliraju sa disbiozom kod pacijenata sa IBD (Aschard et al. 2019).

Polimorfizam jednog nukleotida (SNP) koji se nalazi na hromozomu 1q44 nizvodno od NLRP3 ranije je bio impliciran u povećanju osjetljivosti na Crohnovu bolest (CD) (Villani et al. 2009.), ali novije studije na populaciji pacijenata kineskog Han (Zhang et al.) 201. i panel pacijenata u UK (Lewis et al. 2011) ukazuju da su SNP u genu NLRP3 uže povezani sa ulceroznim kolitisom (UC) nego sa CD-om.

Uprkos tome, mutacija CARD8 gubitka funkcije kod pacijenata sa CD-om dovodi do povećane aktivacije NLRP3, što ukazuje da može imati ulogu NRLP3 u patogenezi CD-a (Schoultz et al. 2009; Mao et al. 2018). NLRP3−/− miševi su pokazali veću senzitivnost kolitisa izazvanog toksazolonom, što ukazuje na zaštitnu ulogu za inflamazom u UC (Itani ital. 2016).

U slučaju TLR-a, aktivacija receptora i naknadna NF-κB signalizacija u crijevima važni su za preživljavanje enteričkih neurona odgovornih za pokretljivost crijeva. Nokaut modeli miša ukazuju na to da je TLR4 važan za pokretljivost crijeva, s odgođenim GI motilitetom povezanim sa smanjenim brojem nitrergičkih neurona (Anitha et al. 2012).

Preliminarne studije sugeriraju ulogu TLR4 u razvoju višestruke sistemske atrofije (MSA), pri čemu je, slično kao kod PD, otkriveno da pacijenti s MSA poremete proteine ​​čvrstog spoja i veću ekspresiju TLR4 u svojoj sigmoidnoj sluznici debelog crijeva u poređenju sa zdravim kontrolama (Engen et al. al. 2017). Uzeti zajedno, ovi nalazi pokazuju kritičnu ulogu NLR-a u višestrukim putevima bolesti, naglašavajući njihov potencijal u održavanju normalne fiziologije.

Zaključci

PRR, posebno porodice NLR i TLR, uključeni su kao novi signalni mehanizmi u razvoju mnogih složenih neuroloških poremećaja, koji vjerovatno djeluju u skladu s brojnim drugim signalnim putevima.

Njihov visok nivo ekspresije u mnogim tkivima, posebno u GI traktu, čini ih privlačnom metom za dalje proučavanje crevne mikrobiote i njenog uticaja na ljudsko zdravlje i razvoj funkcije creva i mozga.

Finansiranje

Ovo istraživanje je podržao NIH 1R01AT009365-01 (za MGG).

Biografija

Ciara Keogh je diplomirala genetiku (hons) na Univerzitetu Dublin City u Dablinu, Irska 2018. Tokom doktorata na Univerzitetskom koledžu u Dablinu, pod nadzorom dr. Eoina Cumminsa, radila je na efektima ugljičnog dioksida na signalizaciju upale.

Shethen se preselila na UC Davis, School of Veterinary Medicine, gdje je proučavala ulogu antibiotika u signalizaciji osovine mikrobiota–crijeva–mozak kod novorođenih miševa pod nadzorom dr. Melanie Gareau.

Reference

1. Abdulkhalek S, Amith SR, Franchuk SL, Jayanth P, Guo M, Finlay T, Gilmour A, Guzzo C, Gee K, Beyaert R & Szewczuk MR (2011). Neu1 sijalidaza i matriksna metaloproteinaza-9 unakrsni razgovori su esencijalni za aktivaciju receptora nalik na Toll i ćelijsku signalizaciju. J Biol Chem 286, 36532–36549.[PubMed: 21873432]

2. Akira S & Takeda K (2004). Signalizacija receptora poput putarine. Nat Rev Immunol 4, 499–511. [PubMed:15229469]

3. Anitha M, Vijay-Kumar M, Sitaraman SV, Gewirtz AT & Srinivasan S (2012). Produkti crijevnih mikroba reguliraju gastrointestinalni motilitet mišjih putem signalizacije receptora 4 sličnog Tollu. Gastroenterologija 143,1006–1016.e4. [PubMed: 22732731]

4. Arentsen T, Qian Y, Gkotzis S, Femenia T, Wang T, Udekwu K, Forssberg H & Diaz Heijtz R (2017). Bakterijski peptidoglikanski senzorni molekul Pglyrp2 modulira razvoj mozga i ponašanje. Mol Psychiatry 22, 257–266 . [PubMed: 27843150]

5. Arioz BI, Tastan B, Tarakcioglu E, Tufekci KU, Olcum M, Ersoy N, Bagriyanik A, Genc K & Genc S (2019). Melatonin umanjuje LPS-indukovano akutno depresivno ponašanje i mikroglijalnu aktivaciju NLRP3 inflamasoma putem SIRT1/Nrf2 puta. Front Immunol 10, 1511. [PubMed:31327964]

6.Aschard H, Laville V, Tchetgen ET, Knights D, Imhann F, Seksik P, Zaitlen N, Silverberg MS, CosnesJ, Weersma RK, Xavier R, Beaugerie L, Skurnik D & Sokol H (2019). Genetski učinci na komenzalnu mikrobiotu kod pacijenata s inflamatornom bolešću crijeva. PLoS Genet 15, e1008018.[PubMed: 30849075]

7. Balakrishnan B, Luckey D & Taneja V (2019). Komensali crijeva povezani s autoimunošću moduliraju crijevnu permeabilnost i imunitet kod humaniziranih miševa. Mil Med 184, 529–536. [PubMed: 30901468]

8. Baquero F & Nombela C (2012). Mikrobiom je ljudski organ. Clin Microbiol Infect 18 2–4.

9. Barrat FJ, Meeker T, Gregorio J, Chan JH, Uematsu S, Akira S, Chang B, Duramad O & Coffman RL (2005). Nukleinske kiseline porijeklom od sisara mogu djelovati kao endogeni ligandi za Toll-like receptore i mogu promovirati sistemski eritematozni lupus. J Exp Med 202, 1131–1139. [PubMed: 16230478]

10. Bersch K, DeMeester K, Zagani R, Wodzanowski K, Reinecker HC & Grimes C (2020). Bakterijski peptidoglikanski fragmenti različito regulišu urođenu imunološku signalizaciju. bioRxiv,10.1101/2020.09.03.278705.

11. Boone DL, Turer EE, Lee EG, Ahmad RC, Wheeler MT, Tsui C, Hurley P, Chien M, Chai S, Hitotsumatsu O, McNally E, Pickart C & Ma A (2004). Enzim A20 koji modificira ubikvitin je neophodan za završetak odgovora receptora sličnih Tollu. Nat Immunol 5, 1052–1060. [PubMed:15334086]

12.Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Toth M, Korecka A, Bakocevic N, NgLG, Kundu P, Gulyas B, Halldin C, Hultenby K, Nilsson H, Hebert H, Volpe BT , Diamond B & Pettersson S (2014). Mikrobiota crijeva utječe na permeabilnost krvno-moždane barijere kod miševa. SciTransl Med 6, 263ra158.

For more information:1950477648nn@gmail.com